VALMISTEYHTEENVETO. Copegus on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 200 mg kalvopäällysteiset tabletit VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg ribaviriinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Vaaleanpunainen, litteä, soikea, kalvopäällysteinen tabletti, jossa merkintä RIB 200 toisella puolella ja ROCHE vastakkaisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan ja siitä vastaavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Katso myös yhdessä in kanssa C-hepatiitin hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Antotapa kalvopäällysteiset tabletit otetaan suun kautta kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Ribaviriinin mahdollisen teratogeenisuuden vuoksi tabletteja ei saa rikkoa eikä murskata. Annostus Käytetty annos in annos määräytyy potilaan painon, viruksen genotyypin ja yhdistelmähoidossa käytettyjen lääkevalmisteiden mukaan (ks. taulukko 1). -tabletit otetaan suun kautta kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Taulukko 1. in annossuositukset yhdistelmänhoidossa käytetyn lääkevalmisteen mukaan Yhdistelmähoidossa valmiste Virusspesifinen lääke käytetty in vuorokausiannos <75 kg = 1000 mg Tablettien lukumäärä 5 x 200 mg (2 aamulla, 3 illalla) 75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 aamulla, 3 illalla)

2 Peginterferoni alfa-2a virusspesifisen lääkkeen kanssa Peginterferoni alfa-2a ilman virusspesifistä lääkettä Interferoni alfa-2a ilman virusspesifistä lääkettä Peginterferoni alfa-2b virusspesifisen lääkkeen kanssa tai ilman virusspesifistä lääkettä <75 kg=1000 mg 75 kg = 1200 mg Genotyyppi 2/3, aiemmin hoitamaton Genotyyppi 2/3/4, HIV-koinfektio 800 mg Genotyyppi 1/4 Genotyyppi 2/3, aiemmin hoidettu Genotyyppi 1, HIV-koinfektio <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg =1000 mg 75 kg = 1200 mg <65 kg = 800 mg kg = 1000 mg kg = 1200 mg >105 kg = 1400 mg 5 x 200 mg (2 aamulla, 3 illalla) 6 x 200 mg (3 aamulla, 3 illalla) 4 x 200 mg (2 aamulla, 2 illalla) 5 x 200 mg (2 aamulla, 3 illalla) 6 x 200 mg (3 aamulla, 3 illalla) 5 x 200 mg (2 aamulla, 3 illalla) 6 x 200 mg (3 aamulla, 3 illalla) 4 x 200 mg (2 aamulla, 2 illalla) 5 x 200 mg (2 aamulla, 3 illalla) 6 x 200 mg (3 aamulla, 3 illalla) 7 x 200 mg (3 aamulla, 4 illalla) Hoidon kesto Hoidon kesto riippuu yhdistelmähoidon muista lääkkeistä, viruksen genotyypistä sekä potilaan statuksesta (mahdollinen ko-infektio, aiempi hoito ja hoitovaste). Katso myös yhdessä in kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Annosten muuttaminen haittavaikutusten vuoksi -annoksen pienentäminen riippuu yhdistelmähoidon muista lääkkeistä. Jos potilaalla on jokin ribaviriinihoitoon mahdollisesti liittyvä vaikea haittavaikutus, ribaviriinin annosta pitää muuttaa tai sen käyttö pitää tarvittaessa keskeyttää, kunnes haittavaikutus häviää tai sen vaikeusaste lievenee. Taulukossa 2 annetaan ohjeet potilaan hemoglobiinipitoisuuteen ja sydämen toimintaan perustuviin annosmuutoksiin ja hoidon keskeyttämiseen. Taulukko 2 Ohjeet annosten muuttamiseen hoidon seurauksena esiintyvän anemian vuoksi Laboratorioarvot Pienennä in annosta [1] [2], jos: Keskeytä, jos: Hemoglobiini - potilaalla, jolla ei ole sydänsairautta Hemoglobiini - potilaalla, jolla on ollut vakaa sydänsairaus < 100 g/l < 85 g/l Hemoglobiiniarvon lasku 20 g:lla/l minkä tahansa 4 viikon hoitojaksona aikana (pysyvä annoksen alentaminen) < 120 g/l huolimatta hoidosta pienennetyllä annoksella 4 viikon ajan [1] Potilailla, joilla annos on 1000 mg (< 75 kg) tai 1200 mg (> 75 kg), -annosta on pienennettävä 600 mg:aan vuorokaudessa (yksi 200 mg:n tabletti aamulla ja 2 tablettia illalla). Jos laboratorioarvo korjaantuu normaaliksi, voidaan aloittaa uudelleen annoksella 600 mg/vrk ja lisätä annosta 800 mg:aan/vrk hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Paluuta korkeampiin annoksiin ei kuitenkaan suositella. [2] Potilailla, joilla annos on 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65 80 kg), 1200 mg ( kg) tai 1400 mg (> 105 kg), annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla 200 mg/vrk (lukuun ottamatta 1400 mg/vrk käyttäviä potilaita, joilla annosta pienennetään 400 mg/vrk). Tarvittaessa annosta pienennetään toisen kerran vielä 200 mg/vrk. Potilaat, joilla annos on pienennetty 600 mg:aan/vrk ottavat yhden 200 mg:n tabletin aamulla ja kaksi 200 mg:n tablettia illalla.

3 Tutustu peginterferoni alfan tai interferoni alfan valmisteyhteenvetoihin annoksen muuttamisesta ja/tai hoidon keskeyttämisestä näihin valmisteisiin mahdollisesti liittyvän vakavan haittavaikutuksen vuoksi. Erityisryhmät Käyttö munuaisten vajaatoiminnassa: Ribaviriinin suositellut hoito-ohjelmat (sovitettu painon 75 kg:n raja-arvon mukaan) suurentavat huomattavasti ribaviriinipitoisuutta munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden plasmassa. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on enintään 50 ml/min, in kokonaisvuorokausiannosta pitää pienentää taulukon 3 mukaisesti (ks. myös kohta 5.2). Taulukko 3 Kreatiniinipuhdistuma Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosmuutokset -annos (vuorokaudessa) ml/min Annos 200 mg ja 400 mg annetaan vuorokerroin joka toinen päivä Alle 30 ml/min Hemodialyysi 200 mg päivässä 200 mg päivässä Hoito on aloitettava (tai sitä on jatkettava, jos munuaisten vajaatoiminta kehittyy hoidon aikana) äärimmäisen varoen, ja hemoglobiinipitoisuuksia pitää seurata tiheästi ja korjata tarvittaessa koko hoidon ajan (ks. kohta 4.4). Jos vaikea-asteisia haittavaikutuksia ilmaantuu tai laboratoriokoetuloksissa on poikkeavuuksia, hoito pitää tarvittaessa keskeyttää, kunnes haittavaikutus häviää tai sen vaikeusaste lievenee. Jos potilas ei edelleenkään siedä -hoitoa sen jatkamisen jälkeen, -hoito pitää lopettaa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavista pediatrisista potilaista ei ole tietoja saatavissa. Käyttö maksan vajaatoiminnassa: Maksan toiminta ei vaikuta ribaviriinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2). Siten ei ole tarpeen sovittaa in annosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Käyttö iäkkäillä ( 65-vuotiailla) potilailla: Ribaviriinin farmakokinetiikka ei ole merkittävästi riippuvainen iästä. Iäkkäiltä potilailta, kuten myös nuoremmilta potilailta, tulee kuitenkin määrittää munuaisfunktio ennen in antoa. Käyttö alle 18-vuotiailla potilailla: in käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät yhdistelmähoidossa muiden C-hepatiitin hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa. Tietoa turvallisuudesta ja tehosta valmisteen yhdistelmähoidosta :n kanssa lapsilla ja nuorilla (6 18-vuotiaat) on vain rajoitetusti. Lapsille annettavan -hoidon hyödyt ja riskit on arvioitava tapauskohtaisesti (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet on vasta-aiheista seuraavissa tapauksissa: - yliherkkyys ribaviriinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - raskaus (ks. kohta 4.4). -hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois raskaustestin avulla juuri ennen hoidon aloittamista. - imetys (ks. kohta 4.6). - vakava aikaisempi tai olemassa oleva sydänsairaus mukaan lukien epästabiili tai ei-hallinnassa oleva sydänsairaus edeltävän kuuden kuukauden aikana. - hemoglobinopatia (esim. talassemia, sirppisoluanemia). Katso myös in kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkevalmisteiden vasta-aiheet niiden valmisteyhteenvedoista.

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ia ei saa käyttää monoterapiana. Ribaviriirin ja (peg)interferoni alfan yhdistelmähoito Ribaviriinin ja (peg)interferoni alfan yhdistelmähoitoon liittyy useita vaikeita haittavaikutuksia. Näihin kuuluu: - Vaikeat psykiatriset ja keskushermosto-oireet (kuten masennus, itsemurha-ajatukset, itsemurhayritys ja aggressiivinen käytös jne.) - Vaikeat silmiin liittyvät häiriöt - Dentaaliset ja periodontaaliset häiriöt - Lasten ja nuorten pituuskasvun hidastuminen. Joillakin potilailla hidastuminen voi olla palautumaton. Tutustu myös (peg)interferoni alfa -valmisteen valmisteyhteenvetoon, jossa on lisätietoa näiden haittavaikutusten seurannasta ja hoidosta ennen hoidon aloittamista. Teratogeeninen riski: Ks. kohta 4.6. Ennen ribaviriinihoidon aloittamista lääkärin tulee informoida potilasta perusteellisesti ribaviriinin teratogeenisestä riskistä, tehokkaan ja jatkuvan ehkäisyn tarpeesta, ehkäisyn pettämisen mahdollisuudesta ja mahdollisista seuraamuksista, jos raskaus alkaa ribaviriinihoidon aikana. Kohdassa Laboratoriokokeet on tietoa kuinka laboratorioseurannan avulla varmistetaan, että raskauden mahdollisuus on poissuljettu. Karsinogeenisuus: Ribaviriini on mutageeninen joissakin in vivo- ja in vitro -genotoksisuuskokeissa. Ribaviriinin mahdollista karsinogeenistä vaikutusta ei voida sulkea pois (ks. kohta 5.3). Hemolyysi ja kardiovaskulaariset vaikutukset: Hemoglobiiniarvon laskua < 100 g:aan/l havaittiin aina 15 %:iin asti potilailla, joita hoidettiin in 1000 tai 1200 mg:n ja :n yhdistelmällä, ja aina 19 %:iin asti in ja interferoni alfa-2a:n yhdistelmällä. in (800 mg) ja :n yhdistelmällä 24 viikkoa hoidetuista potilaista 3 %:lla hemoglobiini laski < 100 g:aan/l. Naispotilailla on suurempi riski saada anemia. Vaikka ribaviriinilla ei ole suoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia, -hoitoon liittyvä anemia saattaa heikentää sydämen toimintaa tai aiheuttaa sepelvaltimotaudin oireiden pahenemista tai molempia. ia on tämän vuoksi annettava varoen potilaille, joilla on aikaisemmin todettu sydänsairaus. Sydämen toiminta on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja sitä on seurattava kliinisesti hoidon aikana. Mikäli sydämen tila huononee, pitää hoito lopettaa (ks. kohta 4.2). Potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai rytmihäiriöitä hoidon aikana tai ennen hoitoa, on seurattava huolellisesti. Potilailta, joilla on aiempia sydänsairauksia, suositellaan EKG:n ottamista ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (pääasiassa supraventrikulaarisia) reagoivat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta saattavat joissakin tapauksissa vaatia hoidon keskeyttämistä. Pansytopeniaa ja luuydinlamaa on raportoitu kirjallisuudessa kun peginterferonia ja ribaviriinia on annettu yhdessä atsatiopriinin kanssa. Raportoidut tapaukset ilmenivät 3 7 viikkoa yhdistelmän ottamisen jälkeen. Tämä luuydintoksisuus oli palautuvaa ja hävisi 4 6 viikon kuluttua lääkehoidon keskeyttämisen jälkeen (HCV:n antiviraalinen hoito yhdessä atsatiopriinin kanssa) eikä uusiutunut kummallakaan lääkkeellä kun niitä annettiin myöhemmin monoterapiana (ks. kohta 4.5). in ja :n yhdistelmähoitoa kroonista hepatiitti-c:tä sairastavilla potilailla, joilla aiempi hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu riittävästi niillä potilailla, jotka keskeyttivät aiemman hoidon hematologisten haittavaikutusten vuoksi. Harkitessaan hoitoa näille potilaille lääkärin tulisi tarkoin punnita uusintahoidon riskit ja hyödyt.

5 Akuutti yliherkkyys: Jos potilaalle kehittyy akuutti yliherkkyysreaktio (esim. urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksia), -hoito tulee välittömästi lopettaa ja aloittaa asianmukainen lääkehoito. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Maksan toiminta: in ja muiden lääkevalmisteiden yhdistelmähoito on lopetettava potilailla, joilla ilmenee oireita maksan dekompensaatiosta. Jos ALAT-arvon nousu on jatkuvaa ja kliinisesti merkittävää annoksen alentamisesta huolimatta, tai jos siihen liittyy myös suoran bilirubiiniarvon kohoamista, pitää hoito lopettaa. Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ribaviriinin farmakokinetiikka muuttuu puhdistuman aleneman vuoksi. Siksi on suositeltavaa, että kaikilta potilailta tutkitaan munuaisfunktio ennen -hoidon aloittamista, mieluiten määrittämällä kreatiniinipuhdistuma. Ribaviriinin plasmapitoisuus lisääntyy huomattavasti potilailla, joilla seerumin kreatiniini on > 2 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min (< 0,83 ml/s), joten tämän potilasryhmän -annosta suositellaan muuttamaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Hemoglobiiniarvoja pitää seurata jatkuvasti hoidon ajan ja tarvittaessa ryhtyä korjaaviin toimenpiteisiin (ks. kohta 4.2). Elinsiirto: Peginterferoni alfa-2a- ja -hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joille on tehty maksansiirto tai muita elinsiirtoja. Maksa- tai munuaissiirrännäisen hylkimisreaktioita on raportoitu -hoidon yhteydessä, kun sitä on annettu yksinään tai yhdessä in kanssa. HIV/HCV-koinfektio: Kun ribaviriinia ja muita lääkevalmisteita käytetään samanaikaisesti muiden antiretroviraalilääkkeiden kanssa, on syytä tutustua myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin, jotta jokaisen yksittäisen valmisteen toksisuusriskit ovat tiedossa ja hallittavissa. Myös mahdolliset päällekkäiset toksisuusreaktiot on huomioitava. Tutkimuksessa NR15961 pankreatiitin ja/tai maitohappoasidoosin esiintyvyys oli 3 % (12/398) potilailla, jotka saivat samanaikaisesti stavudiinia ja interferonihoitoa (joko ribaviriinin kanssa tai ilman). Kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla on myös HIV-infektio ja jotka saavat HAART-hoitoa (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), saattaa olla suurempi vakavien haittavaikutusten riski (esim. maitohappoasidoosi, perifeerinen neuropatia, pankreatiitti). HAART-hoitoa saavilla koinfektoituneilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksakirroosi, saattaa olla suurempi maksan dekompensaation ja mahdollisesti kuoleman riski, jos heitä hoidetaan in ja interferonien yhdistelmällä. Koinfektoituneilla kirroosipotilailla seuraavat tekijät voivat olla yhteydessä maksan dekompensaatioon: didanosiinihoito (ddi), kohonnut seerumin bilirubiini, alentunut hemoglobiini, kohonnut alkalinen fosfataasi tai vähentynyt määrä verihiutaleita. Varovaisuutta on siksi noudatettava lisättäessä ja HAART-hoitoon (ks. kohta 4.5). Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei suositella suurentuneen anemiariskin takia (ks. kohta 4.5). Koinfektoituneita potilaita tulee seurata tarkoin hoidon aikana maksan dekompensaatio-oireiden varalta (mukaan lukien askites, enkefalopatia, laskimolaajentumien verenvuodot, maksan synteesitoiminnan heikentyminen esim. Child-Pugh-pistemäärä 7). Hoitoon liittyvät tekijät (esim. epäsuora hyperbilirubinemia, albumiinin lasku) voivat vaikuttaa Child-Pugh-pistemäärään, eikä kohonnut arvo johdu välttämättä maksan dekompensaatiosta. Hoito illa yhdistettynä muihin lääkevalmisteisiin on heti lopetettava potilailla, joilla on maksan dekompensaatio. in ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella mitokondriotoksisuusriskin vuoksi (ks. kohta 4.5). Myös in ja stavudiinin samanaikaista käyttöä tulisi välttää molemmilla lääkkeillä ilmenevän mitokondriotoksisuusriskin vuoksi.

6 Laboratoriokokeet: Tavanomaiset verikokeet ja veren kemialliset testit (täydellinen verenkuva ja erittelylaskenta, verihiutaleet, elektrolyytit, glukoosi, seerumin kreatiniini, maksan toimintakokeet, virtsahappo) pitää tehdä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Seuraavia arvoja voidaan pitää lähtötason raja-arvoina, jotta -hoito voidaan aloittaa: Hemoglobiini Naiset: 120 g/l; miehet: 130 g/l HIV/HCV-koinfektoituneista potilaista, joiden CD4 -solumäärä on 0,2 x 10 9 /l, on saatavissa rajalliset tiedot tehosta ja turvallisuudesta. Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun hoidetaan potilaita, joiden CD4- solumäärä on matala. Laboratoriomääritykset on tehtävä hoitoviikoilla kaksi ja neljä sekä tämän jälkeen ajoittain, silloin kun se on kliinisesti tarpeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Naispotilaille on tehtävä raskaustesti säännöllisesti joka kuukausi hoidon aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miespotilaiden naispartnereille on tehtävä raskaustesti säännöllisesti joka kuukausi hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Virtsahapon pitoisuus saattaa kohota in aiheuttaman hemolyysin takia ja siksi kihdille alttiita potilaita on seurattava tarkoin taudin kehittymisen varalta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ribaviriinin yhteisvaikutuksia on tutkittu :n, interferoni alfa-2b:n ja antasidien kanssa. Ribaviriinin pitoisuudet plasmassa ovat samaa luokkaa annettaessa ribaviriini yksinään tai samanaikaisesti interferoni alfa-2b:n tai :n kanssa. Mahdollisia yhteisvaikutuksia voi ilmetä jopa kaksi kuukautta (viisi kertaa ribaviriinin puoliintumisaika) -hoidon lopettamisen jälkeen ribaviriinin pitkän puoliintumisajan vuoksi. In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin sekä ihmisen että rotan maksan mikrosomipreparaatteja, ei havaittu merkkejä ribaviriinin sytokromi P450 -entsyymivälitteisestä metaboliasta. Ribaviriini ei estä sytokromi P450 -entsyymejä. Toksisuustutkimusten aikana ei ilmennyt, että ribaviriini indusoisi maksaentsyymejä. Siten P450-entsyymivälitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Antasidit: Ribaviriinin 600 mg:n annoksen biologinen hyötyosuus aleni, kun ribaviriini otettiin samanaikaisesti magnesiumia, alumiinia tai simetikonia sisältävän antasidin kanssa; AUC tf pieneni 14 %. On mahdollista, että hyötyosuuden pieneneminen tässä tutkimuksessa aiheutui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tätä yhteisvaikutusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Nukleosidianalogit: Ribaviriinin on in vitro osoitettu estävän tsidovudiinin ja stavudiinin fosforylaatiota. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Nämä in vitro -löydökset tuovat kuitenkin esiin mahdollisuuden, että in samanaikainen käyttö joko tsidovudiinin tai stavudiinin kanssa saattaa johtaa lisääntyneeseen HIV:n esiintymiseen plasmassa. Tämän vuoksi suositellaan, että plasman HIV- RNA-tasoja seurataan huolellisesti niillä potilailla, joita hoidetaan illa samanaikaisesti jommankumman edellä mainitun lääkeaineen kanssa. Jos HIV-RNA-tasot nousevat, in käyttöä samanaikaisesti käänteiskopioijan estäjien kanssa tulee harkita uudelleen. Didanosiini (ddi): Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista ottamista ei suositella. Didanosiinin ja sen aktiivisen metaboliitin (dideoksiadenosiini-5-trifosfaatti) altistukset lisääntyvät in vitro, kun ribaviriini otetaan samanaikaisesti. Ribaviriinin käytön yhteydessä on raportoitu kuolemaan johtaneita maksan

7 toimintahäiriötapauksia, perifeeristä neuropatiaa, pankreatiittia sekä symptomaattista hyperlaktasidemiaa/maitohappoasidoosia. Atsatiopriini: Koska ribaviriini estää inosiinihapon dehydrogenaasia, se voi häiritä atsatiopriinin metaboliaa johtaen mahdollisesti 6-metyylitioinosiinimonofosfaatin (6-MTIMP) kertymiseen. Ilmiö on liitetty luuydintoksisuuteen atsatiopriinilla hoidetuilla potilailla. Peginterferoni alfa-2a:n ja ribaviriinin käyttöä yhdessä atsatiopriinin kanssa tulisi välttää. Yksilöllisissä tapauksissa, joissa ribaviriinin ja atsatiopriinin yhteiskäytöstä saatava hyöty arvioidaan mahdollista riskiä suuremmaksi, atsatiopriinin annon yhteydessä suositellaan veriarvojen huolellista seurantaa luuydintoksisuusoireiden varalta. Jos luuydintoksisuuden oireita ilmenee, hoito näillä lääkkeillä on keskeytettävä (ks. kohta 4.4). HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat Mitään selviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei havaittu 47 HIV/HCV-koinfektoituneella potilaalla, jotka osallistuivat 12 viikkoa kestäneeseen farmakokineettiseen osatutkimukseen, jossa selvitettiin ribaviriinin vaikutusta muutamien nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien solunsisäiseen fosforylaatioon (lamivudiini ja tsidovudiini tai stavudiini). Luottamusvälit olivat kuitenkin melko leveät suuren vaihtelevuuden takia. Samanaikaisesti otetut nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTIlääkkeet) eivät ilmeisesti vaikuttaneet plasman ribaviriinialtistukseen. Tsidovudiininia osana HIV-infektion yhdistelmähoitoa saavilla potilailla on raportoitu ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista. Tämän reaktion tarkka syntymekanismi on kuitenkin selvittämättä. Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei suositella suurentuneen anemiariskin takia (ks. kohta 4.4). Tsidovudiinin vaihtamista tulisi harkita, jos sitä käytetään jo antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla aikaisemmin on todettu tsidovudiinin aiheuttama anemia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Prekliiniset tiedot: Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus ihmisen suositusannoksia paljon pienemmillä annoksilla kaikissa eläinlajeissa, joissa asianmukaisia tutkimuksia on suoritettu. Kallon, kitalaen, silmien, leukapielten, raajojen, luuston ja mahasuolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste lisääntyivät ribaviriiniannoksen kasvaessa. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Naispotilaat: ia ei saa antaa raskaana oleville naisille (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Naispotilaiden raskauden ehkäisystä tulee huolehtia äärimmäisen tarkasti. -hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois raskaustestin avulla juuri ennen hoidon aloittamista. Mikä tahansa raskauden ehkäisymenetelmä voi pettää. Siksi on hyvin tärkeää, että hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät jotakin tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Tänä aikana pitää säännöllisesti joka kuukausi tehdä raskaustesti. Jos raskaus kuitenkin alkaa hoidon aikana tai neljän kuukauden sisällä hoidon päättymisestä, potilaalle tulee kertoa, että ribaviriinilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus. Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta voidaan välttää ia saavien miespotilaiden partnerien raskaus. Ribaviriini kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä hyvin hitaasti. Eläinkokeissa ribaviriinin on todettu aiheuttavan muutoksia siittiösoluissa terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina. Ei tiedetä, voiko siemennesteessä oleva ribaviriini aiheuttaa tunnettuja teratogeenisiä vaikutuksiaan munasolun hedelmöityksen yhteydessä. Miespotilaita tai heidän hedelmällisessä iässä olevia naiskumppaneitaan on siksi opastettava käyttämään jotakin tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää -hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Raskaustesti pitää tehdä, ennen kuin hoito aloitetaan. Miehiä, joiden partnerit ovat raskaana, pitää neuvoa käyttämään kondomia, jotta odottavan äidin altistus ribaviriinille jää mahdollisimman pieneksi.

8 Imetys: Ei tiedetä, erittyykö ribaviriini äidinmaitoon. Koska haittavaikutukset imetettävillä lapsilla ovat mahdollisia, imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn illa ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Yhdessä in kanssa käytetyllä peginterferoni alfalla tai interferoni alfalla tai muilla lääkkeillä voi kuitenkin olla vaikutusta. Katso lisätiedot in kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoista. 4.8 Haittavaikutukset Ribaviriinin merkittävin haittavaikutus on hemolyyttinen anemia, joka voi ilmetä hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Ribaviriinihoidon yhteydessä ilmaantuva hemolyyttinen anemia voi johtaa sydämen toiminnan heikkenemiseen ja/tai sydänsairauden pahenemiseen. Joillakin potilailla on havaittu kohonneita virtsahappoarvoja ja konjugoitumattoman bilirubiinin arvoja hemolyysin yhteydessä (ks. edempänä ja kohta 4.4). Tässä kohdassa luetellaan kliinisissä tutkimuksissa ja/tai spontaaniraporteissa esiin tulleet haittavaikutukset, joita on raportoitu pääasiassa käytettäessä ia yhdistelmänä interferoni alfa-2a:n tai peginterferoni alfa-2a:n kanssa. Haittatapahtumat, joita raportoitiin in ja interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana, ovat käytännössä samoja, joita raportoitiin in ja :n yhdistelmähoidossa. Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteen mukaan (vakavimmasta vähiten vakavaan). Lue myös in kanssa yhdistelmänä käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvedoista näiden valmisteiden muut haittavaikutukset. Krooninen hepatiitti C Useimmin raportoidut haittatapahtumat in ja :n () yhdistelmähoidossa olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Suurin osa haittatapahtumista oli hallittavissa ilman hoidon keskeyttämisen tarvetta. Krooninen hepatiitti C aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla Yhdistelmähoidossa :n kanssa in turvallisuusprofiili aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla oli samankaltainen kuin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Kliinisessä tutkimuksessa aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomia potilaita hoidettiin joko 48 tai 72 viikkoa. 48 viikon hoitoryhmässä keskeytyksiä haittatapahtumien tai poikkeavien laboratorioarvojen takia oli 6 % () ja 7 % (). Vastaavat luvut 72 viikon hoitoryhmässä olivat 12 % (peginterferoni alfa-2) ja 13 % (). Kirroosipotilailla ja potilailla, joilla oli kirroosiin viittaavia muutoksia, keskeytyksiä oli myös enemmän 72 viikon hoitoryhmässä kuin 48 viikon hoitoryhmässä (: 13 % ja : 15 %). 48 viikon hoitoryhmässä vastaavat luvut olivat 6 % () ja 6 % (). Hematologisten haittavaikutusten vuoksi aiemman hoidon pegyloidulla interferoni alfa-2b:lla ja ribaviriinilla keskeyttäneitä potilaita ei otettu mukaan tähän tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa aiempaan hoitoon vastaamattomia potilaita hoidettiin. Potilailla oli edennyt fibroosi tai kirroosi (Ishak-pisteet 3 6) ja verihiutaleiden määrä hoidon alussa oli heillä niinkin alhainen kuin 50 x 10 9 /l. Hoidon 20 ensimmäisen viikon aikana havaittiin seuraavia hematologisia

9 laboratorioarvojen poikkeamia: anemia (26 %:lla potilaista hemoglobiini < 100 g/l), neutropenia (30 %:lla potilaista neutrofiilien kokonaismäärä (ANC) < 0,75 x 10 9 /l), ja trombosytopenia (13 %:lla potilaista verihiutaleiden määrä < 50 x 10 9 /l), ks. kohta 4.4. Koinfektio: krooninen hepatiitti C ja HIV Kliininen haittavaikutusprofiili HIV/HCV-koinfektoituneilla potilailla, jotka käyttivät peginterferoni alfa- 2a:ta joko yksinään tai yhdistettynä ribaviriiniin, oli samankaltainen kuin HCV-monoinfektoituneilla potilailla. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu in ja :n yhdistelmähoitoa saavilla HIV/HCV-potilailla ( 1 %:lla mutta 2 %:lla potilaista): hyperlaktasidemia/maitohappoasidoosi, influenssa, keuhkokuume, tunne-elämän vaihtelut, apatia, kurkkukipu, huulitulehdus, hankittu lipodystrofia ja virtsan värjäytyminen. Peginterferoni alfa-2a -hoidon neljän ensimmäisen viikon aikana huomattiin CD4 solujen absoluuttisen määrän vähenemistä, prosentuaalisesti CD4 -solujen määrä ei kuitenkaan vähentynyt. Annosta pienennettäessä tai hoitoa lopetettaessa CD4 -solujen väheneminen korjautui. Hoidon aikana tai seurantavaiheessa :n käytöllä ei ollut havaittavaa negatiivista vaikutusta HIV:n viremian hallintaan. Rajalliset turvallisuustiedot (n = 51) ovat saatavissa koinfektoituneista potilaista, joiden CD4 -solumäärä on < 200/mikrol (0,2 x 10 9 /l) (ks. :n valmisteyhteenveto). Taulukossa 4 esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu pääasiassa in ja peginterferoni alfa- 2a:n tai interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana. Taulukko 4 Haittavaikutukset, joita raportoitiin pääasiassa in ja :n tai interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana HCV-potilailla Elinjärjestelmä Hyvin yleiset 1/10 Yleiset 1/100 < 1/10 Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Anemia, neutropenia Ylähengitystieinfektio, bronkiitti, suun kandidoosi, herpes simplex Trombosytopenia, lymfadenopatia Kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta Mielialan vaihtelut, emotionaaliset häiriöt, ahdistuneisuus, aggressio, hermostuneisuus, libidon heikkeneminen Melko harvinaiset 1/1 000 < 1/100 Alahengitystieinfektio, keuhkokuume, virtsatietulehdus, ihoinfektio Sarkoidoosi, kilpirauhastulehdus Diabetes Dehydraatio Ruokahaluttomuus Masentuneisuus, unettomuus Itsemurhaajatukset, aistiharhat, vihaisuus Harvinaiset 1/ < 1/1 000 Endokardiitti, ulkokorvan tulehdus Pansytopenia Anafylaksia, punahukka (SLE), nivelreuma Itsemurha, psykoottinen häiriö Hyvin harvinaiset < 1/ Esiintymistiheys tuntematon* Aplastinen Punasoluaplasia anemia Idiopaattinen tai tromboottinen trombosytopeeninen purppura Maksan- ja munuaissiirrännäisen hylkimisreaktio, Vogt- Koyanagi- Harada -oireyhtymä Mania, kaksisuuntaine n mielialahäiriö, ajatukset toisten ihmisten hengen uhkaamisesta

10 Taulukko 4 Haittavaikutukset, joita raportoitiin pääasiassa in ja :n tai interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana HCV-potilailla Elinjärjestelmä Hyvin yleiset 1/10 Yleiset 1/100 < 1/10 Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Päänsärky, huimaus, keskittymiskyvyn puute Hengenahdistus, yskä Muistin huononeminen, synkopee, heikkouden tunne, migreeni, hypestesia, hyperestesia, parestesiat, vapina, makuhäiriöt, painajaisunet, uneliaisuus Näön hämärtyminen, silmäkipu, silmätulehdus, kseroftalmia Huimaus, korvasärky, tinnitus Takykardia, tykytykset, perifeerinen edeema Punastuminen, matala verenpaine Rasitushengenahdistus, nenäverenvuoto, nasofaryngiitti, nenän sivuontelon tukkoisuus, nenän tukkoisuus, riniitti, kurkkukipu Melko harvinaiset 1/1 000 < 1/100 Perifeerinen neuropatia Verkkokalvon verenvuoto Heikentynyt kuulo Harvinaiset 1/ < 1/1 000 Kooma, kouristukset, kasvohalvaus Optikusneuropatia, näköhermon nystyn turvotus, verkkokalvon verenkierron häiriö, retinopatia, sarveiskalvon haavauma Sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, supraventrikulaarinen takykardia, arytmia, eteisvärinä, perikardiitti Kohonnut Aivoverenvuoto, verenpaine vaskuliitti Vinkuva hengitys Kuolemaan johtava interstitiaalipneumoniitti, keuhkoembolia Hyvin harvinaiset < 1/ Aivoiskemia Näönmenetys Esiintymistiheys tuntematon* Seroosi verkkokalvon irtauma

11 Taulukko 4 Haittavaikutukset, joita raportoitiin pääasiassa in ja :n tai interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidon aikana HCV-potilailla Elinjärjestelmä Hyvin yleiset 1/10 Yleiset 1/100 < 1/10 Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Ripuli, pahoinvointi, vatsakipu Hiusten lähtö, dermatiitti, kutina, kuiva iho Lihaskipu, nivelkipu Kuume, jäykkyys, kipu, voimattomuus, uupumus, ärtyneisyys Oksentelu, dyspepsia, dysfagia, suuhaavaumat, ienverenvuoto, suutulehdus, kielitulehdus, ilmavaivat, ummetus, suun kuivuus Ihottuma, lisääntynyt hikoilu, psoriasis, urtikaria, ekseema, ihosairaudet, valoherkkyysreaktiot, yöhikoilu Selkäsärky, niveltulehdus, lihasheikkous, luusärky, niskasärky, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu, lihaskrampit Impotenssi Rintakipu, influenssan tapainen tauti, huonovointisuus, letargia, kuumat aallot, jano Painon lasku Vammat ja myrkytykset * Tunnistettu myyntiluvan jälkeisessä seurannassa Melko harvinaiset 1/1 000 < 1/100 Verenvuoto ruoansulatuskanavassa, huulitulehdus, ientulehdus Maksan toimintahäiriö Harvinaiset 1/ < 1/1 000 Maha- tai pohjukaissuolihaava, pankreatiitti Maksan vajaatoiminta, sappitietulehdus, rasvamaksa Lihastulehdus Aineen yliannostus Hyvin harvinaiset < 1/ Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens Johnsonin oireyhtymä, angioedeema, erythema multiforme Laboratorioarvot: illa ja :lla/interferoni alfa-2a:lla tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana suurin osa epänormaaleista laboratorioarvoista hoidettiin annostuksia muuttamalla (ks. kohta 4.2). Peginterferoni alfa-2a:n ja in yhdistelmähoidossa potilailla aina 2 %:iin asti raportoitiin ALAT-arvon kohoamista, niin että annostusta jouduttiin muuttamaan tai lääkitys lopettamaan. Esiintymistiheys tuntematon* Iskeeminen koliitti, haavainen paksusuolitulehdus, kielen värjääntyminen Rabdomyolyysi Munuaisten toimintahäiriö, nefroottinen oireyhtymä

12 Hemolyysi on ribaviriinihoidon annosta rajoittava haittavaikutus. Hemoglobiiniarvon laskua < 100 g:aan/l havaittiin aina 15 %:iin asti potilailla, joita hoidettiin in 1000 tai 1200 mg:n ja peginterferoni alfa- 2a:n yhdistelmällä, ja aina 19 %:iin asti in ja interferoni alfa-2a:n yhdistelmällä. in (800 mg) ja :n yhdistelmällä 24 viikkoa hoidetuista potilaista 3 %:lla hemoglobiini laski < 100 g:aan/l. Useimmissa tapauksissa hemoglobiiniarvo laski hoidon aikaisessa vaiheessa ja stabiloitui myöhemmin, kun retikulosyyttien kompensatorinen lisääntyminen vakautti tilanteen. Useimmat anemia-, leukopenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokka 1). WHO:n luokan 2 muutoksia laboratorioarvoissa raportoitiin seuraavasti: hemoglobiinissa 4 %:lla potilaista, leukosyyteissä 24 %:lla potilaista ja trombosyyteissä 2 %:lla potilaista. Kohtalaista (neutrofiilien absoluuttinen määrä, ANC: 0,749 0,5 x 10 9 /l) ja vakavaa (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropeniaa havaittiin vastaavasti 24 %:lla (216/887) ja 5 %:lla (41/887) potilaista, jotka saivat in 1000 tai 1200 mg:n ja :n yhdistelmähoitoa 48 viikon ajan. in ja :n tai interferoni alfa-2a:n yhteiskäytön aikana on joillakin potilailla havaittu virtsahapon ja epäsuoran bilirubiinin arvojen kohoamista hemolyysin vuoksi. Arvot palasivat lähtötasolle neljän viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Harvinaisissa tapauksissa (2/755) tästä seurasi kliinisiä oireita (akuutti kihti). HIV/HCV-koinfektoituneiden potilaiden laboratorioarvot Vaikka hematologista toksisuutta (neutropenia, trombosytopenia ja anemia) esiintyi useammin HIV/HCVpotilailla, suurin osa tapauksista pystyttiin hallitsemaan muuttamalla annosta ja käyttämällä kasvutekijöitä. Hoito jouduttiin harvoin keskeyttämään ennenaikaisesti. Peginterferoni alfa-2a-monoterapiaa saavilla potilailla raportoitiin ANC-tason laskua alle 0,5 x 10 9 /l 13 %:lla potilaista, verihiutaleiden lukumäärän laskua alle 50 x 10 9 /l 10 %:lla potilaista ja anemiaa (hemoglobiini < 100 g/l) 7 %:lla potilaista. Vastaavat luvut yhdistelmähoitoa saavien ryhmässä olivat 11 % (ANC), 8 % (verihiutaleet) ja 14 % (anemia). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus in yliannostustapauksia ei ole raportoitu kliinisten tutkimusten aikana. Hypokalsemiaa ja hypomagnesemiaa on raportoitu henkilöillä, jotka ovat saaneet yli neljä kertaa suositusannoksia isommat annokset. Monissa näistä tapauksista ribaviriini annettiin laskimoon. Ribaviriinin suuren jakautumistilavuuden vuoksi hemodialyysi ei poista tehokkaasti huomattavia ribaviriinimääriä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä, ATCkoodi: J05A B04.

13 Vaikutusmekanismi: Ribaviriini on synteettinen nukleosidianalogi, jonka on in vitro osoitettu tehoavan joihinkin RNA- ja DNA-viruksiin. Mekanismi, jolla ribaviriini tehoaa HCV:een, ei ole tiedossa. :n -hoidolla HCV-RNA-taso laskee kahdessa vaiheessa hoitoon reagoivilla hepatiitti C -potilailla. Ensimmäinen laskuvaihe tapahtuu tunnin kuluttua ensimmäisestä -annoksesta, ja sitä seuraava toinen laskuvaihe jatkuu 4-16 viikkoa potilailla, joilla saavutetaan pysyvä vaste. illa ei ole merkittävää vaikutusta viruskinetiikkaan ensimmäisten 4 6 viikon aikana potilailla, joita hoidetaan in ja pegyloidun interferoni alfa-2a:n tai in ja interferoni alfan yhdistelmällä. Suun kautta otettavaa ribaviriinimonoterapiaa on tutkittu kroonisen hepatiitti C:n hoitona useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että ribaviriini ei yksinään eliminoi hepatiittivirusta (HCV-RNA) eikä paranna maksan histologiaa 6-12 kuukauden hoidon jälkeen eikä kuuden kuukauden seurantajakson aikana. Kliininen teho ja turvallisuus yhdistelmänä virusspesifisten lääkkeiden kanssa Lue virusspesifisen lääkkeen valmisteyhteenvedosta tarkemmat kliiniset tiedot tällaisesta yhdistelmähoidosta. Tässä valmisteyhteenvedossa kuvataan vain in käyttö (peg)interferonin kanssa. in ja :n yhdistelmähoito Vasteen ennustettavuus Ks. :n valmisteyhteenveto. Tutkimustulokset aiemmin hoitamattomilla potilailla in ja :n yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kahdessa avaintutkimuksessa (NV15801 ja NV15942), joissa oli kaiken kaikkiaan 2405 potilasta. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joita ei ollut aikaisemmin hoidettu interferoneilla. Sairaus oli varmistettu, ts. seerumissa oli osoitettavissa oleva pitoisuus HCV-RNA:ta, ALAT-arvo oli koholla ja maksasta otettu koepala oli tyypillinen krooniselle C-hepatiitille. Vain HIV/HCV-koinfektoituneita potilaita otettiin mukaan tutkimukseen NR15961 (ks. Taulukko 13). Näillä potilailla oli stabiili HIV-infektio, ja heidän keskimääräinen CD4 T -solumääränsä oli noin 500 solua/mikrol. Tutkimuksessa NV15801 (1121 hoidettua potilasta) vertailtiin :n ( kerran viikossa) ja in ( päivässä) 48 viikon hoidon tehoa joko - monoterapiaan tai interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmähoitoon. Peginterferoni alfa-2a:n ja in yhdistelmä oli merkittävästi tehokkaampi kuin interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmähoito tai -monoterapia. Tutkimuksessa NV15942 (1284 hoidettua potilasta) vertailtiin hoidon tehoa käytettäessä kahta hoitojakson pituutta (24 viikkoa vs. ) ja kahta in annostasoa (800 mg vs. ). HCV-monoinfektoituneet ja HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat, hoitokaaviot, hoidon kesto ja tutkimuksessa saadut tulokset, ks. taulukot 5, 6, 7 ja 13. Virologinen vaste määriteltiin seuraavasti: HCV- RNA alle COBAS AMPLICOR -laitteen HCV-testin (versio 2.0) detektiorajan (detektioraja 100 kopiota/ml vastaten 50 kansainvälistä yksikköä (IU)/ml). Pysyvän vasteen määritelmä: yksi negatiivinen näyte noin kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

14 Taulukko 5 Virologiset vasteet tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (mukaan lukien eikirroottiset ja kirroottiset potilaat) Tutkimus NV15942 Tutkimus NV15801 Ribaviriini interferoni alfa-2b 3 milj. IU Vaste hoidon lopussa (%) Pysyvä kokonaisvaste (%) (n = 436) (n = 453) (n = 444) * 45* *95 %:n luottamusväli erolle: 3 16 %, p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,003 in ja :n yhdistelmällä hoidettujen HCV-monoinfektioon sairastuneiden potilaiden virologiset vasteet genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan sekä genotyypin, hoitoa edeltävän viruskuorman ja viikolla neljä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuina on esitetty taulukoissa 6 ja 7. Tutkimuksen NV15942 tulokset ovat pohjana genotyyppiin, lähtötason viruskuormaan ja viikolla neljä todettuun virologiseen vasteeseen perustuvien hoitosuositusten antamiselle (ks. taulukot 1, 6 ja 7). Hoitovaihtoehtojen väliset erot eivät yleensä riipu siitä, oliko potilaalla maksakirroosi ennen hoidon aloittamista; tämän vuoksi hoitosuositukset genotyyppi-1:ssä, -2:ssa tai -3:ssa eivät riipu tästä lähtötilanteen tekijästä.

15 Taulukko 6 Pysyvä virologinen vaste genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan jaoteltuina in ja :n yhdistelmähoidossa Tutkimus NV15942 Tutkimus NV mg 800 mg Ribaviriini peginterferoni alfa-2a peginterferoni alfa-2a peginterferoni alfa-2a peginterferoni alfa-2a peginterferoni alfa-2a Interferoni alfa-2b 3 milj. IU 24 viikkoa 24 viikkoa Genotyyppi-1 Alhainen viruskuorma 29 % (29/101) 41 % (21/51) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 36 % (103/285) 44 % (41/94) Korkea viruskuorma 16 % (8/50) 26 % (12/47) 36 % (69/190) 47 % (87/186) 40 % (73/182) 33 % (62/189) Genotyyppi-2/3 84 % (81/96) 81 % (117/144) 79 % (78/99) 80 % (123/153) 71 % (100/140) 61 % (88/145) Alhainen viruskuorma 85 % (29/34) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 77 % (37/48) 76 % (28/37) 65 % (34/52) Korkea viruskuorma 84 % (52/62) 80 % (78/97) 74 % (49/66) 82 % (86/105) 70 % (72/103) 58 % (54/93) Genotyyppi-4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11) Alhainen viruskuorma = IU/ml, korkea viruskuorma = > IU/ml *, vs. 800 mg, : riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 1,52 (1,07 2,17), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = 0,020, vs., 24 viikkoa: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 2,12 (1,30 3,46), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel- Haenszel -testi) = 0,002

16 Tutkimuksissa NV15942 ja ML17131 tarkasteltiin mahdollisuutta harkita genotyyppien 1 ja 4 hoidon lyhentämistä 24 viikkoon pysyvän nopean virologisen vasteen perusteella niillä potilailla, joilla todettiin nopea virologinen vaste viikolla neljä (ks. taulukko 7). Taulukko 7 HCV-potilaiden (genotyyppi-1 tai -4) pysyvä virologinen vaste viikolla neljä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuna in ja :n yhdistelmähoidon jälkeen Tutkimus NV15942 Tutkimus ML17131 Genotyyppi-1, RVR (nopea virologinen vaste) Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Genotyyppi-1, non-rvr (ilman nopeaa virologista vastetta) Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Genotyyppi-4, RVR (nopea virologinen vaste) Genotyyppi-4, non-rvr (ilman nopeaa virologista vastetta) 24 viikkoa 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) Alhainen viruskuorma = IU/ml, korkea viruskuorma = > IU/ml RVR = nopea virologinen vaste = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikoilla 4 ja % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158) 24 viikkoa 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) (5/6) (5/5) 92 % (22/24) (3/6) (4/6) - Rajalliset tutkimustiedot viittaavat siihen, että hoidon lyhentämiseen 24 viikkoon saattaa liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski (ks. taulukko 8). Taulukko 8 Genotyyppi-1, RVR (nopea virologinen vaste) Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Genotyyppi-4, RVR (nopea virologinen vaste) Virologisen vasteen relapsi hoidon päättyessä potilailla, joilla oli nopea virologinen vaste 24 viikkoa 6,7 % (2/30) 3,8 % (1/26) 25 % (1/4) Tutkimus NV ,3 % (2/47) 0 % (0/25) 9,1 % (2/22) Tutkimus NV % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7) (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Tutkimuksessa NV17317 tarkasteltiin mahdollisuutta lyhentää hoito 16 viikkoon pysyvän virologisen vasteen perusteella niillä genotyyppien 2 tai 3 potilaille, joilla todettiin nopea virologinen vaste viikkoon 4 mennessä (ks. taulukko 9). Tutkimukseen NV17317 osallistui genotyypillä 2 tai 3 infektoituneita potilaita, jotka satunnaistettiin saamaan hoitoa joko 16 viikkoa tai 24 viikkoa :lla kerran viikossa

17 ihonalaisesti ja illa 800 mg vuorokaudessa. 16 viikon kokonaishoidon pysyvä virologinen vaste (65 %) oli heikompi kuin 24 viikon hoidolla saavutettu (76 %) (p < 0,0001). 16 ja 24 hoitoviikolla saavutetut pysyvät virologiset vasteet analysoitiin retrospektiivisesti potilailta, jotka olivat HCV-RNA-negatiivisia viikkoon 4 mennessä ja joiden viruskuorma hoidon alussa oli alhainen (ks. taulukko 9). Taulukko 9: HCV-potilaiden (genotyyppi-2 tai -3) pysyvä virologinen vaste kokonaisuudessaan ja viikkoon 4 mennessä todetun nopean virologisen vasteen mukaan jaoteltuna in ja :n yhdistelmähoidon jälkeen 800 mg Tutkimus NV mg Hoidon ero 95%CI p-arvo 16 viikkoa 24 viikkoa Genotyyppi-2 tai % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 %; -0,06 %] Genotyyppi-2 tai -3 RVR Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Alhainen viruskuorma = IU/ml, korkea viruskuorma = > IU/ml RVR = nopea virologinen vaste = HCV-RNA-tasot alle mittausrajan viikolla 4-8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] -5,4 % [-12 %; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 %; -3,6 %] p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,11 p = 0,002 Tämän hetken tiedon mukaan ei ole varmuutta siitä, johtaako korkeampi -annos (esim. painon mukaan vuorokaudessa) parempaan virologiseen vasteeseen kuin 800 mg:n vuorokausiannos, kun hoidon kesto on lyhennetty 16 viikkoon. Tutkimustiedot viittaavat siihen, että hoidon lyhentämiseen 16 viikkoon liittyy suurempi taudin uusiutumisen riski (ks. taulukko 10). Taulukko 10: Virologisen vasteen relapsi hoidon päättyessä genotyypin 2 tai 3 -potilailla, joilla oli nopea virologinen vaste 800 mg Tutkimus NV mg Hoidon ero 95%CI p-arvo Genotyyppi -2 tai -3 RVR Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma 16 viikkoa 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284) 24 viikkoa 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245) 9,3 % [5,2 %; 13,6 %] 5 % [0,6 %; 10,3 %] 11,5 % [5,6 %; 17,4 %] p < 0,0001 p = 0,04 p = 0,0002 Krooninen hepatiitti C aiempaan hoitoon vastaamattomilla potilailla Tutkimukseen MV17150 osallistui aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomia potilaita, jotka satunnaistettiin saamaan neljää erilaista hoitoa: induktiohoitona 360 mikrog/viikko 12 viikon ajan, jonka jälkeen /viikko 60 viikon ajan induktiohoitona 360 mikrog/viikko 12 viikon ajan, jonka jälkeen /viikko 36 viikon ajan

18 /viikko 72 viikon ajan /viikko 48 viikon ajan Kaikki potilaat saivat ia (1000 tai 1200 mg/vrk) yhdistettynä :han. Kaikissa hoitohaaroissa oli hoidon päättymisen jälkeen 24 viikkoa kestävä seurantajakso Hoidon kestoa ja induktioannoksen käyttöä arvioitaessa moninkertainen regressio- ja yhdistettyjen ryhmien analyysi osoittivat selvästi, että tärkein tekijä pysyvän virologisen vasteen saavuttamisessa on 72 viikkoa kestävä hoito. Erot pysyvässä virologisessa vasteessa esitetään taulukossa 11 hoidon keston, potilasryhmän ominaisuuksien ja aiemman hoidon parhaimman vasteen mukaisesti ryhmiteltynä. Taulukko 11 Aiempaan yhdistelmähoitoon (pegyloitu interferoni alfa-2b ja ribaviriini) vastaamattomien potilaiden viikolla 12 todettu virologinen vaste (VR) ja pysyvä virologinen vaste (SVR) in ja :n yhdistelmähoidon jälkeen Kokonaisvaste Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Genotyyppi-1/4 Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Genotyyppi-2/3 Alhainen viruskuorma Korkea viruskuorma Kirroosistatus Kirroosi Ei kirroosia Aiemman hoidon paras vaste 2 log 10 lasku HCV- RNA-tasoissa < 2 log 10 lasku HCV- RNA-tasoissa Aiempi paras vaste puuttuu 360/180 tai 72 tai (N = 942) Potilaat, joilla VR todettu viikolla 12 a (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) 360/180 tai 72 viikkoa (N = 473) SVR potilailla, joilla VR todettu viikolla 12 b (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) (N = 469) SVR potilailla, joilla VR todettu viikolla 12 b (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Korkea viruskuorma = > IU/ml, alhainen viruskuorma = IU/ml a Virologisen vasteen viikolla 12 saavuttaneina pidettiin niitä potilaita, jotka saavuttivat virologisen suppression viikolla 12 (HCV-RNA-tasot alle mittausrajan, < 50 IU/ml). Analyysista jätettiin pois ne potilaat, joilla ei ollut HCV-RNA-tuloksia viikolla 12. b Hoitoon vastaamattomina pidettiin niitä potilaita, jotka saavuttivat virologisen suppression viikolla 12, mutta joilta puuttui HCV-RNA-tuloksia seurantajakson päätyttyä. HALT-C-tutkimukseen osallistui kroonista hepatiitti C:tä sairastavia potilaita, joilla oli pitkälle edennyt fibroosi tai kirroosi ja jotka eivät olleet vastanneet aiempaan hoitoon interferoni alfan (pegyloidun tai

19 pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä interferoni alfalla. Potilaita hoidettiin :lla (/viikko) ja illa (1000 mg tai 1200 mg/vrk). Potilaat, joiden HCV-RNA-tasot olivat alle mittausrajan 20 viikon hoidon jälkeen, jatkoivat Pegasysin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa yhteensä 48 viikon ajan. Hoidon jälkeen heitä seurattiin vielä 24 viikon ajan. Pysyvän virologisen vasteen ennustettavuus vaihteli aikaisemman hoidon mukaan (ks. taulukko 12). Taulukko 12 Aiempaan hoitoon vastaamattomien HALT-Ctutkimuspotilaiden pysyvä virologinen vaste aiemman hoidon mukaan jaoteltuna Aiempi hoito Interferoni 27 % (70/255) Pegyloitu interferoni 34 % (13/38) Interferoni ribaviriini 13 % (90/692) Pegyloitu interferoni ribaviriini 11 % (7/61) HCV-potilaat, joilla on normaali ALAT-arvo Tutkimukseen NR16071 otettiin HCV-potilaita, joilla oli normaali ALAT-arvo, ja heidät randomisoitiin kolmeen ryhmään. Kahdessa haarassa potilaat saivat :ta viikossa ia 800 mg vrk:ssa joko 24 tai 48 viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 24 viikon seurantajakso ilman lääkitystä. Tutkimuksen kolmannessa haarassa potilaita seurattiin 72 viikkoa ilman hoitoa. Hoitohaaroissa raportoitiin samanlainen pysyvä virologinen vaste kuin tutkimuksen NV15942 hoitohaaroissa. Lapset ja nuoret Tutkijalähtöisessä CHIPS-tutkimuksessa (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 kroonista hepatiitti C:tä sairastavaa lasta ja nuorta (6 18-vuotiaita) hoidettiin :lla (100 mikrog/m 2 kerran viikossa ihon alle) ja illa (15 mg/kg/vrk). Hoito kesti 24 viikkoa (genotyypit 2 ja 3) tai (kaikki muut genotyypit). Tutkimuksesta saadut alustavat ja rajalliset turvallisuustiedot eivät poikenneet selvästi kroonista hepatiitti C:tä sairastavien aikuispotilaiden yleisestä turvallisuusprofiilista, mutta on tärkeä huomata, että potentiaalista vaikutusta pituuskasvuun ei raportoitu. Yhdistelmän teho vastasi aikuisilla raportoituja. HIV/HCV-koinfektoituneet potilaat Taulukossa 13 on esitetty in ja :n yhdistelmällä hoidettujen HIV/HCVkoinfektoituneiden potilaiden virologiset vasteet genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan jaoteltuina. Taulukko 13 HIV/HCV-koinfektoituneiden potilaiden pysyvä virologinen vaste genotyypin ja hoitoa edeltävän viruskuorman mukaan jaoteltuina in ja :n yhdistelmähoidon jälkeen Interferoni alfa-2a 3 milj. IU 800 mg Tutkimus NR15961 Peginterferoni alfa-2a plasebo Peginterferoni alfa-2a 800 mg Kaikki potilaat 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyyppi-1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176) Alhainen viruskuorma 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46) Korkea viruskuorma 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130)

20 Genotyyppi-2/3 20 % (18/89) 36 % (32/90) 62 % (59/95) Alhainen viruskuorma 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28) Korkea viruskuorma 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Alhainen viruskuorma = IU/ml, korkea viruskuorma = > IU/ml *Peginterferoni alfa-2a 800 mg vs. interferoni-alfa-2a 3 milj. IU 800 mg: riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 5,40 (3,42 8,54), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0001 *Peginterferoni alfa-2a 800 mg vs. : riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 2,89 (1,93 4,32), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0001 *Interferoni alfa-2a 3 milj. IU 800 mg vs. : riskisuhde (odds ratio) (95 %:n luottamusväli) = 0,53 (0,33 0,85), p-arvo (stratifioitu Cochran-Mantel-Haenszel -testi) = < 0,0084 Hoitoannoksia vertailtiin myöhemmässä tutkimuksessa (NV18209), jossa HCV:n genotyyppi-1:llä ja HIV:llä koinfektoituneille potilaille annettiin :ta rammaa viikossa 48 viikon ajan yhdessä in kanssa vuorokausiannoksilla 800 mg tai 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg ( 75 kg). Tutkimuksessa ei laskettu tehon tilastollista voimaa. Turvallisuusprofiilit molemmissa -ryhmissä olivat yhdenmukaisia :n ja in yhdistelmähoidon yhteydessä havaitun haittavaikutusprofiilin kanssa eivätkä antaneet viitteitä merkityksellisistä eroista. Poikkeavaa oli anemian hieman lisääntynyt esiintyvyys in korkeampaa annosta saavien ryhmässä. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoito Interferoni alfa-2a:n terapeuttista tehoa yksinään ja yhdistettynä suun kautta otettuun ribaviriiniin verrattiin kliinisissä tutkimuksissa aikaisemmin hoitamattomilla potilailla sekä potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet vasteen, mutta joiden tauti oli uusiutunut. Potilailla oli virologisesti, biokemiallisesti ja histologisesti todettu krooninen C-hepatiitti. Pysyvä biokemiallinen ja virologinen vaste sekä maksan histologinen paraneminen arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Relapsipotilailla havaittiin tilastollisesti merkitsevä 10-kertainen lisäys (4 %:sta 43 %:iin; p < 0,01) pysyvässä virologisessa ja biokemiallisessa vasteessa (M23136; n = 99). Yhdistelmähoidon suotuisa vaikutus heijastui myös vasteluvuissa, joissa huomioitiin HCV:n genotyyppi tai lähtötason viruskuorma. Yhdistelmähoidossa pysyvä vaste HCV:n genotyyppi-1:llä infektoituneilla potilailla oli 28 %, kun taas interferonilla yksinään 0 %. Vasteet potilailla, jotka eivät olleet infektoituneet genotyyppi-1:llä, olivat vastaavasti 58 % ja 8 %. Lisäksi yhdistelmähoidossa tapahtui maksan histologista paranemista. Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla (n = 40) tehdyssä pienessä, julkaistussa tutkimuksessa, jossa annettiin interferoni alfa-2a:ta 3 milj. IU kolme kertaa viikossa ribaviriinin lisäksi, raportoitiin edellisen kaltaisia suotuisia tuloksia (monoterapia vs. yhdistelmähoito; 6 % vs. 48 %, p < 0,04). 5.2 Farmakokinetiikka Ribaviriini imeytyy nopeasti (mediaani T max = 1 2 tuntia) suun kautta otetun in kerta-annoksen jälkeen. Ribaviriinin keskimääräinen loppuvaiheen puoliintumisaika vaihtelee 140 tunnista 160 tuntiin in kerta-annoksen jälkeen. Kirjallisuuden mukaan ribaviriinin imeytyminen on tehokasta; noin 10 % radioleimatusta annoksesta erittyy ulosteen mukana. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on kuitenkin noin %, mikä johtunee ensikierron metaboliasta. Kerta-annoksen ja AUC tf -arvon välillä on suurin piirtein lineaarinen suhde, kun ribaviriiniannos on mg. Ribaviriinin keskimääräinen näennäinen puhdistuma suun kautta otetun 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen on l/h. Jakautumistilavuus on noin 4500 l in annon jälkeen. Ribaviriini ei sitoudu plasman proteiineihin. Ribaviriinin farmakokinetiikan on havaittu vaihtelevan suuresti eri yksilöiden välillä ja myös samalla henkilöllä suun kautta otetun in kerta-annoksen jälkeen (samalla henkilöllä voivat AUC ja C max vaihdella 25 %), mikä saattaa aiheutua merkittävästä ensikierron metaboliasta sekä kulkeutumisesta veritilassa ja veritilan ulkopuolelle.