LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pegasys 135 mikrog injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Peginterferoni alfa-2a:ta* mikrog 1 ml:ssa liuosta injektiopullossa *rekombinantti interferoni alfa-2a:n, joka on tuotettu Escherichia colin geenimanipulaation avulla, ja bismonometoksipolyetyleeniglykolin (molekyylipaino (M n ) ) konjugaatti. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Liuos on kirkas ja väritön tai vaalean keltainen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pegasys on tarkoitettu aikuisten histologisesti varmennetun, kroonisen hepatiitti C:n hoitoon tapauksissa, joissa transaminaasiarvot ovat koholla ja potilaat ovat HCV-RNA-positiivisia mukaan lukien tapaukset, joissa potilailla on kompensaatiossa oleva maksakirroosi. Pegasysin optimaalinen käyttötapa potilailla, jotka sairastavat kroonista hepatiitti C:tä, on sen yhdistäminen ribaviriiniin. Yhdistelmähoito on tarkoitettu sekä aikaisemmin hoitamattomille potilaille että potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet vasteen interferoni alfa -hoidolle, mutta joiden tauti on uusiutunut hoidon loputtua. Monoterapia on tarkoitettu lähinnä tapauksiin, joissa potilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinihoito on vasta-aiheinen. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt C-hepatiitin hoitoon. Ribaviriinin valmisteyhteenvetoon tulee myös tutustua, jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Annostus Pegasysin suositeltu annos on 180 mikrog kerran viikossa annettuna ihonalaisesti vatsan tai reiden alueelle joko yhdessä oraalisen ribaviriinin kanssa tai monoterapiana. Ribaviriinin annos käytettäessä sitä yhdessä Pegasysin kanssa on kliinisten tutkimusten tulosten perusteella seuraava: 2

3 Taulukko 1. Ribaviriinin annostelu Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 200 mg:n kapselien/tablettien lukumäärä < mg 5 (2 aamulla, 3 illalla) mg 6 (3 aamulla, 3 illalla) Ribaviriini-annos tulisi ottaa ruokailun yhteydessä. Hoidon kesto Yhdistelmähoidon kesto kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla määräytyy viruksen genotyypin mukaan. Potilaita, jotka ovat infektoituneet genotyyppi-1:llä, tulisi hoitaa 48 viikkoa. Potilaita, jotka eivät ole infektoituneet genotyyppi-1:llä, voidaan hoitaa 24 viikkoa; tutkimukset hoidon optimaalisen keston arvioimiseksi tässä potilasryhmässä ovat käynnissä. Pegasys-hoidon suositeltu kesto monoterapiassa on 48 viikkoa. Vasteen puuttumisen ennustettavuus Kun potilaita, joilla joko on tai ei ole maksakirroosia, on hoidettu Pegasysillä joko yksinään tai yhdistelmähoitona, varhaisen virologisen vasteen puuttuminen ennustaa epäonnistumista pysyvän vasteen saavuttamisessa. Kliinisissä tutkimuksissa aikaisen virologisen vasteen määritelmä oli seuraava: HCV-RNA:n pitoisuus alle mittausrajan tai virustitterin aleneminen 99 % lähtötasosta viikkoon 12 mennessä hoidon aloittamisesta. Oli hyvin epätodennäköistä (< 3 %), että Pegasysillä hoidetut potilaat, jotka eivät saaneet aikaista virologista vastetta, olisivat hoitoa jatkettaessa saavuttaneet pysyvän virologisen vasteen. Näiden potilaiden kohdalla tulee harkita antiviraalisen hoidon keskeyttämistä erityisesti, jos sairaus ei ole kirroottisessa vaiheessa. Annoksen säätäminen haittavaikutusten vuoksi Yleistä Kun annoksen muuttaminen on keskivaikeiden tai vaikeiden haittavaikutusten (kliiniset haitat ja/tai laboratorioarvot) vuoksi tarpeen, annoksen pienentäminen 135 mikrog:aan on yleensä aluksi riittävä. Joissakin tapauksissa on kuitenkin tarpeen pienentää annosta 90 tai 45 mikrog:aan. Haittavaikutusten vähennyttyä voidaan harkita annoksen nostamista, jopa alkuperäiseen annokseen saakka (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 4.8 Haittavaikutukset). Hematologiset haittavaikutukset (ks. myös taulukko 2) Annoksen pienentäminen on suositeltavaa, jos neutrofiilien lukumäärä laskee 750/mm 3 ( 0,75 x 10 9 /l). Mikäli neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) laskee 500/mm 3 ( 0,5 x 10 9 /l), hoito on keskeytettävä, kunnes ANC jälleen nousee 1000/mm 3 ( 1 x 10 9 /l). Pegasys-hoito pitäisi tällöin aloittaa uudestaan 90 mikrog:n annoksella ja seurata neutrofiilien lukumäärää. Annoksen pienentäminen 90 mikrog:aan on suositeltavaa, jos verihiutaleiden lukumäärä laskee /mm 3 ( 50 x 10 9 /l). Jos verihiutaleiden lukumäärä laskee /mm 3 ( 25 x 10 9 /l), suositellaan hoidon lopettamista. Hoidon seurauksena esiintyvän anemian erityishoitosuositukset ovat seuraavat: ribaviriinin annos tulee laskea 600 mg:aan/vrk (200 mg aamulla ja 400 mg illalla) jommassakummassa seuraavista tapauksista: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini laskee < 10 g:aan/dl (< 100 g:aan/l) ja 8,5 g:aan/dl ( 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen sairaus, hemoglobiini laskee 2 g:lla/dl ( 20 g:lla/l) minkä tahansa 4 hoitoviikon aikana. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella. Ribaviriinin anto tulee lopettaa seuraavissa tapauksissa: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini vahvistetusti laskee < 8,5 g:aan/dl (< 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen 3

4 sairaus, hemoglobiini pysyy < 12 g:ssa/dl (< 120 g:ssa/l) huolimatta annoksen pienentämisestä 4 viikon ajan. Jos arvo palautuu normaaliksi, ribaviriini voidaan aloittaa uudelleen annoksella 600 mg/vrk ja lisätä annosta 800 mg:aan/vrk hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella. Taulukko 2. Neutrofiilien kokonaismäärä Annoksen säätäminen haittavaikutusten vuoksi (lisätiedot, ks. edeltävä teksti) Alenna Keskeytä Alenna Keskeytä Lopeta ribaviriinin ribaviriini Pegasysin Pegasys yhdistelmähoito annosta 600 annosta mg:aan 135/90/45 mikrog:aan < 750/mm 3 (< 0,75 x 10 9 /l) < 500/mm 3 (< 0,5 x 10 9 /l) Verihiutaleiden kokonaismäärä Hemoglobiini - ei sydänsairautta < 10 g/dl ja 8,5 g/dl (< 100 g/l ja 85 g/l) < 8,5 g/dl (< 85 g/l) < /mm 3 > /mm 3 (< 50 x 10 9 /l > 25 x 10 9 /l) < /mm 3 (< 25 x 10 9 /l) Hemoglobiini - stabiili sydänsairaus laskee 2 g:lla/dl ( 20 g:lla/l) minä tahansa 4 viikon ajanjaksona < 12 g/dl (< 120 g/l) huolimatta pienennetystä annoksesta 4 viikon ajan Tapauksissa, joissa potilas ei siedä ribaviriinia, tulee Pegasys-monoterapiaa jatkaa. Maksan toimintaan liittyvät haittavaikutukset Normaalista poikkeavat ja vaihtelevat arvot maksan toimintakokeissa ovat yleisiä kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kuten alfa-interferoneilla yleensäkin, ALAT-arvojen nousua yli lähtötason on esiintynyt Pegasysillä hoidetuilla potilailla, myös niillä, joille on aikaansaatu virologinen vaste. Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin yksittäisiä tapauksia (8 potilasta 451:stä), joissa kohonnut ALAT-arvo ( 10 x viitealueen yläraja tai 2 x lähtötilanteen arvo potilailla, joilla ALAT-arvo lähtötilanteessa 10 x viitealueen yläraja) palautui normaaliksi ilman annoksen säätämistä yhdistelmähoidossa. Jos ALAT-arvo jatkuvasti tai pysyvästi nousee, tulisi annosta aluksi pienentää 135 mikrog:aan. Mikäli annoksen pienentämisestä huolimatta ALAT-arvot edelleen nousevat tai jos nousuun liittyy bilirubiiniarvojen kohoamista tai merkkejä maksan toiminnanvajaudesta, on hoito lopetettava (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Erityisryhmät Vanhukset Suositellun annoksen (180 mikrog kerran viikossa) säätäminen ei ole tarpeen hoidettaessa vanhuksia Pegasysillä (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Alle 18-vuotiaat potilaat Pegasysin turvallisuutta ja tehoa tässä potilasryhmässä ei ole osoitettu. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta 4

5 Potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, tulisi antaa 135 mikrog:n aloitusannos (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Riippumatta aloitusannoksesta ja munuaisten toiminnanvajauksen asteesta tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti ja Pegasysin annosta tarvittaessa pienennettävä, jos haittavaikutuksia ilmenee. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Potilailla, joilla on kompensaatiossa oleva maksakirroosi (esim. Child-Pugh A), Pegasysin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen. Pegasysin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on dekompensoitu maksakirroosi (esim. Child-Pugh B/C tai vuotava ruokatorven laskimolaajentuma) (ks. 4.3 Vastaaiheet). Child-Pugh-luokitus jakaa potilaat ryhmiin A, B ja C tai lievä, kohtalainen ja vakava vastaten pisteitä 5-6, 7-9 ja Muunneltu arviointi Arviointi Poikkeaman aste PISTEET Enkefalopatia Ei poikkeamaa Luokka 1-2 Luokka 3-4* Askites S-bilirubiini (mg/dl) Ei poikkeamaa Vähäinen Kohtalainen < 2 2,0-3 > (SI-yksikkö = mikromol/l) < > 51 3 S-albumiini (g/dl) > 3,5 1 3,5-2,8 2 < 2,8 3 INR < 1,7 1 1,7-2,3 2 > 2,3 3 *luokittelu Treyn, Burnsin ja Saundersin mukaan (1996) 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, alfa-interferoneille tai apuaineille Autoimmuuni hepatiitti Vakava maksan vajaatoiminta tai maksan dekompensoitu kirroosi Vastasyntynyt tai pieni, alle 3-vuotias lapsi, sillä valmiste sisältää bentsyylialkoholia yhtenä apuaineenaan Vakava aikaisempi tai olemassa oleva sydänsairaus mukaan lukien epästabiili tai ei-hallinnassa oleva sydänsairaus edeltävän 6 kuukauden aikana (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) Olemassa oleva, vakava psykiatrinen sairaus tai aikaisempi vakava psykiatrinen häiriö, pääasiassa masennus Raskaus ja imetys Jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin vasta-aiheet ribaviriinin valmisteyhteenvedosta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 5

6 Ribaviriinin valmisteyhteenvetoon tulee myös tutustua, jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Laboratoriokokeet ennen hoitoa ja sen aikana On suositeltavaa tehdä perushematologiset ja biokemialliset laboratoriokokeet kaikille potilaille ennen Pegasys-hoidon aloittamista. Seuraavia arvoja voidaan pitää lähtötason raja-arvoina, jotta hoito voidaan aloittaa: - verihiutaleiden lukumäärä /mm 3 ( 90 x 10 9 /l) - neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) 1500/mm 3 ( 1,5 x 10 9 /l) - asianmukaisesti kontrolloitu kilpirauhasen toiminta (TSH ja T4). Hematologiset testit olisi uusittava 2 ja 4 viikon hoidon jälkeen sekä biokemialliset testit viikon 4 kohdalla. Laboratoriokokeet olisi uusittava säännöllisin väliajoin koko hoidon ajan. Kliinisissä tutkimuksissa Pegasys-hoidon yhteydessä ilmeni valkosolujen kokonaismäärän (WBC) ja neutrofiilien (ANC) määrän laskua, joka yleensä alkoi kahden ensimmäisen hoitoviikon kuluessa (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Jatkuva veriarvojen lasku 8 viikon hoidon jälkeen oli harvinaista. ANC:n lasku korjaantui annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen myötä (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Pegasys-hoitoon on liittynyt verihiutaleiden lukumäärän laskua, joka korjaantui hoitoa edeltävälle tasolle hoidon jälkeisen seurantajakson aikana (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Joissakin tapauksissa annoksen säätäminen voi olla tarpeen (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Anemiaa (hemoglobiini < 10 g/dl eli < 100 g/l) havaittiin kliinisten tutkimusten aikana 10,9 %:lla Pegasysillä/ribaviriinilla hoidetuista potilaista (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Hemoglobiiniarvon suurin lasku tapahtui yleensä neljän viikon kuluessa ribaviriinihoidon aloittamisesta. Samoin kuin muita interferoneita, myös Pegasysiä tulisi antaa varoen yhdessä muiden mahdollisesti myelosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa. Häiriöitä kilpirauhasen toiminnassa tai jo olemassa olevien kilpirauhashäiriöiden pahenemista on raportoitu alfa-interferonien, kuten myös Pegasysin, käytön yhteydessä. Ennen Pegasys-hoidon aloittamista on määritettävä tyreotropiinitaso (TSH) ja T4. Jos TSH-taso lääkehoidolla pysyy normaaliarvojen rajoissa, Pegasys-hoito voidaan aloittaa tai hoitoa voidaan jatkaa. TSH on määritettävä hoidon aikana, mikäli potilaalla ilmenee kliinisiä oireita, jotka mahdollisesti johtuvat kilpirauhasen toimintahäiriöistä (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Psykiatriset oireet ja keskushermosto (CNS) Vakavia psykiatrisia haittavaikutuksia voi ilmaantua potilaille, joita hoidetaan interferoneilla, siis myös Pegasysillä. Masentuneisuutta, itsemurha-ajatuksia ja -yrityksiä voi esiintyä sekä potilailla, joilla aikaisemmin on ollut jokin psykiatrinen sairaus, että potilailla, joilla psykiatrisia oireita ei aikaisemmin ole ollut. Erityiseen varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita, joilla joskus on esiintynyt masentuneisuutta, ja hoitavan lääkärin olisi seurattava kaikkia potilaita masennusoireiden varalta. Ennen hoidon aloittamista lääkärin on syytä kertoa potilaalle masentuneisuusoireiden mahdollisuudesta, ja potilaan on puolestaan kerrottava kaikista mahdollisista masennukseen viittaavista oireistaan hoitohenkilökunnalle välittömästi. Vaikeissa tapauksissa hoito tulisi lopettaa ja aloittaa psykiatrinen hoito (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Kardiovaskulaariset oireet Interferoni alfa -hoitojen, mukaan lukien Pegasys, yhteydessä on esiintynyt hypertensiota, supraventrikulaarisia arytmioita, sydämen vajaatoimintaa, rintakipua ja sydäninfarkteja. Potilailta, joiden sydämen toiminta ei ole normaali, tulisi ottaa sydämen sähkökäyrä (EKG) ennen Pegasyshoidon aloittamista. Jos potilaan kardiovaskulaarinen tila huononee, hoito tulisi keskeyttää toistaiseksi tai lopettaa kokonaan. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarinen sairaus, voi olla tarpeen alentaa ribaviriinin annosta tai lopettaa ribaviriinihoito kokonaan anemian vuoksi (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). 6

7 Maksan toiminta Pegasys-hoito tulee lopettaa, mikäli potilaalla hoidon aikana ilmenee maksan vajaatoimintaan viittavia oireita. Kuten alfa-interferoneilla yleensäkin, ALAT-arvojen nousua yli lähtötason on esiintynyt Pegasysillä hoidetuilla potilailla ja myös niillä potilailla, joille on aikaansaatu virologinen vaste. Jos ALAT-arvot annoksen pienentämisestä huolimatta jatkuvasti nousevat ja nousu on kliinisesti merkittävä tai jos nousuun liittyy myös suoran bilirubiiniarvon kohoamista, on hoito lopetettava (ks. 4.2 Annostus ja antotapa ja 4.8 Haittavaikutukset). Yliherkkyys Vakavia, äkillisiä yliherkkyysreaktioita (esim. urtikaria, angioödeema, bronkokonstriktio, anafylaksia) on havaittu harvoin alfa-interferonihoidon aikana. Jos tällainen reaktio ilmaantuu, hoito täytyy keskeyttää ja asianmukainen lääkitys aloittaa heti. Hoitoa ei tarvitse keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Autoimmuunisairaudet Autoimmuunisairauksien pahenemista on raportoitu alfa-interferonihoitoa saavilla potilailla. Pegasysin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa näitä potilaita. Kuume Kuume voi liittyä interferonihoitojen aikana usein raportoituihin flunssan kaltaisiin oireisiin, mutta myös muut mahdolliset syyt jatkuvaan kuumeeseen on poissuljettava etenkin neutropeniapotilailla. Silmämuutokset Verkkokalvon verenvuotoja, pehmeitä eksudaatteja ("cotton-wool spots"), papilledeemaa, verkkokalvon laskimo- tai valtimotukoksia on raportoitu joissakin harvoissa tapauksissa Pegasyshoidon yhteydessä samoin kuin muillakin interferoneilla. Silmätutkimus on tehtävä, jos potilas valittaa näön huononemista tai menetystä. Silmälääkärin tarkastusta suositellaan diabetes mellitus- ja verenpainepotilaille ennen Pegasys-hoidon aloittamista. Pegasys-hoito tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy silmään liittyviä häiriöitä tai jos ne pahenevat. Keuhkomuutokset Kuten muidenkin alfa-interferonihoitojen yhteydessä, myös Pegasysillä on raportoitu keuhkoihin liittyviä oireita, kuten hengenahdistusta, keuhkoinfiltraatteja, keuhkokuumetta ja keuhkotulehdusta. Hoito olisi keskeytettävä, jos ilmaantuu pysyviä tai selittämättömiä keuhkoinfiltraatteja tai keuhkojen toiminta huononee. Muuta Alfa-interferonien käyttöön on harvinaisissa tapauksissa liittynyt psoriasiksen tai sarkoidoosin puhkeamista tai pahenemista. Pegasysin käytössä psoriasista sairastavilla potilailla on siis syytä varovaisuuteen ja hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos ilmaantuu psoriasisläiskiä tai ilmenee olemassa olevien läiskien pahenemista. Kuten muillakin interferoneilla, Pegasysin käytön yhteydessä on ilmennyt hypoglykemiaa, hyperglykemiaa ja diabetes mellitusta (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Elinsiirto Pegasys-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joille on tehty maksansiirto. HCV/HIV-ko-infektio Potilailla, joilla on myös HIV-infektio ja jotka saavat HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) -terapiaa, saattaa olla suurempi maitohappoasidoosin riski. Ko-infektoituneilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksakirroosi ja jotka saavat HAART-terapiaa, saattaa olla suurempi maksan dekompensaation ja mahdollisesti kuoleman riski, jos heitä hoidetaan ribaviriinin ja interferonien (mukaan lukien Pegasys) yhdistelmällä. 7

8 Hoitoa ei pitäisi aloittaa HCV/HIV-potilailla, joilla on Child-Pugh-luokituksen mukaisia pisteitä 6 tai enemmän. Ko-infektoituneita potilaita tulee seurata tarkoin ja määrittää hoidon aikana Child-Pughpisteet. Hoito on lopetettava välittömästi, jos Child-Pugh-pisteet nousevat 7:ään tai suuremmiksi. Interferonimonoterapiaan liittyviä turvallisuustietoja ei ole saatavilla tästä potilasryhmästä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Terveille, vapaaehtoisille miehille kerran viikossa neljän viikon ajan annetulla 180 mikrog:n Pegasysannoksella ei havaittu olevan vaikutusta mefenytoiinin, dapsonin, debrisokiinin tai tolbutamidin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Pegasysillä ei näin ollen liene vaikutusta sytokromien P450 3A4-, 2C9-, 2C19- tai 2D6-isotsyymien metaboliseen toimintaan in vivo. Samassa tutkimuksessa havaittiin teofylliinin AUC:n nousseen 25 %:lla (sytokromi P450 1A2:n aktiivisuuden merkkiaine), mikä osoittaa Pegasysin olevan sytokromi P450 1A2:n aktiivisuuden estäjä. Teofylliinin pitoisuutta seerumissa olisi seurattava ja teofylliiniannosta tarvittaessa säädettävä niillä potilailla, jotka käyttävät teofylliinia samanaikaisesti Pegasysin kanssa. Teofylliinin ja Pegasysin väliset interaktiot ovat todennäköisesti saavuttaneet maksiminsa, kun Pegasys-hoito on jatkunut kauemmin kuin neljä viikkoa. Tulokset faasin III kliinisen avaintutkimuksen farmakokineettisestä alatutkimuksesta eivät osoittaneet farmakokineettisiä interaktioita Pegasysin ja ribaviriinin välillä. 4.6 Raskaus ja imetys Peginterferoni alfa-2a:n käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Interferoni alfa-2a:lla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta. Pegasysiä ei pidä käyttää raskauden aikana. Potilaiden, joita hoidetaan Pegasysillä, tulee käyttää tehokasta raskauden ehkäisyä. Ei tiedetä, erittyykö peginterferoni alfa-2a tai jokin Pegasysin sisältämä apuaine äidinmaitoon. Jotta voidaan välttää mahdolliset Pegasysin aiheuttamat vakavat haittavaikutukset imetettävillä lapsilla, tulee päättää, jatketaanko imetystä vai aloitetaanko Pegasys-hoito riippuen siitä, miten tärkeää hoito on äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaita, joilla ilmenee huimausta, sekavuutta, uneliaisuutta tai uupumusta, on varoitettava ajamasta autoa tai käyttämästä koneita. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot Haittavaikutusten ja epänormaalien laboratoriotulosten vuoksi kliiniset tutkimukset keskeytti 7 % kaikista Pegasys-monoterapiaa ja 10 % Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista. 3 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista hoito keskeytettiin epänormaalien laboratoriotulosten vuoksi. Useimmin raportoitujen haittavaikutusten esiintyvyys ja voimakkuus olivat samat Pegasysillä ja interferoni alfa-2a:lla hoidetuilla potilailla. Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset käytettäessä 180 mikrog:n Pegasys-annoksia olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja hallittavissa ilman tarvetta annoksen muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen. Taulukossa 3 on esitetty erittäin yleisesti raportoidut haittavaikutukset ( 10 %:n esiintyvyys jossakin hoitoryhmässä). 8

9 Taulukko 3. Haittavaikutukset ( 10%:n esiintyvyys jossakin hoitoryhmässä) Peginterferoni alfa-2a 180 mikrog Ribaviriini Peginterferoni alfa-2a 135 mikrog Peginterferoni alfa-2a 180 mikrog Interferoni alfa- 2b 3 milj. IU Ribaviriini Elimistön osaalue mg N = 451 N = 215 N = mg N = 443 % % % % Yleiset Väsymys Kuume Jäykkyys Reaktio injektiokohdassa Voimattomuus Kipu Ruoansulatuskanava Pahoinvointi Ripuli Vatsakipu Tuki- ja liikuntaelimet Lihaskipu Nivelsärky Metabolia ja ravitsemus Ruokahaluttomuus Painon lasku Hermosto/ psykiatriset Päänsärky Unettomuus Ärtyneisyys Masentuneisuus Huimaus Keskittymiskyvyn puute Ahdistuneisuus Hengityselimet Dyspnea Yskä Iho Hiustenlähtö Kutina Dermatiitti Kuiva iho

10 Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin 2 %:lla mutta < 10 %:lla potilaista, jotka saivat joko Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa tai Pegasysiä yksinään: Yleiset: influenssan tapainen tauti, huonovointisuus, letargia, vapina, kuumat aallot, voimattomuus, herpes simplex. Hermosto/psykiatriset: muistihäiriöt, makuhäiriöt, parestesia, hypoestesia, vapina, emotionaaliset häiriöt, mielialan vaihtelut, hermostuneisuus, aggressio, libidon heikkeneminen, impotenssi. Tuki- ja liikuntaelimet: luusärky, selkäsärky, niskasärky, lihaskrampit, lihasheikkous. Iho: ihomuutokset, ihottuma, ekseema, psoriasis, urtikaria, valoherkkyysreaktiot, lisääntynyt hikoilu, yöhikoilu. Kardiovaskulaariset: tykytykset. Hengityselimet: ylähengitystieinfektio, kurkkukipu, riniitti, nasofaryngiitti, nenän sivuontelon kongestio, keuhkokongestio, rinnan puristus, rasitushengenahdistus. Ruoansulatuskanava: oksentelu, dyspepsia, gastriitti, ilmavaivat, suun kuivuus, suuhaavaumat, ienverenvuoto. Silmät: näön hämärtyminen, xerophthalmia, silmätulehdus, silmäkipu. Endokriiniset: kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta. Hematologiset: lymfadenopatia, anemia. Kuten muidenkin alfa-interferonien käytön yhteydessä, seuraavia vakavia haittavaikutuksia on yksittäisinä tapauksina esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet Pegasysiä ja ribaviriinia yhdessä tai Pegasys-monoterapiaa kliinisten tutkimusten aikana: alahengitystieinfektio, ihoinfektio, ulkokorvan tulehdus, endokardiitti, masennus, itsemurhayritys, aineiden yliannostus, maksan toimintahäiriö, rasvamaksa, sappitietulehdus, maligni kasvain maksassa, maha- tai pohjukaissuolihaava, verenvuoto ruoansulatuskanavassa, palautuva haimareaktio (amylaasin/lipaasin nousu vatsakivun kanssa tai ilman), arytmia, eteisvärinä, perikardiitti, huimaus, autoimmuunioireet, myosiitti, perifeerinen neuropatia, kuolemaan johtava interstitiaalipneumoniitti, keuhkoembolia, sarveiskalvon haavauma, kooma ja aivoverenvuoto. Laboratorioarvot Pegasys-hoitoon on liittynyt poikkeamia laboratoriokokeiden tuloksissa: ALATin nousua, elektrolyyttihäiriöitä (hypokalemia, hypokalsemia, hypofosfatemia), hyperglykemiaa, hypoglykemiaa ja triglyseridien nousua (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vähemmällä kuin 1 %:lla (3/451) Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmällä ja 1,7 %:lla (14/827) Pegasys-monoterapialla hoidetuista potilaista ALAT-arvo oli kohonnut niin, että annostusta jouduttiin muuttamaan tai lääkitys lopettamaan. Pegasys-hoitoon liittyi hematologisten arvojen laskua, joka yleensä parani annosta muuttamalla ja korjaantui hoidon aloittamista edeltäneelle tasolle 4-8 viikossa hoidon päättymisen jälkeen (ks. 4.2 Annostus ja antotapa ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kohtalaista (ANC: 0,749-0,5 x 10 9 /l) ja vakavaa (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropeniaa havaittiin vastaavasti 22 %:lla (99/451) ja 4,7 %:lla (21/451) potilaista, jotka saivat Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa. Anti-interferonivasta-aineet 1-5 %:lle Pegasysillä hoidetuista potilaista muodostui neutraloivia anti-interferonivasta-aineita, mikä ei kuitenkaan korreloinut terapeuttisen vasteen puuttumisen kanssa. Kilpirauhasen toiminta Pegasys-hoitoon on kilpirauhasen toimintaa kuvaavissa laboratorioarvoissa liittynyt kliinisesti merkittäviä poikkeamia, joiden korjaaminen on vaatinut kliinisiä toimenpiteitä (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Poikkeamien esiintyvyys (4,9 %) on Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavilla potilailla samaa luokkaa kuin muillakin interferoneilla. 4.9 Yliannostus 10

11 Yliannoksia, jotka käsittävät interferoni-injektion kahtena peräkkäisenä päivänä (viikon välein tapahtuvan annostelun sijasta) tai päivittäin viikon ajan (1260 mikrog/viikko), on raportoitu. Kukaan näistä potilaista ei kokenut epätavallisia, vakavia tai hoitoa rajoittavia tapahtumia. Munuaissyövän hoidossa Pegasysiä on annettu viikoittaisia annoksia aina 540 mikrog:aan ja kroonisen myelooisen leukemian hoidossa aina 630 mikrog:aan asti. Annosta rajoittavat toksisuusoireet olivat samat kuin interferonihoidoilla yleensäkin eli uupumus, maksaentsyymien nousu, neutropenia ja trombosytopenia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantti/sytokiini, ATC-koodi: L03A B11 Pegyloitu interferoni alfa-2a (Pegasys) muodostuu konjugoimalla PEG-reagenssi (bismonometoksipolyetyleeniglykoli) interferoni alfa-2a:han. Pegasys vaikuttaa in vitro antiviraalisesti ja antiproliferatiivisesti, mikä on ominaista interferoni alfa-2a:lle. 180 mikrog:n Pegasys-hoidolla HCV-RNA-taso laskee kahdessa vaiheessa hoitoon reagoivilla hepatiitti C -potilailla. Ensimmäinen laskuvaihe tapahtuu tunnin kuluttua ensimmäisestä Pegasys-annoksesta ja toinen laskuvaihe seuraavien 4-16 viikon kuluessa potilailla, joilla saavutetaan pysyvä vaste. Ribaviriinilla ei ole merkittävää vaikutusta viruskinetiikkaan ensimmäisten 4-6 viikon aikana potilailla, joita hoidetaan ribaviriinin ja pegyloidun interferoni alfa-2a:n tai ribaviriinin ja interferoni alfan yhdistelmällä. Kliinisten tutkimusten tulokset Vasteen ennustettavuus Potilailla, joilla havaittiin aikainen virologinen vaste viikkoon 12 mennessä (86 %:lla hoidettujen potilaiden kokonaismäärästä), oli suurempi todennäköisyys saavuttaa pysyvä virologinen vaste, sen jälkeen kun hoito oli saatettu loppuun. Aikaisen virologisen vasteen määritelmänä käytettiin HCV- RNA:n alle mittausrajan olevaa pitoisuutta tai virustitterin vähintään 99 %:n pienentymistä lähtötasosta viikkoon 12 mennessä hoidon aloittamisesta. Kliinisissä tutkimuksissa aikaisen virologisen vasteen saaneista potilaista 65 % saavutti pysyvän virologisen vasteen. Annos-vastesuhde monoterapiassa Verrattuna 90 mikrog:n annokseen 180 mikrog:n annoksella saavutettiin huomattavasti parempi pysyvä virologinen vaste maksakirroosipotilailla. Toisaalta potilailla, joilla ei ollut maksakirroosia, tulokset 135 mikrog:n ja 180 mikrog:n annoksilla olivat hyvin samanlaiset. Pegasys-monoterapia Yhteensä 701:tä aikuista, kroonista hepatiitti C:tä sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet interferoneja, hoidettiin kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa suositellulla Pegasysin monoterapia-annoksella 180 mikrog. Erääseen lisätutkimukseen otettiin erityisesti mukaan potilaita, joilla oli histologisesti todettu maksakirroosi tai se oli kehittymässä, ja 87:ää potilasta hoidettiin Pegasys-annoksella 180 mikrog/viikko. Noin 80 %:lla tämän tutkimuksen potilaista oli kompensaatiossa oleva maksakirroosi (Child-Pugh A). Kaikissa tutkimuksissa potilaita hoidettiin 48 viikkoa, joita seurasi 24 viikon mittainen seuranta-aika. Pegasys-yhdistelmähoito Yhdistelmähoitoa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa 1121:tä potilasta hoidettiin vuoden ajan jollakin seuraavista kombinaatioista: Pegasys (180 mikrog kerran viikossa) + placebo Pegasys (180 mikrog kerran viikossa) + ribaviriini (1000 mg/1200 mg/vrk) painosta riippuen Interferoni alfa-2b (3 milj. IU 3 kertaa viikossa) + ribaviriini (1000 mg/1200 mg/vrk) painosta riippuen 11

12 Tässä tutkimuksessa Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmä oli merkittävästi tehokkaampi kuin interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmä tai Pegasys-monoterapia (Taulukko 4). Pegasysin ja vertailuun käytettyjen hoitojen virologiset vasteet on esitetty tiivistelmänä taulukossa 4. Pegasysin parempi teho verrattuna interferoni alfa-2a:han osoitettiin histologisen vasteen muodossa myös maksakirroosipotilailla ja potilailla, joilla ei saavutettu pysyvää virologista vastetta. Taulukko 4. Virologinen vaste Pegasys-monoterapia (ei-kirroottinen ja kirroottinen) Pegasys-monoterapia* (kirroottinen) Pegasys + ribaviriini (ei-kirroottinen ja kirroottinen) Pegasys 180 mikrog (N = 701) Interferoni alfa-2a 6 milj. IU/ 3 milj.iu & 3 milj. IU (N = 478) Pegasys 180 mikrog (N = 87) Interferoni alfa-2a 3 milj. IU (N = 88) Pegasys + ribaviriini 180 mikrog Pegasys & ribaviriini 1000 mg/1200 mg (N = 453) Interferoni alfa-2b + ribaviriini 3 milj. IU interferoni alfa-2b & ribaviriini 1000 mg/1200 mg (N = 444) Vaste hoidon lopussa Pysyvä kokonaisvaste Genotyyppi -1, pysyvä vaste Genotyyppi -2/3, pysyvä vaste 55 % - 69 % 22 % - 28 % 44 % 14 % 69 % 52 % 28 %- 39 % 11 % - 19 % 30 % 8 % 54 % 45 % 21 % - 28 % 7 % - 7 % 13 % 2 % 45 % 36 % 39 % - 57 % 20 % - 38 % 53 % 15 % 71 % 61 % Virologisen vasteen määritelmä: HCV-RNA alle COBAS AMPLICOR -laitteen HCV-testin (versio 2.0) detektiorajan (detektioraja 100 kopiota/ml vastaten 50:tä kansainvälistä yksikköä (IU)/ml). *NV15495 Näissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana HCV/HIV-ko-infektoituneita potilaita. Kliiniset tutkimukset ovat käynnissä tässä potilasryhmässä sekä potilailla, jotka eivät saanet vastetta tai joilla sairaus uusiutui. 5.2 Farmakokinetiikka Yhden ihonalaisen 180 mikrog:n Pegasys-injektion jälkeen terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden seerumissa oli mitattavissa olevat peginterferoni alfa-2a -pitoisuudet 3-6 tunnin kuluessa. 24 tunnin kuluessa pitoisuus seerumissa on saavuttanut noin 80 % maksimistaan. Pegasys imeytyy hidastetusti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan tunnin kuluessa annoksesta. Pegasysin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 84 % ollen sama kuin interferoni alfa-2a:lla. Peginterferoni alfa-2a:ta on eniten verenkierrossa ja solunulkoisessa nesteessä, mitä kuvastaa 6-14 litran jakautumistilavuus (V d ) tasannevaiheessa laskimonsisäisen annon jälkeen ihmisillä. Rotilla tehtyjen massatasapaino- ja kudosjakautumistutkimusten sekä koko kehon autoradioluminografian perusteella peginterferoni alfa-2a jakautuu maksaan, munuaisiin ja luuytimeen sen lisäksi, että sitä on 12

13 suurina pitoisuuksina veressä. Radioleimattua ainetta ei löytynyt aivoista yksittäisten laskimonsisäisten, radioleimattua peginterferoni alfa-2a:ta sisältäneiden injektioiden jälkeen. Pegasysin metabolia ei ole täysin selvillä, mutta rotilla radioleimatulla aineella tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että munuaiset olisivat pääasiallinen, ainetta elimistöstä poistava elin. Ihmisillä peginterferoni alfa-2a:n systeeminen puhdistuma on noin 100 kertaa pienempi kuin luonnollisen interferoni alfa-2a:n. Laskimonsisäisen annon jälkeen peginterferoni alfa-2a:n eliminaation puoliintumisaika on noin tuntia verrattuna tavallisen interferonin 3-4 tuntiin. Eliminaation puoliintumisaika ihonalaisen injektion annon jälkeen on pidempi ( tuntia). Eliminaation puoliintumisaika ei ehkä ainoastaan kuvaa aineen eliminaatiovaihetta vaan saattaa myös kuvastaa Pegasysin viivästynyttä imeytymistä. Annosriippuvaista Pegasys-altistuksen kasvua on havaittavissa terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla kerran viikossa tapahtuvan annostelun jälkeen. Kun kroonista hepatiitti C:tä sairastaville potilaille annetaan peginterferoni alfa-2a:ta kerran viikossa, pitoisuudet seerumissa ovat 6-8 viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen kasvaneet 2-3-kertaisiksi verrattuna pitoisuuksiin, joita aikaansaadaan yksittäisillä injektioilla. Kun Pegasysiä annetaan kerran viikossa, kertymistä ei tapahdu enää kahdeksan viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen. 48 viikon hoidon jälkeen huippupitoisuuden ja ylläpitotasanteen suhde on noin 1,5-2. Peginterferoni alfa-2a:n pitoisuus seerumissa säilyi kokonaisen viikon (168 tuntia). Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat Munuaisten vajaatoimintaan liittyi hieman alentunut puhdistuma/imeytyneen annoksen osuus ja pidentynyt eliminaation puoliintumisaika. Potilailla (n = 3), joilla kreatiniinipuhdistuma oli ml/min (0,33-0,67 ml/s), keskimääräinen puhdistuma/imeytyneen annoksen osuus väheni 25 % verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin potilaisiin. Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka olivat hemodialyysihoidossa, puhdistuma aleni %. Näille potilaille 135 mikrog:n annos aiheutti samanlaisen altistuksen kuin 180 mikrog:n annos potilaille, joilla oli normaali munuaisten toiminta (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Sukupuoli Pegasysin farmakokinetiikka ihonalaisen kertainjektion jälkeen oli samantapainen terveillä naisilla ja miehillä. Vanhukset Yhden ihonalaisen 180 mikrog:n kertainjektion jälkeen Pegasysin imeytyminen oli hitaampaa yli 62- vuotiailla koehenkilöillä, mutta vastasi muuten imeytymistä nuoremmilla koehenkilöillä (t max yli 62- vuotiailla 115 tuntia vs. 82 tuntia nuoremmilla henkilöillä). AUC oli hieman suurempi (1663 vs ngh/ml), mutta huippupitoisuudet (9,1 vs. 10,3 ng/ml) olivat samanlaiset yli 62-vuotiailla kuin nuoremmillakin. Altistuksen, farmakodynaamisen vasteen ja siedettävyyden perusteella Pegasysin annosta ei tarvitse pienentää vanhuksilla (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Maksan vajaatoiminta Pegasysin farmakokinetiikka oli samanlaista terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Altistus ja farmakokineettiset ominaisuudet olivat samantapaiset sekä maksakirroosipotilailla (Child-Pugh luokka A) että potilailla, joilla ei ollut maksakirroosia. Annostelupaikka Pegasysin ihonalainen anto tulisi rajoittaa vatsan ja reisien alueelle, koska imeytynyt määrä oli AUCarvon perusteella noin % suurempi pistettäessä vatsaan ja reisiin. Tutkimuksissa, joissa Pegasysiä pistettiin käsivarteen, imeytynyt määrä oli pienempi verrattuna tutkimuksiin, joissa sitä pistettiin vatsaan ja reisiin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 13

14 Pegasysillä tehdyt prekliiniset toksisuustutkimukset ovat rajallisia johtuen interferonien spesifisyydestä eri lajeille. Akuuttia ja kroonista toksisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla ja löydökset peginterferonia saaneilla apinoilla olivat samanlaisia kuin interferoni alfa-2a:ta saaneilla. Toksisuustutkimuksia Pegasysin vaikutuksesta lisääntymiseen ei ole tehty. Naarasapinoiden kuukautiskierron pitenemistä havaittiin peginterferoni alfa-2a:n, kuten muidenkin alfa-interferonien, annon yhteydessä. Reesusapinoilla interferoni alfa-2a -hoito on aiheuttanut tilastollisesti merkitsevän lisäyksen keskenmenoissa. Vaikka teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu täysiaikaisissa jälkeläisissä, haittavaikutuksia ihmisillä ei voida tällä perusteella sulkea pois. Pegasys ja ribaviriini Kun Pegasysiä käytettiin yhdessä ribaviriinin kanssa, Pegasys ei aiheuttanut apinoilla mitään sellaisia vaikutuksia, joita ei ollut havaittu aikaisemmin käytettäessä jompaakumpaa valmistetta yksinään. Pääasiallinen, yhdistelmähoitoon liittyvä muutos oli palautuva lievä tai kohtalainen anemia, joka oli asteeltaan vaikeampi kuin kummankaan valmisteen yksin aiheuttama. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Bentsyylialkoholi Natriumasetaatti Etikkahappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, Pegasysiä ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessaan, jotta valmiste olisi valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 1 ml injektionestettä, liuosta, injektiopullossa (tyypin I silikonoitua lasia), jonka tulppa on butyylikumia. Saatavana pakkauskoot 1 ja Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Injektioneste, liuos, on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten tai värjäytymien varalta ennen injektion antoa. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 14

15 Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

16 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pegasys 180 mikrog injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Peginterferoni alfa-2a:ta* mikrog 1 ml:ssa liuosta injektiopullossa *rekombinantti interferoni alfa-2a:n, joka on tuotettu Escherichia colin geenimanipulaation avulla, ja bismonometoksipolyetyleeniglykolin (molekyylipaino (M n ) ) konjugaatti. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Liuos on kirkas ja väritön tai vaalean keltainen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pegasys on tarkoitettu aikuisten histologisesti varmennetun, kroonisen hepatiitti C:n hoitoon tapauksissa, joissa transaminaasiarvot ovat koholla ja potilaat ovat HCV-RNA-positiivisia mukaan lukien tapaukset, joissa potilailla on kompensaatiossa oleva maksakirroosi. Pegasysin optimaalinen käyttötapa potilailla, jotka sairastavat kroonista hepatiitti C:tä, on sen yhdistäminen ribaviriiniin. Yhdistelmähoito on tarkoitettu sekä aikaisemmin hoitamattomille potilaille että potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet vasteen interferoni alfa -hoidolle, mutta joiden tauti on uusiutunut hoidon loputtua. Monoterapia on tarkoitettu lähinnä tapauksiin, joissa potilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinihoito on vasta-aiheinen. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt C-hepatiitin hoitoon. Ribaviriinin valmisteyhteenvetoon tulee myös tutustua, jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Annostus Pegasysin suositeltu annos on 180 mikrog kerran viikossa annettuna ihonalaisesti vatsan tai reiden alueelle joko yhdessä oraalisen ribaviriinin kanssa tai monoterapiana. Ribaviriinin annos käytettäessä sitä yhdessä Pegasysin kanssa on kliinisten tutkimusten tulosten perusteella seuraava: 16

17 Taulukko 1. Ribaviriinin annostelu Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 200 mg:n kapselien/tablettien lukumäärä < mg 5 (2 aamulla, 3 illalla) mg 6 (3 aamulla, 3 illalla) Ribaviriini-annos tulisi ottaa ruokailun yhteydessä. Hoidon kesto Yhdistelmähoidon kesto kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla määräytyy viruksen genotyypin mukaan. Potilaita, jotka ovat infektoituneet genotyyppi-1:llä, tulisi hoitaa 48 viikkoa. Potilaita, jotka eivät ole infektoituneet genotyyppi-1:llä, voidaan hoitaa 24 viikkoa; tutkimukset hoidon optimaalisen keston arvioimiseksi tässä potilasryhmässä ovat käynnissä. Pegasys-hoidon suositeltu kesto monoterapiassa on 48 viikkoa. Vasteen puuttumisen ennustettavuus Kun potilaita, joilla joko on tai ei ole maksakirroosia, on hoidettu Pegasysillä joko yksinään tai yhdistelmähoitona, varhaisen virologisen vasteen puuttuminen ennustaa epäonnistumista pysyvän vasteen saavuttamisessa. Kliinisissä tutkimuksissa aikaisen virologisen vasteen määritelmä oli seuraava: HCV-RNA:n pitoisuus alle mittausrajan tai virustitterin aleneminen 99 % lähtötasosta viikkoon 12 mennessä hoidon aloittamisesta. Oli hyvin epätodennäköistä (< 3 %), että Pegasysillä hoidetut potilaat, jotka eivät saaneet aikaista virologista vastetta, olisivat hoitoa jatkettaessa saavuttaneet pysyvän virologisen vasteen. Näiden potilaiden kohdalla tulee harkita antiviraalisen hoidon keskeyttämistä erityisesti, jos sairaus ei ole kirroottisessa vaiheessa. Annoksen säätäminen haittavaikutusten vuoksi Yleistä Kun annoksen muuttaminen on keskivaikeiden tai vaikeiden haittavaikutusten (kliiniset haitat ja/tai laboratorioarvot) vuoksi tarpeen, annoksen pienentäminen 135 mikrog:aan on yleensä aluksi riittävä. Joissakin tapauksissa on kuitenkin tarpeen pienentää annosta 90 tai 45 mikrog:aan. Haittavaikutusten vähennyttyä voidaan harkita annoksen nostamista, jopa alkuperäiseen annokseen saakka (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 4.8 Haittavaikutukset). Hematologiset haittavaikutukset (ks. myös taulukko 2) Annoksen pienentäminen on suositeltavaa, jos neutrofiilien lukumäärä laskee 750/mm 3 ( 0,75 x 10 9 /l). Mikäli neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) laskee 500/mm 3 ( 0,5 x 10 9 /l), hoito on keskeytettävä, kunnes ANC jälleen nousee 1000/mm 3 ( 1 x 10 9 /l). Pegasys-hoito pitäisi tällöin aloittaa uudestaan 90 mikrog:n annoksella ja seurata neutrofiilien lukumäärää. Annoksen pienentäminen 90 mikrog:aan on suositeltavaa, jos verihiutaleiden lukumäärä laskee /mm 3 ( 50 x 10 9 /l). Jos verihiutaleiden lukumäärä laskee /mm 3 ( 25 x 10 9 /l), suositellaan hoidon lopettamista. Hoidon seurauksena esiintyvän anemian erityishoitosuositukset ovat seuraavat: ribaviriinin annos tulee laskea 600 mg:aan/vrk (200 mg aamulla ja 400 mg illalla) jommassakummassa seuraavista tapauksista: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini laskee < 10 g:aan/dl (< 100 g:aan/l) ja 8,5 g:aan/dl ( 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen sairaus, hemoglobiini laskee 2 g:lla/dl ( 20 g:lla/l) minkä tahansa 4 hoitoviikon aikana. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella. Ribaviriinin anto tulee lopettaa seuraavissa tapauksissa: (1) potilaan, jolla ei ole merkittävää kardiovaskulaarista sairautta, hemoglobiini vahvistetusti laskee < 8,5 g:aan/dl (< 85 g:aan/l) tai (2) potilaan, jolla on stabiili kardiovaskulaarinen 17

18 sairaus, hemoglobiini pysyy < 12 g:ssa/dl (< 120 g:ssa/l) huolimatta annoksen pienentämisestä 4 viikon ajan. Jos arvo palautuu normaaliksi, ribaviriini voidaan aloittaa uudelleen annoksella 600 mg/vrk ja lisätä annosta 800 mg:aan/vrk hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Paluuta alkuperäiseen annostukseen ei suositella. Taulukko 2. Neutrofiilien kokonaismäärä Annoksen säätäminen haittavaikutusten vuoksi (lisätiedot, ks. edeltävä teksti) Alenna Keskeytä Alenna Keskeytä Lopeta ribaviriinin ribaviriini Pegasysin Pegasys yhdistelmähoito annosta 600 annosta mg:aan 135/90/45 mikrog:aan < 750/mm 3 (< 0,75 x 10 9 /l) < 500/mm 3 (< 0,5 x 10 9 /l) Verihiutaleiden kokonaismäärä Hemoglobiini - ei sydänsairautta < 10 g/dl ja 8,5 g/dl (< 100 g/l ja 85 g/l) < 8,5 g/dl (< 85 g/l) < /mm 3 > /mm 3 (< 50 x 10 9 /l > 25 x 10 9 /l) < /mm 3 (< 25 x 10 9 /l) Hemoglobiini - stabiili sydänsairaus laskee 2 g:lla/dl ( 20 g:lla/l) minä tahansa 4 viikon ajanjaksona < 12 g/dl (< 120 g/l) huolimatta pienennetystä annoksesta 4 viikon ajan Tapauksissa, joissa potilas ei siedä ribaviriinia, tulee Pegasys-monoterapiaa jatkaa. Maksan toimintaan liittyvät haittavaikutukset Normaalista poikkeavat ja vaihtelevat arvot maksan toimintakokeissa ovat yleisiä kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kuten alfa-interferoneilla yleensäkin, ALAT-arvojen nousua yli lähtötason on esiintynyt Pegasysillä hoidetuilla potilailla, myös niillä, joille on aikaansaatu virologinen vaste. Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin yksittäisiä tapauksia (8 potilasta 451:stä), joissa kohonnut ALAT-arvo ( 10 x viitealueen yläraja tai 2 x lähtötilanteen arvo potilailla, joilla ALAT-arvo lähtötilanteessa 10 x viitealueen yläraja) palautui normaaliksi ilman annoksen säätämistä yhdistelmähoidossa. Jos ALAT-arvo jatkuvasti tai pysyvästi nousee, tulisi annosta aluksi pienentää 135 mikrog:aan. Mikäli annoksen pienentämisestä huolimatta ALAT-arvot edelleen nousevat tai jos nousuun liittyy bilirubiiniarvojen kohoamista tai merkkejä maksan toiminnanvajaudesta, on hoito lopetettava (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Erityisryhmät Vanhukset Suositellun annoksen (180 mikrog kerran viikossa) säätäminen ei ole tarpeen hoidettaessa vanhuksia Pegasysillä (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Alle 18-vuotiaat potilaat Pegasysin turvallisuutta ja tehoa tässä potilasryhmässä ei ole osoitettu. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta 18

19 Potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, tulisi antaa 135 mikrog:n aloitusannos (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Riippumatta aloitusannoksesta ja munuaisten toiminnanvajauksen asteesta tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti ja Pegasysin annosta tarvittaessa pienennettävä, jos haittavaikutuksia ilmenee. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Potilailla, joilla on kompensaatiossa oleva maksakirroosi (esim. Child-Pugh A), Pegasysin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen. Pegasysin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on dekompensoitu maksakirroosi (esim. Child-Pugh B/C tai vuotava ruokatorven laskimolaajentuma) (ks. 4.3 Vastaaiheet). Child-Pugh-luokitus jakaa potilaat ryhmiin A, B ja C tai lievä, kohtalainen ja vakava vastaten pisteitä 5-6, 7-9 ja Muunneltu arviointi Arviointi Poikkeaman aste PISTEET Enkefalopatia Ei poikkeamaa Luokka 1-2 Luokka 3-4* Askites S-bilirubiini (mg/dl) Ei poikkeamaa Vähäinen Kohtalainen < 2 2,0-3 > (SI-yksikkö = mikromol/l) < > 51 3 S-albumiini (g/dl) > 3,5 1 3,5-2,8 2 < 2,8 3 INR < 1,7 1 1,7-2,3 2 > 2,3 3 *luokittelu Treyn, Burnsin ja Saundersin mukaan (1996) 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, alfa-interferoneille tai apuaineille Autoimmuuni hepatiitti Vakava maksan vajaatoiminta tai maksan dekompensoitu kirroosi Vastasyntynyt tai pieni, alle 3-vuotias lapsi, sillä valmiste sisältää bentsyylialkoholia yhtenä apuaineenaan Vakava aikaisempi tai olemassa oleva sydänsairaus mukaan lukien epästabiili tai ei-hallinnassa oleva sydänsairaus edeltävän 6 kuukauden aikana (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) Olemassa oleva, vakava psykiatrinen sairaus tai aikaisempi vakava psykiatrinen häiriö, pääasiassa masennus Raskaus ja imetys Jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin vasta-aiheet ribaviriinin valmisteyhteenvedosta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 19

20 Ribaviriinin valmisteyhteenvetoon tulee myös tutustua, jos Pegasysiä käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Laboratoriokokeet ennen hoitoa ja sen aikana On suositeltavaa tehdä perushematologiset ja biokemialliset laboratoriokokeet kaikille potilaille ennen Pegasys-hoidon aloittamista. Seuraavia arvoja voidaan pitää lähtötason raja-arvoina, jotta hoito voidaan aloittaa: - verihiutaleiden lukumäärä /mm 3 ( 90 x 10 9 /l) - neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) 1500/mm 3 ( 1,5 x 10 9 /l) - asianmukaisesti kontrolloitu kilpirauhasen toiminta (TSH ja T4). Hematologiset testit olisi uusittava 2 ja 4 viikon hoidon jälkeen sekä biokemialliset testit viikon 4 kohdalla. Laboratoriokokeet olisi uusittava säännöllisin väliajoin koko hoidon ajan. Kliinisissä tutkimuksissa Pegasys-hoidon yhteydessä ilmeni valkosolujen kokonaismäärän (WBC) ja neutrofiilien (ANC) määrän laskua, joka yleensä alkoi kahden ensimmäisen hoitoviikon kuluessa (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Jatkuva veriarvojen lasku 8 viikon hoidon jälkeen oli harvinaista. ANC:n lasku korjaantui annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen myötä (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Pegasys-hoitoon on liittynyt verihiutaleiden lukumäärän laskua, joka korjaantui hoitoa edeltävälle tasolle hoidon jälkeisen seurantajakson aikana (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Joissakin tapauksissa annoksen säätäminen voi olla tarpeen (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Anemiaa (hemoglobiini < 10 g/dl eli < 100 g/l) havaittiin kliinisten tutkimusten aikana 10,9 %:lla Pegasysillä/ribaviriinilla hoidetuista potilaista (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Hemoglobiiniarvon suurin lasku tapahtui yleensä neljän viikon kuluessa ribaviriinihoidon aloittamisesta. Samoin kuin muita interferoneita, myös Pegasysiä tulisi antaa varoen yhdessä muiden mahdollisesti myelosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa. Häiriöitä kilpirauhasen toiminnassa tai jo olemassa olevien kilpirauhashäiriöiden pahenemista on raportoitu alfa-interferonien, kuten myös Pegasysin, käytön yhteydessä. Ennen Pegasys-hoidon aloittamista on määritettävä tyreotropiinitaso (TSH) ja T4. Jos TSH-taso lääkehoidolla pysyy normaaliarvojen rajoissa, Pegasys-hoito voidaan aloittaa tai hoitoa voidaan jatkaa. TSH on määritettävä hoidon aikana, mikäli potilaalla ilmenee kliinisiä oireita, jotka mahdollisesti johtuvat kilpirauhasen toimintahäiriöistä (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Psykiatriset oireet ja keskushermosto (CNS) Vakavia psykiatrisia haittavaikutuksia voi ilmaantua potilaille, joita hoidetaan interferoneilla, siis myös Pegasysillä. Masentuneisuutta, itsemurha-ajatuksia ja -yrityksiä voi esiintyä sekä potilailla, joilla aikaisemmin on ollut jokin psykiatrinen sairaus, että potilailla, joilla psykiatrisia oireita ei aikaisemmin ole ollut. Erityiseen varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita, joilla joskus on esiintynyt masentuneisuutta, ja hoitavan lääkärin olisi seurattava kaikkia potilaita masennusoireiden varalta. Ennen hoidon aloittamista lääkärin on syytä kertoa potilaalle masentuneisuusoireiden mahdollisuudesta, ja potilaan on puolestaan kerrottava kaikista mahdollisista masennukseen viittaavista oireistaan hoitohenkilökunnalle välittömästi. Vaikeissa tapauksissa hoito tulisi lopettaa ja aloittaa psykiatrinen hoito (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Kardiovaskulaariset oireet Interferoni alfa -hoitojen, mukaan lukien Pegasys, yhteydessä on esiintynyt hypertensiota, supraventrikulaarisia arytmioita, sydämen vajaatoimintaa, rintakipua ja sydäninfarkteja. Potilailta, joiden sydämen toiminta ei ole normaali, tulisi ottaa sydämen sähkökäyrä (EKG) ennen Pegasyshoidon aloittamista. Jos potilaan kardiovaskulaarinen tila huononee, hoito tulisi keskeyttää toistaiseksi tai lopettaa kokonaan. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarinen sairaus, voi olla tarpeen alentaa ribaviriinin annosta tai lopettaa ribaviriinihoito kokonaan anemian vuoksi (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). 20