LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI XALKORI 200 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää 200 mg kritsotinibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova. Valkoinen läpinäkymätön ja vaaleanpunainen läpinäkymätön kova kapseli, jonka kansiosaan on painettu Pfizer ja runko-osaan CRZ KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet XALKORI on tarkoitettu aikuisille aiemmin hoidetun edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (nonsmall cell lung cancer, NSCLC) hoitoon, kun kasvain on positiivinen anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) suhteen. 4.2 Annostus ja antotapa XALKORI-hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön. ALK-määritys Arvioitaessa potilaiden sopivuutta XALKORI-hoitoon kasvaimesta on tehtävä ALK-määritys validoidulla menetelmällä (ks. kohdasta 5.1 tietoa kliinisissä tutkimuksissa käytetyistä määritysmenetelmistä). ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä on määritettävä laboratoriossa, joka on perehtynyt hyödynnettävän erityistekniikan käyttöön. Annostus XALKORIn suositeltu annostus on 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (500 mg vuorokaudessa) yhtäjaksoisesti. Hoitoa tulee jatkaa, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä. Hoidon jatkamista voidaan joillakin potilailla harkita yksilöllisin perustein vielä sen jälkeen, kun tauti on edennyt hoidon aikana, mutta lisähyötyä ei ole osoitettu. Jos annos jää ottamatta, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Potilaan ei kuitenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamisajankohtaan on alle 6 tuntia. Kahta annosta ei tule ottaa samanaikaisesti yhden unohtuneen annoksen korvaamiseksi. Annoksen muuttaminen 2

3 Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää hoidon keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä. Jos annoksen pienentäminen on tarpeellista, XALKORI-annos tulee pienentää 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos annosta on tarpeellista edelleen pienentää, annos tulee seuraavaksi muuttaa 250 mg:aan kerran vuorokaudessa yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Ohjeet annoksen pienentämiseen hematologisen ja muun kuin hematologisen toksisuuden vuoksi on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Taulukko 1. XALKORI-hoidon annosmuutos hematologinen toksisuus a CTCAE b -vaikeusasteluokitus XALKORI-hoito Aste 3 Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle 2, ja jatka hoitoa sitten samalla annostuksella Aste 4 Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle 2, ja jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa c a Lymfopeniaa lukuun ottamatta b Toksisuuden vaikeusasteluokitus: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events c Jos haittavaikutus uusiutuu, tulee lääkkeen annostelu keskeyttää, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle 2. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. XALKORIhoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella 4. Taulukko 2. XALKORI-hoidon annosmuutos muu kuin hematologinen toksisuus CTCAE a -vaikeusasteluokitus XALKORI-hoito Asteen 3 tai 4 alaniiniaminotransferaasin Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasin asteelle 1 tai lähtötasolle, ja jatka hoitoa sitten (ASAT) nousu, johon liittyy asteen 1 annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa b kokonaisbilirubiini Asteen 2, 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon Lopeta hoito pysyvästi nousu ja samanaikaisesti asteen 2, 3 tai 4 kokonaisbilirubiinin nousu (kun potilaalla ei ole kolestaasia eikä hemolyysiä) Minkä tahansa asteen pneumoniitti c Lopeta hoito pysyvästi Asteen 3 QTc-ajan piteneminen Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle 1, ja jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa b Asteen 4 QTc-ajan piteneminen Lopeta hoito pysyvästi a Toksisuuden vaikeusasteluokitus: NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events b Jos haittavaikutus uusiutuu, tulee lääkkeen annostelu keskeyttää, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle 1. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. XALKORIhoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella 3 tai 4. c Ei johdu ei-pienisoluisen keuhkosyövän etenemisestä, muusta keuhkosairaudesta, infektiosta tai säteilyvaikutuksista. XALKORI-hoito tulee keskeyttää, jos pneumoniittia epäillään. XALKORI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos hoitoon liittyvä pneumoniitti todetaan. Maksan vajaatoiminta XALKORIa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla ASAT- tai ALAT-arvo oli > 2,5 kertaa viitevälin ylärajaa (upper limit of normal, ULN) suurempi tai joilla nämä arvot olivat maligniteetin vuoksi > 5,0 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmat, tai jos potilaan kokonaisbilirubiini oli > 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. XALKORI-hoitoa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. taulukko 2 ja kohta 4.8). XALKORIa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ks. kohta

4 Munuaisten vajaatoiminta Aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä (laskennallinen kreatiniinipuhdistuma [egfr] ml/min) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (egfr ml/min). Näillä kahdella potilasryhmällä vakaan tilan jäännöspitoisuudet olivat tutkimuksissa A ja B samanlaisia kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (egfr > 90 ml/min). Vaikeaasteista ja loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden hoidosta ei ole tietoja saatavilla (ks. kohta 5.2), joten annossuosituksia ei voida antaa. Iäkkäät XALKORIlla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita, jotta voitaisiin päätellä, vastaavatko he hoitoon eri tavalla kuin nuoremmat potilaat. Tutkimuksen A 125 potilaasta 18 (14 %) oli vähintään 65 vuoden ikäisiä. Tutkimuksen B 261 potilaasta 30 (11 %) oli vähintään 65 vuoden ikäisiä (ks. kohta 5.2). Koska iäkkäiden potilaiden hoidosta on vähän tietoja saatavilla, annossuosituksia ei voida antaa ennen kuin saadaan lisää tietoa. Pediatriset potilaat XALKORI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Kapselit tulee niellä kokonaisina mieluiten veden kanssa. Kapseleita ei tule murskata, liuottaa tai avata. Ne voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Greippihedelmiä ja greippimehua tulee välttää, koska ne saattavat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa. Mäkikuismaa tulee välttää, koska se voi pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta 4.5). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys kritsotinibille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksatoksisuus Lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa XALKORI-hoidon aikana alle 1 %:lla potilaista. Samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja kokonaisbilirubiinin nousua yli 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman alkalisen fosfataasin nousua on havaittu kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin tutkimuksessa A 6 %:lla potilaista ja tutkimuksessa B 8 %:lla potilaista. Tähän ei yleensä liittynyt oireita ja poikkeavat arvot korjaantuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tavallisesti potilaat aloittivat hoidon uudelleen pienemmällä annoksella ilman toistuvaa ALAT-arvon nousua. Hoito oli kuitenkin lopetettava pysyvästi yhdellä potilaalla (< 1 %) tutkimuksessa A ja 3 potilaalla (1 %) tutkimuksessa B. Transaminaasien nousu tapahtui yleensä kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. XALKORI-hoitoa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja kokonaisbilirubiini, tulee tehdä kaksi kertaa kuukaudessa kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sen jälkeen kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintakokeiden arvot kohoavat vaikeusasteelle 2, 3 tai 4. Potilaan transaminaasien nousun huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2. Pneumoniitti 4

5 Kliinisissä tutkimuksissa XALKORIin on liittynyt vaikea-asteista, hengenvaarallista tai kuolemaan johtanutta pneumoniittia. Hoitoon liittyvää pneumoniittia esiintyi tutkimusten A ja B tapauksessa yhteensä neljällä potilaalla (1 %) 386 potilaasta. Kaikki tapaukset ilmaantuivat kahden ensimmäisen kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. Potilaita, joilla on pneumoniittiin viittaavia keuhko-oireita, tulee seurata. XALKORI-hoito tulee keskeyttää, jos pneumoniittia epäillään. Pneumoniitin muut syyt tulee sulkea pois, ja XALKORI-hoito tulee lopetettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä pneumoniitti (ks. kohta 4.2). QT-ajan piteneminen QTc-ajan pitenemistä on havaittu, mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden (esim. kääntyvien kärkien takykardia, torsade de pointes) tai äkkikuoleman riskiä. Riski QTc-ajan pitenemiseen voi olla suurentunut samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä käyttävillä potilailla tai potilailla, joilla on sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä (esim. ripulin tai oksentelun seurauksena). Varovaisuutta on noudatettava annettaessa XALKORIa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt QTcajan pitenemistä tai joilla on alttius QTc-ajan pitenemiseen tai jotka käyttävät tunnetusti QT-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita. Kun näille potilaille annetaan XALKORIa, on harkittava sydänsähkökäyrän rekisteröintiä ja elektrolyyttimäärityksiä säännöllisin väliajoin. Potilaan QTc-ajan pitenemisen huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2. Vaikutukset näkökykyyn Näköhäiriöitä esiintyi potilailla tutkimuksissa A ja B. Silmien tutkimista tulee harkita, jos potilaan näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee (ks. kohta 4.8). Lääkkeiden yhteisvaikutukset Kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai induktoreiden ja kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A4:n substraattien kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5). Iäkkäät 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän tietoja saatavilla, yli 85-vuotiaiden potilaiden hoidosta ei ole lainkaan tietoja saatavilla. Histologia muu kuin adenokarsinooma ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista, joiden kasvain on histologialtaan muu kuin adenokarsinooma, on vähän tietoja saatavilla. Tässä potilaiden alaryhmässä kliininen hyöty voi olla vähäisempi, mikä on huomioitava ennen yksittäisten hoitopäätösten tekemistä (ks. kohta 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Lääkeaineet, jotka voivat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa Kritsotinibin käyttö samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa voi suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa. Kritsotinibin 150 mg:n kerta-annoksen antaminen suun kautta samanaikaisesti voimakkaan CYP3A:n estäjän ketokonatsolin (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) kanssa suurensi kritsotinibin systeemistä altistusta, jolloin kritsotinibin AUC inf oli noin 3,2-kertainen ja C max noin 1,4-kertainen verrattuna kritsotinibin antoon yksinään. 5

6 Näin ollen voimakkaiden CYP3A:n estäjien (tiettyjen proteaasin estäjien, kuten atatsanaviirin, indinaviirin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, ja tiettyjen atsolisienilääkkeiden, kuten itrakonatsolin, ketokonatsolin ja vorikonatsolin, sekä tiettyjen makrolidien, kuten klaritromysiinin, telitromysiinin ja troleandomysiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Greippihedelmä tai greippimehu voi myös suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa, joten niitä on vältettävä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). CYP3A:n estäjien vaikutusta vakaan tilan kritsotinibialtistukseen ei ole osoitettu. Lääkeaineet, jotka voivat pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa Kritsotinibin 250 mg:n kerta-annoksen samanaikainen anto voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin (600 mg kerran vuorokaudessa) kanssa pienensi kritsotinibin AUC inf -arvoa 82 % ja C max - pitoisuutta 69 % verrattuna kritsotinibin antoon yksinään. Kritsotinibin käyttö samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n induktorien kanssa voi pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa. Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n induktoreiden, kuten mm. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifabutiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman kanssa, on vältettävä (ks. kohta 4.4). CYP3A:n induktoreiden vaikutusta vakaan tilan kritsotinibialtistukseen ei ole osoitettu. Lääkeaineet, joiden pitoisuutta plasmassa kritsotinibi voi muuttaa Kun kritsotinibia annettiin syöpäpotilaille annostuksella 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 28 päivän ajan, suun kautta otettavan midatsolaamin AUC oli 3,7-kertainen verrattuna midatsolaamin käyttöön yksinään, mikä viittaa siihen, että kritsotinibi on kohtalainen CYP3A:n estäjä. Kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien (mm. alfentaniili, sisapridi, siklosporiini, torajyväjohdokset, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi) kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.4). Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita tulee seurata tarkasti. In vitro -tutkimus ihmisen hepatosyyteillä viittasi siihen, että kritsotinibi voi indusoida pregnaani X-reseptorin (PXR) säätelemiä entsyymejä (esim. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, lukuun ottamatta CYP3A4:ää). Siksi varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä kritsotinibia yhdessä pääasiassa näiden entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa. On huomioitava, että samanaikaisesti käytettyjen suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden teho voi muuttua. Kritsotinibin vaikutusta UGT-entsyymien, etenkin UGT1A1-entsyymin, toiminnan estoon ei ole osoitettu. Siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä kritsotinibia samanaikaisesti UGTentsyymien substraattien, kuten parasetamolin, morfiinin tai irinotekaanin, kanssa. In vitro -tutkimuksen perusteella kritsotinibin oletetaan estävän estävän suoliston P-glykoproteiinia (P-gp). Kritsotinibin samanaikainen käyttö P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini) kanssa voi siten voimistaa näiden terapeuttista vaikutusta ja lisätä haittavaikutuksia. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan käytettäessä kritsotinibia tällaisten lääkevalmisteiden kanssa. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin kritsotinibin käytön yhteydessä QT-ajan pitenemistä. Siksi on harkittava tarkkaan kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkevalmisteiden tai kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes) mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (esim. luokka IA [kinidiini, disopyramidi] tai luokka III [esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi], metadoni, sisapridi, moksifloksasiini, psykoosilääkkeet, jne.). QT-aikaa tulee seurata tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäytössä (ks. kohta 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu bradykardiaa. Suurentuneen bradykardiariskin vuoksi kritsotinibia tulee käyttää varoen samanaikaisesti muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa (esim. dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat, kuten verapamiili ja 6

7 diltiatseemi, beetasalpaajat, klonidiini, guanfasiini, digoksiini, meflokiini, antikoliiniesteraasit, pilokarpiini). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Miesten ja naisten ehkäisy Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa XALKORI-hoidon aikana. Luotettavaa raskauden ehkäisyä tulee käyttää hoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.5). Raskaus Raskaana olevalle naiselle annettu XALKORI-hoito saattaa vahingoittaa sikiötä. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Kritsotinibin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Tätä lääkevalmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoito ole äidin kliinisen tilan kannalta välttämätöntä. Jos naispotilas on raskaana tai tulee raskaaksi kritsotinibihoidon aikana tai jos kritsotinibihoitoa saavan miespotilaan kumppani tulee raskaaksi, tulee potilaalle kertoa sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö kritsotinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Äitejä tulee neuvoa välttämään imettämistä XALKORI-hoidon aikana, koska siitä saattaa aiheutua haittaa imeväiselle (ks. kohta 5.3). Hedelmällisyys XALKORI-hoito saattaa prekliinisten turvallisuustutkimusten perusteella heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). Sekä miesten että naisten tulisi saada ennen hoitoa tietoa toimenpiteistä lisääntymiskyvyn säilyttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn XALKORI-hoidolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin noudatettava varovaisuutta, koska XALKORIhoidon aikana potilaalla saattaa esiintyä näköhäiriöitä, huimausta tai väsymystä (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Seuraavaksi esitetyt tiedot perustuvat aiemmin hoitoa saaneiden, ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden (n=386) altistukseen XALKORI-hoidolle kahdessa yksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimukset A ja B). Potilaiden aloitusannos oli 250 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa yhtäjaksoisesti. Vertailevaa turvallisuustietoa satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista ei ole vielä saatavilla. Haittavaikutustaulukko Taulukossa 3 luetellaan XALKORIa saaneilla potilailla usein raportoitujen haittavaikutusten esiintyvyyksiä. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusastetta 1 tai 2. Kummassakin tutkimuksessa yleisimpiä minkä tahansa asteen haittavaikutuksia (> 20 %) olivat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, 7

8 oksentelu, turvotus, ummetus ja väsymys. Yleisimpiä vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia ( 3 %) olivat ALAT-arvon nousu ja neutropenia. Pneumoniitti ja QT-ajan piteneminen ovat mahdollisia vakavia haittavaikutuksia, ja ne selitetään kohdassa 4.4. Annosta pienennettiin haittatapahtumien vuoksi 6 %:lla potilaista tutkimuksessa A ja 15 %:lla potilaista tutkimuksessa B. Hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita hoitoon liittyneitä haittatapahtumia esiintyi 2 %:lla potilaista tutkimuksessa A ja 4 %:lla potilaista tutkimuksessa B. Huom: Esiintymistiheydet on määritelty seuraavan luokituksen mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 3. Tutkimuksissa A a ja B a raportoidut haittavaikutukset Haittavaikutus n (%) Esiintymistiheys (N = 386) Kaikki Aste 3/4 vaikeusasteet Veri ja imukudos Neutropenia Leukopenia Lymfopenia Anemia Hyvin yleinen Yleinen Yleinen Yleinen 39 (10) 17 (4) 9 (2) 6 (2) 26 (7) 2 (< 1) 8 (2) 1 (< 1) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Heikentynyt ruokahalu Hypofosfatemia Hermosto Neuropatia c Heitehuimaus Makuaistin häiriöt Hyvin yleinen Yleinen Hyvin yleinen Hyvin yleinen Hyvin yleinen 8 73 (19) 10 (3) 44 (11) 59 (15) 51 (13) 0 (0) 6 (2) 2 (< 1) 0 (0) 0 (0) Silmät Näköhäiriöt c Hyvin yleinen 225 (58) 1 (< 1) Sydän Bradykardia c Yleinen 14 (4) 0 (0) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Pneumoniitti Yleinen 4 (1) 4 (1) d Ruoansulatuselimistö Oksentelu Pahoinvointi Ripuli Ummetus Ruokatorveen liittyvät häiriöt c Dyspepsia Hyvin yleinen Hyvin yleinen Hyvin yleinen Hyvin yleinen Yleinen Yleinen 157 (41) 208 (54) 160 (42) 111 (29) 24 (6) 19 (5) 3 (< 1) 2 (< 1) 2 (< 1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma Yleinen 35 (9) 0 (0) Munuaiset ja virtsatiet Munuaiskysta e Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Väsymys c Turvotus c Tutkimukset Kohonnut ALAT-arvo EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika Melko harvinainen Hyvin yleinen Hyvin yleinen Hyvin yleinen Yleinen 2 (< 1) 1 (< 1) 86 (22) 104 (27) 53 (14) 4 (1) 6 (2) 0 (0) 20 (5) 2 (< 1)

9 Kohonnut ASAT-arvo Kohonnut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus Yleinen Yleinen 38 (10) 9 (2) 7 (2) 0 (0) a Tutkimuksessa A käytettiin toksisuuden vaikeusasteluokituksen NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 -termistöä ja tutkimuksessa B käytettiin NCI CTCAE version 4.0 -termistöä b Perustuu tutkimusten A ja B suurimpaan esiintymistiheyteen c Sisältää seuraavia päätermejä koskevat raportit: turvotus (turvotus, raajojen turvotus), ruokatorveen liittyvät häiriöt (ruokatorven refluksitauti, nielemiskipu, ruokatorven kipu, ruokatorven haava, esofagiitti, refluksiesofagiitti, nielemishäiriö, epämukava tunne keskiylävatsan alueella), neuropatia (neuralgia, raajojen neuropatia, parestesiat, raajojen motorinen neuropatia, raajojen sensomotorinen neuropatia, aistihäiriöt), näköhäiriöt (kahtena näkeminen, valonvälähdysten näkeminen, näön hämärtyminen, näkökyvyn heikkeneminen, lasiaiskellujat), bradykardia (bradykardia, sinusbradykardia) ja väsymys (astenia, uupuneisuus) d Sisältää yhden asteen 5 tapahtuman e Sisältää rakenteeltaan epäsäännölliset (complex) munuaiskystat Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Maksatoksisuus Lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa XALKORI-hoidon aikana alle 1 %:lla potilaista. Samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja kokonaisbilirubiinin nousua yli 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman alkalisen fosfataasin nousua on havaittu kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin tutkimuksessa A 6 %:lla potilaista ja tutkimuksessa B 8 %:lla potilaista. Tähän ei yleensä liittynyt oireita, ja poikkeavat arvot korjaantuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tavallisesti potilaat aloittivat hoidon uudelleen pienemmällä annoksella ilman toistuvaa ALAT-arvon nousua. Hoito oli kuitenkin lopetettava pysyvästi yhdellä potilaalla (< 1 %) tutkimuksessa A ja 3 potilaalla (1 %) tutkimuksessa B. Transaminaasien nousu tapahtui yleensä kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. XALKORI-hoitoa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja kokonaisbilirubiini, tulee tehdä kaksi kertaa kuukaudessa kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sen jälkeen kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintakokeiden arvot kohoavat vaikeusasteelle 2,3 tai 4. Potilaan transaminaasien nousun huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2. Vaikutukset näkökykyyn Näköhäiriöitä, kuten kahtena näkemistä, valonvälähdysten näkemistä, näön hämärtymistä, näkökyvyn heikkenemistä ja lasiaiskellujia, esiintyi tutkimuksessa A 76 potilaalla (61 %) ja tutkimuksessa B 149 potilaalla (57 %). Näköhäiriöiden raportoitiin olleen lieviä (96 %), keskivaikeita (3 %) tai vaikeita (< 1 %), ja mediaaniaika niiden ilmaantumiseen oli 15 vuorokautta tutkimuksessa A ja 6 vuorokautta tutkimuksessa B. Tutkimuksissa A ja B yhdenkään potilaan annosta ei tarvinnut pienentää eikä kritsotinibihoitoa tarvinnut lopettaa kokonaan näköhäiriöiden vuoksi. Yksi potilas tutkimuksessa A ja kolme potilasta tutkimuksessa B keskeyttivät kuitenkin hoidon tilapäisesti. Silmien tutkimista tulee harkita, jos potilaan näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee (ks. kohta 4.2). Vaikutukset ruoansulatuselimistöön Pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ummetus olivat yleisimmin raportoituja ruoansulatuselimistön haittatapahtumia, ja ne olivat pääasiassa vaikeusastetta 1. Ruoansulatuselimistön haittojen yhteydessä annettava tukihoito voi koostua tavanomaisesta oksentelua ja/tai ripulointia estävästä tai laksatiivisesta lääkityksestä. Vaikutukset hermostoon 9

10 Taulukossa 3 mainittua neuropatiaa, lähinnä perifeeristä neuropatiaa, esiintyi tutkimuksessa A 11 potilaalla (9 %) ja tutkimuksessa B 33 potilaalla (13 %), ja se oli pääasiassa vaikeusastetta 1. Näissä tutkimuksissa raportoitiin hyvin yleisesti myös huimausta ja makuaistin häiriöitä, jotka olivat kaikissa tapauksissa vaikeusastetta 1 tai 2. Laboratorioarvojen poikkeavuudet/tutkiminen Transaminaasien nousu Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin tutkimuksessa A 6 %:lla potilaista ja tutkimuksessa B 8 %:lla potilaista. Tähän ei yleensä liittynyt oireita, ja poikkeavat arvot korjaantuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tavallisesti potilaat aloittivat hoidon uudelleen pienemmällä annoksella ilman toistuvaa ALAT-arvon nousua. Hoito oli kuitenkin lopetettava pysyvästi yhdellä potilaalla (< 1 %) tutkimuksessa A ja 3 potilaalla (1 %) tutkimuksessa B. Molemmat tutkimukset kattavista saatavilla olleista laboratoriotiedoista todettiin yhdellä potilaalla 375 potilaasta (< 0,5 %) esiintyneen samanaikaisesti ALAT-arvon nousua yli 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja kokonaisbilirubiinin nousua yli 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman alkalisen fosfataasin nousua. Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja kokonaisbilirubiini, tulee tehdä kaksi kertaa kuukaudessa kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sen jälkeen kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintakokeiden arvot kohoavat vaikeusasteelle 2, 3 tai 4. Potilaan transaminaasien nousun huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2. Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet Tutkimuksessa A havaittiin vaikeusasteen 3 tai 4 leukosyyttien tai trombosyyttien määrän vähenemistä < 3 %:lla potilaista sekä asteen 3 tai 4 neutrofiilien vähenemistä 10 %:lla potilaista ja lymfosyyttien vähenemistä 14 %:lla potilaista. Tutkimuksessa B havaittiin vaikeusasteen 3 tai 4 leukosyyttien vähenemistä 3 %:lla potilaista, asteen 3 tai 4 neutrofiilien vähenemistä 9 %:lla potilaista, asteen 3 tai 4 lymfosyyttien vähenemistä 14 %:lla potilaista ja asteen 3 tai 4 trombosyyttien vähenemistä < 1 %:lla potilaista. Täydellistä verenkuvaa, veren valkosolujen erittelylaskenta mukaan lukien, tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Määrityksiä tulee tehdä tiheämmin, jos havaitaan vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksia tai jos potilaalla esiintyy kuumetta tai infektio. Potilaan hematologisten laboratorioarvojen poikkeavuuksien huomioiminen annostelussa, ks. kohta Yliannostus XALKORIn yliannostustapauksia ei tunneta. Tämän lääkevalmisteen yliannostuksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet. XALKORIlle ei ole vasta-ainetta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät. ATC-koodi: L01XE16. Vaikutusmekanismi Kritsotinibi on anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) reseptorityrosiinikinaasin ja sen onkogeenisten varianttien (eli ALK-fuusioiden ja tiettyjen ALK-mutaatioiden) selektiivinen, pienimolekyylinen estäjä. Kritsotinibi on myös hepatosyyttikasvutekijän reseptorin (HGFR, c-met) reseptorityrosiinikinaasin estäjä. Kritsotinibin on todettu biokemiallisissa määrityksissä estävän ALKja c-met-kinaasien aktiivisuutta lääkepitoisuuksista riippuvaisella tavalla ja solupohjaisissa määrityksissä estävän fosforylaatiota ja säätelevän kinaasiriippuvaisia fenotyyppejä. Kritsotinibilla on 10

11 todettu voimakas ja selektiivinen kasvua estävä aktiivisuus ja sen on todettu indusoivan apoptoosia kasvainsolulinjoissa, jotka ilmentävät ALK-fuusiotapahtumia (EML4-ALK ja NPM-ALK mukaan lukien) tai joissa ALK- tai MET-geenilokus on monistunut. Kritsotinibilla todettiin antituumorivaikutus, mukaan lukien huomattava sytoreduktiivinen antituumorivaikutus, hiirillä, joilla oli ALK-fuusioproteiineja ilmentäviä vieraslajikasvainsiirteitä. Kritsotinibin antituumorivaikutus oli annosriippuvainen ja korreloi ALK-fuusioproteiinien (EML4-ALK ja NPM-ALK mukaan lukien) fosforylaation farmakodynaamiseen estymiseen kasvaimissa in vivo. Kliiniset tutkimukset XALKORIn käyttöä ainoana lääkkeenä edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa tutkittiin kahdessa yhden hoitohaaran monikeskustutkimuksessa (tutkimukset A [A ] ja B [A ]). Seuraavassa kuvataan näihin tutkimuksiin mukaan otetuista potilaista ne, jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon. Kummankin tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kiinteässä kasvaimessa todetun vasteen arviointikriteereihin (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) perustuva objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus (Objective Response Rate, ORR). Toissijaisia päätetapahtumia olivat aika kasvaimessa todettuun vasteeseen (Time to Tumour Response, TTR), vasteen kesto (Duration of Response, DR), taudin hallinta (Disease Control Rate, DCR), taudin etenemisestä vapaa elinaika (Progression-Free Survival, PFS) ja kokonaiselinaika (Overall Survival, OS). Vertailevia tehoa koskevia tietoja satunnaistetuista kliinisistä tutkimusta ei ole vielä saatavilla. Potilaat saivat 250 mg kritsotinibia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkimuksen A ja B demografiset ja sairauteen liittyvät tiedot esitetään taulukossa 4. Taulukko 4. Tutkimusten A ja B demografiset ja sairauteen liittyvät tiedot Ominaisuus Tutkimus A N = 125 Sukupuoli, n (%) mies nainen Ikä (vuotta), n (%) mediaani (vaihteluväli) < 65 vuotta > 65 vuotta Etninen tausta, n (%) valkoihoinen mustaihoinen aasialainen muu Tupakointitausta, n (%) ei tupakoinut koskaan tupakoinut aiemmin tupakoi parhaillaan Taudin levinneisyys paikallisesti edennyt metastasoitunut Histologinen luokitus adenokarsinooma suurisoluinen karsinooma levyepiteelikarsinooma sekamuotoinen adeno- ja levyepiteelikarsinooma muu 63 (50) 62 (50) 51 (21 79) 107 (86) 18 (14) 76 (61) 5 (4) 37 (30) 7 (6) 90 (72) 34 (27) 1 (1) 7 (6) 118 (94) 122 (98) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 1 (1) Tutkimus B N = (46) 142 (54) 52 (24 82) 231 (89) 30 (11) 152 (58) 8 (3) 96 (37) 5 (2) 176 (67) 73 (28) 12 (5) 21 (8) 240 (92) 242 (93) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 9 (3) Lähtötilanteen toimintakyky (ECOG-luokituksen mukaan), n (%) 40 (32) 67 (26) 11