VALMISTEYHTEENVETO. Yksi millilitra sisältää 8 mg simvastatiinia (40 mg/5 ml) Valkoinen tai luonnonvalkoinen, limen makuinen ja tuoksuinen suspensio.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Simvastatin Rosemont 8 mg/ml -oraalisuspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 8 mg simvastatiinia (40 mg/5 ml) Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 1 ml sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218) 1,8 mg, etyyliparahydroksibentsoaattia (E214) 0,4 mg ja propyyliparahydroksibentsoaattia (E216) 0,16 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Oraalisuspensio Valkoinen tai luonnonvalkoinen, limen makuinen ja tuoksuinen suspensio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hyperkolesterolemia Primaarisen hyperkolesterolemian tai sekamuotoisen dyslipidemian hoito ruokavaliohoidon lisänä, kun vaste ruokavaliohoitoon ja ei-lääkkeellisiin hoitoihin (esim. liikunta, laihduttaminen) ei ole riittävä. Homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian (HoFH) hoito ruokavaliohoidon ja muiden lipidejä alentavien hoitojen (esim. LDL-afereesi) lisänä tai jos nämä hoidot eivät riitä. Kardiovaskulaarinen preventio Kardiovaskulaarisen kuolleisuuden ja sairastavuuden alentaminen potilailla, joilla on selvä ateroskleroottinen kardiovaskulaarinen sairaus tai diabetes mellitus ja joko normaaleja tai kohonneita kolesteroliarvoja, muiden riskitekijöiden poistamisen ja muun kardioprotektiivisen hoidon lisänä (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annosalue on 5 80 mg/vrk (0, ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Annoksen säätäminen tulee tarvittaessa tehdä vähintään 4 viikon pituisissa jaksoissa enintään annokseen 80 mg/vrk (10ml) annettuna yhtenä annoksena illalla. 80 mg:n (10 ml:n) annosta suositellaan vain potilaille, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski ja joilla hoidon tavoitteita ei ole saavutettu

2 pienemmillä annoksilla ja kun hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskien (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Tätä valmistetta ei pidä käyttää 20 mg:n tai sitä pienempiin annoksiin. Käytä 20 mg:n tai sitä pienempiin annoksiin 20 mg/5 ml vahvuista valmistetta. Hyperkolesterolemia Potilas määrätään normaalille kolesterolia alentavalle dieetille, jota tulee jatkaa simvastatiiinihoidon aikana. Tavallinen aloitusannos on mg/vrk (1,25 2,5 ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Potilaille, jotka tarvitsevat suurempaa LDL- C:n alentamista (yli 45 %), voidaan hoito aloittaa annoksella mg/vrk (2,5 5 ml) annettuna suun kautta yhtenä annoksena illalla. Annosta säädetään tarvittaessa edellä annettujen ohjeiden mukaan. Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Kontrolloidun kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella suositeltu simvastatiiniannos on 40 mg/vrk (5 ml) vuorokaudessa illalla. Simvastatiinia tulee käyttää ruokavaliohoidon ja muiden lipidejä alentavan (esim. LDL-afereesi) lisänä tai jos nämä hoidot eivät riitä. Lomitapidia samanaikaisesti simvastatiinin kanssa saavien potilaiden simvastatiiniannos ei saa olla yli 40 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5). Kardiovaskulaarinen preventio Tavallinen simvastatiiniannos on mg/vrk (2,5 5 ml) annettuna yhtenä annoksena illalla potilaille, joilla on suuri sepelvaltimotaudin vaara (hyperlipidemiaan liittyen tai ei). Lääkehoito voidaan aloittaa samanaikaisesti ruokavalio- ja liikuntahoidon kanssa. Annosta säädetään tarvittaessa edellä annettujen ohjeiden mukaan. Samanaikainen hoito Simvastatiini on tehokasta yksinään tai yhdistelmähoitona sappihapon sekvestroijien kanssa. Annos tulee ottaa joko > 2 tuntia ennen sappihapon sekvestroijan antoa tai > 4 tuntia sen jälkeen. Potilaille, jotka käyttävät simvastatiinia samanaikaisesti muiden fibraattien kuin gemfibrotsiilin (ks. kohta 4.3) tai fenofibraatin kanssa, simvastatiini-annos ei saa olla yli 10 mg/vrk (1,25 ml). Potilaille, jotka käyttävät amiodaronia, amlodipiiniä, verapamiilia tai diltiatseemia samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, simvastatiini-annos ei saa olla yli 20 mg/vrk (2,5 ml). (Ks. kohdat 4.4 ja 4.5.) Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Annosta ei tarvitse säätää potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min), on yli 10 mg/vrk (1,25 ml) annoksiin suhtauduttava pidättyvästi ja annettava a ne varovasti, jos ne arvioidaan tarpeellisiksi. Iäkkäät potilaat Annoksen säätäminen ei ole tarpeellista. Pediatriset potilaat

3 Heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastaville vuoden ikäisille lapsille ja nuorille (puberteettikehityksen aste pojilla vähintään II Tannerin luokituksen mukaan ja tytöillä kuukautisten alkamisesta vähintään vuosi) tavanomainen suositeltu aloitusannos on 10 mg kerran vuorokaudessa iltaisin. Ennen simvastatiinihoidon aloittamista lasten ja nuorten tulee aloittaa tavanomainen kolesterolia alentava ruokavalio, jota tulee jatkaa simvastatiinihoidon ajan. Suositeltu annosalue on mg/vrk (1,25 5 ml). Suositeltu maksimiannos on 40 mg/vrk (5 ml). Annostus on yksilöllinen ja tulee säätää hoitotavoitteen mukaan noudattaen voimassaolevia hoitosuosituksia lapsille (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Annosmuutosten välissä on aina oltava vähintään neljä viikkoa. Simvastatiinin käytöstä esipuberteetti-ikäisillä lapsilla on tietoja rajoitetusti. Antotapa Simvastatiini on tarkoitettu otettavaksi suun kautta. Simvastatiini voidaan ottaa kertaannoksena iltaisin 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1. mainituille apuaineille. Aktiivinen maksasairaus tai selittämättömät jatkuvat seerumin transaminaasien nousut. Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4-estäjien (aineet, jotka suurentavat AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi tai enemmän) (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri), bosepreviiri, telapreviiri, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni ja kobisistaattia sisältävät lääkkeet) anto (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Samanaikainen gemfibrotsiilin, syklosporiinin tai danatsolin anto (ks. kohdat 4.4 ja 4.5) Lomitapidin samanaikainen käyttö HoFH-tautia sairastavilla potilailla, joiden simvastatiiniannos ylittää 40 mg (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myopatia/rabdomyolyysi Simvastatiini, kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät, aiheuttavat joskus myopatiaa, joka ilmenee lihaskipuna, -arkuutena ja -heikkoutena sekä kreatiinikinaasin (CK) nousuna yli kymmenkertaiseksi normaalin ylärajaan (ULN) verrattuna. Myopatia ilmentyy joskus rabdomyolyysinä, johon voi liittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta myoglobinurian seurauksena, ja hyvin harvoja kuolemantapauksia on esiintynyt. Myopatian riskiä nostaa korkea plasman HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuus. Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kohdalla, myopatian/rabdomyolyysin riski on annosriippuvainen. Kliinisen tutkimuksen tietokannassa, jossa potilasta hoidettiin simvastatiinilla ja näistä (noin 60 %) oli mukana tutkimuksissa, joiden keskimääräinen seuranta-aika oli vähintään neljä vuotta, myopatian insidenssi oli keskimäärin 0,03 %, 0,08 % ja 0,61 % annoksilla 20, 40 ja 80 mg/ vrk. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin tarkasti ja joitakin yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita suljettiin pois.

4 Kliinisessä tutkimuksessa, jossa sydäninfarktin sairastaneita potilaita hoidettiin simvastatiinilla annoksella 80 mg/vrk (keskimääräinen seuranta-aika 6,7 vuotta), myopatian insidenssi oli keskimäärin 1,0 % verrattuna insidenssiin 0,02 %, joka oli annosta 20 mg/vrk saavilla potilailla. Keskimäärin puolet näistä myopatioista esiintyi ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian insidenssi jokaisen seuraavan vuoden aikana oli keskimäärin 0,1 %. (Ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Myopatian riski on suurempi simvastatiiniannosta 80 mg saavilla verrattuna muihin statiinipohjaisiin hoitoihin, joilla on samanlainen LDL-kolesterolia alentava teho. Siksi 80 mg:n (10 ml:n) annosta tulee käyttää vain potilailla, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja suuri kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riski ja joilla hoidon tavoitteita ei ole saavutettu pienemmillä annoksilla ja kun hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskien (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Potilailla, jotka käyttävät simvastatiiiniannosta 80 mg (10 ml) ja joilla tarvitaan yhteisvaikutuksia aiheuttavaa lääkettä, tulee käyttää pienempää simvastatiiniannosta tai vaihtoehtoista statiinipohjaista hoitoa, jolla on vähemmän mahdollisia lääkeyhteisvaikutuksia (ks. jäljempänä Toimenpiteet, joilla vähennetään lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskiä sekä kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5). Kliinisessä tutkimuksessa, jossa korkean sydän- ja verisuonisairauden riskin omaavat potilaat saivat simvastatiinia 40 mg/vrk (seuranta-ajan mediaani 3,9 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,05 % ei-kiinalaista syntyperää olevilla potilailla (n = 7367) ja 0,24 % kiinalaista syntyperää olevilla potilailla (n = 5468). Vaikka ainoa tutkittu aasialaisväestö tässä kliinisessä tutkimuksessa olivat kiinalaista syntyperää olevat, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä simvastatiinia aasialaista syntyperää oleville potilaille sekä käytettävä pienintä mahdollista annosta. Kuljettajaproteiinien heikentynyt toiminta Maksan OATP-kuljettajaproteiinien heikentynyt toiminta voi lisätä simvastatiinihapon systeemistä altistusta sekä suurentaa myopatian ja rabdomyolyysin riskiä. Heikentynyt toiminta voi olla seurausta lääkkeiden (esim. siklosporiini) yhteisvaikutuksesta johtuvasta inhibitiosta, tai potilaat voivat olla SLCO1B1 c.521t>c -genotyypin kantajia. Potilailla, jotka kantavat SLCO1B1-geenin vähemmän aktiivista OATP1B1-proteiinia koodaavaa alleelia (c.521t>c), on suurentunut systeeminen altistus simvastatiinihapolle ja suurentunut myopatian riski. Riski suuriannoksiseen (80 mg) simvastatiinihoitoon liittyvään myopatiaan on yleisesti noin 1 % (ilman geneettistä testausta). SEARCH-tutkimuksen tulosten perusteella alleelin C suhteen homotsygooteilla kantajilla (CC), joita hoidetaan 80 mg:n annoksella, on 15 %:n riski myopatiaan vuoden kuluessa, kun taas heterotsygootin C alleelin kantajilla (CT) riski on 1,5 %. Vastaava riski on 0,3 % potilailla, joilla on yleisin genotyyppi (TT) (katso kohta 5.2). Genotyypitystä C-alleelin olemassaolon selvittämiseksi olisi harkittava, jos mahdollista, osana hyöty-riskiarviointia, ennen kuin potilaalle määrätään 80 mg:n simvastatiiniannos, jotta vältyttäisiin suurilta annoksilta potilaille, jotka kantavat CC-genotyyppiä. Tämän geenimuodon puuttuminen genotyypityksessä ei kuitenkaan sulje pois myopatian riskiä. Kreatiinikinaasin mittaaminen Kreatiinikinaasia (CK) ei tule mitata rasittavan liikunnan jälkeen tai muun vaihtoehtoisen CK:n nousun aiheuttajan läsnä ollessa, sillä tämä tekee arvon tulkinnan vaikeaksi. Jos CK-

5 tasot ovat huomattavasti kohonneet lähtötasolla (> 5 x ULN), tasot tulee mitata uudelleen 5 7 päivän kuluttua tulosten vahvistamiseksi Ennen hoitoa Kaikille potilaille, jotka aloittavat hoidon simvastatiinilla tai joiden simvastatiiniannosta on nostettu, tulee kertoa myopatian riskistä ja pyytää ilmoittamaan heti selittämättömästä lihaskivusta, -arkuudesta ja -heikkoudesta. Varovaisuutta tulee noudattaa potilaiden kanssa, joilla on rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Lähtötason vertailuarvon asettamiseksi CK-taso tulee mitata ennen hoidon aloittamista seuraavissa tilanteissa: iäkkäät (ikä 65 vuotta) naiset munuaisten vajaatoiminta hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta henkilökohtainen tai familiaalinen perinnöllisten lihashäiriöiden historia hiljattainen lihastoksisuuden historia statiinilla tai fibraatilla hoidettaessa alkoholin väärinkäyttö. Tällaisissa tilanteissa hoidon riskiä tulee arvioida suhteessa mahdolliseen hyötyyn ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Jos potilaalla on hiljattain ollut lihashäiriö fibraatilla tai statiinilla hoidettaessa, hoito luokan eri lääkkeellä tulee aloittaa varovasti. Jos CK-tasot ovat huomattavasti koholla (> 5 x ULN) lähtötasolla, hoitoa ei pidä aloittaa. Hoidon aikana Jos lihaskipua, -heikkoutta tai -kouristuksia esiintyy hoidettaessa potilasta statiinilla, heidän CK-tasonsa tulee mitata. Jos näiden tasojen huomataan olevan huomattavasti kohonneita (> 5 x ULN) ilman rasittavaa liikuntaa, hoito tulee lopettaa. Jos lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat vaivaa päivittäin, jopa CK-tasoilla < 5 x ULN hoidon lopettamista tulee harkita. Jos myopatiaa epäillään jostain muusta syystä, hoito tulee lopettaa. Joillakin statiineilla annetun hoidon aikana tai jälkeen ilmenevästä immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM:stä) on saatu ilmoituksia hyvin harvoin. IMNM:n kliinisiä merkkejä ovat pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen, ja nämä oireet ovat pysyviä statiinihoidon lopettamisesta huolimatta (ks. kohta 4.8). Jos oireet häviävät ja CK-tasot palautuvat normaaliin, statiinin uudelleen aloittamista tai vaihtoehtoisen statiinin aloittamista pienimmällä annoksella ja tarkassa seurannassa voidaan harkita. Myopatiaa on havaittu enemmän potilailla, joiden annos on ollut 80 mg (ks. kohta 5.1). Periodiset CK:n mittaukset ovat suositeltavia, koska niistä voi olla hyötyä subkliinisten myopatiatapausten tunnistamisessa. Ei ole kuitenkaan varmaa, että tällainen seuranta ehkäisisi myopatiaa. Simvastatiiinihoito tulee keskeyttää tilapäisesti muutamaa päivää ennen elektiivistä suurta leikkausta ja aina jonkin merkittävän lääketieteellisen tai kirurgisen tilan ilmaantuessa. Toimenpiteet, joilla vähennetään lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskiä (ks. myös kohta 4.5)

6 Myopatian ja rabdomyolyysin riski on huomattavasti kohonnut, jos simvastatiinia käytetään samanaikaisesti potenttien CYP3A4-estäjien (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klarithromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri), bosepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni ja kobisistaattia sisältävät lääkkeet) tai gemfibrotsiilin, syklosporiinin tai danatsolin (ks. kohta 4.2) kanssa. Näiden lääkevalmisteiden käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa myös, jos samanaikaisesti annetaan amiodaronia, amlodipiinia, verapamiilia tai diltiatseemia tiettyjen simvastatiiniannosten kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5.). Myopatian riskiä, rabdomyolyysi mukaan lukien, saattaa nostaa fusidiinihapon anto samanaikaisesti statiinien kanssa (ks. kohta 4.5). HoFH-tautia sairastavilla potilailla lomitapidin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö voi suurentaa tätä vaaraa. Näin ollen simvastatiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sytokromi P450 3A4:n estäjien, kutenitrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, HIV-proteaasin estäjien (esim. nelfinaviiri), bosepreviirin, telapreviirin, erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja kobisistaattia sisältävien lääkkeiden kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Ellei vaihtoehtoa voimakkaiden sytokromi P450 3A4:n estäjien (aineet, jotka suurentavat AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi tai enemmän) käytölle ole, simvastatiinin anto tulee keskeyttää hoidon ajaksi (ja vaihtoehtoisen statiinin käyttöä on harkittava). Varovaisuutta tulee noudattaa myös yhdistettäessä simvastatiinia muiden, vähemmän potenttien CYP3A4-estäjien kanssa: flukonatsoli, verapamiili, diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4,5). Greippimehun nauttimista yhtä aikaa simvastatiinin ottamisen kanssa tulee välttää. Simvastatiinin käyttö gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Suurentuneen myopatia- ja rabdomyolyysiriskin takia simvastatiiniannos ei saa olla yli 10 mg vuorokaudessa potilailla, jotka käyttävät simvastatiinia yhdessä muiden fibraattien kanssa, fenofibraattia lukuun ottamatta. (Ks. kohdat 4.2 ja 4.5.) Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä fenofibraattia simvastatiinin kanssa, sillä kumpikin lääke voi aiheuttaa myopatiaa yksinäänkin annettuna. Simvastatiinia ei tule käyttää yhtäaikaisesti fusidiinihappoa sisältävien, systeemisesti annosteltavien lääkkeiden kanssa eikä 7 päivää fusidiinihappolääkityksen päättymisen jälkeen. Potilailla, joilla systeemisen fusidiinihapon käyttö on välttämätöntä, statiinihoito pitää lopettaa koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Rabdomyolyysia (mukaan lukien muutamia kuoleman johtaneita tapauksia) on raportoitu potilailla, joiden lääkitys on sisältänyt myös fusidiinihappoa ja statiineja (ks. kohta 4.5.) Potilasta pitää ohjeistaa ottamaan yhteyttä lääkäriin välittömästi, mikäli ilmenee lihasheikkouden oireita, lihaskipua tai -arkuutta. Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen 7 päivän kuluttua viimeisestä fusidiinihappoannoksesta. Poikkeustilanteissa, joissa pidempiaikainen systeeminen fusidiinihappohoito on välttämätön, esim. vaikeiden infektioiden hoidossa, simvastatiinin ja fusidiinihapon yhteiskäytön tarvetta pitää harkita vain tapauskohtaisesti ja potilaan tilaa on seurattava huolellisesti. Simvastatiinin yhdistelmäkäyttöä yli 20 mg vuorokautisella annoksella amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin kanssa tulee välttää. HoFH-tautia sairastavilla

7 potilailla simvastatiinin käyttöä lomitapidin kanssa yli 40 mg/vrk annoksina on vältettävä. (Ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Potilailla, jotka käyttävät muita kohtalaisen CYP3A4:n estovaikutuksen omaavia lääkkeitä samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, saattaa olla suurempi myopatian riski. Annettaessa simvastatiinia samanaikaisesti kohtalaisten sytokromi P450 3A4:n estäjien (aineet, jotka suurentavat AUC-arvoa 2-5- kertaiseksi) kanssa, simvastatiiniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen. Tiettyjen kohtalaisten sytokromi P450 3A4:n estäjien, kuten diltiatseemin kanssa, suurin suositeltu simvastatiiniannos on 20 mg (ks. kohta 4.2). Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt HMG-CoA-reduktaasin estäjien antoon ja niasiinin (nikotiinihappo) lipidejä muokkaavien annosten ( 1 g/vrk) antoon. Kummatkin voivat aiheuttaa myopatiaa myös yksinään. Kliinisessä tutkimuksessa (seuranta-ajan mediaani 3,9 vuotta) korkean sydän- ja verisuonitautien riskin omaavilla potilailla, joiden LDL-kolesteroliarvot olivat hyvin hallinnassa lääkityksellä simvastatiini 40 mg/vrk yksin tai etsetimibin 10 mg/vrk kanssa, ei saavutettu sydän- ja verisuonitapahtumiin kohdistuvaa lisähyötyä kun lääkitykseen lisättiin niasiini (nikotiinihappo) lipidejä muuntavilla annoksilla ( 1 g/vrk). Tämän vuoksi lääkäreiden, jotka harkitsevat yhdistelmähoidon aloittamista simvastatiinilla ja lipidejä muuntavilla annoksilla (vähintään 1 g/vrk) niasiinia (nikotiinihappoa) tai niasiinia sisältäviä valmisteita, tulee tarkkaan harkita hoidon hyödyt ja haitat sekä seurata potilasta lihassäryn, -arkuuden tai heikkouden varalta varsinkin hoidon ensikuukausina tai kun jommankumman lääkkeen annosta suurennetaan. Lisäksi tässä tutkimuksessa myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,24 % kiinalaista syntyperää olevilla potilailla, jotka saivat 40 mg simvastatiinia tai 10/40 mg etsetimibiä/simvastatiinia, ja 1,24 % kiinalaista syntyperää olevilla potilailla, jotka saivat 40 mg simvastatiinia tai 10/40 mg etsetimibiä/simvastatiinia ja samanaikaisesti 2000 mg/40 mg säädellysti vapauttavaa nikotiinihappoa/laropipranttia. Vaikka ainoa tutkittu aasialaisväestö tässä kliinisessä tutkimuksessa olivat kiinalaista syntyperää olevat, koska myopatian ilmaantuvuus on korkeampi kiinalaista syntyperää olevilla kuin ei-kiinalaista syntyperää olevilla potilailla, simvastatiinin ja niasiinin (nikotiinihapon) lipidejä muuntavien annosten ( 1 g/vrk) samanaikaista käyttöä ei suositella aasialaista syntyperää oleville potilaille. Asipimoksi on rakenteellisesti sukua niasiinille. Vaikka asipimoksia ei ole tutkittu, toksisten lihasvaikutusten riski saattaa olla samankaltainen kuin niasiinilla. Vaikutukset maksaan Kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt seerumin transaminaasien jatkuvaa nousua (> 3 x ULN asti) muutamalla aikuispotilaalla, jotka saivat simvastatiinia. Kun simvastatiinin anto on keskeytetty tai lopetettu näillä potilailla, transaminaasitasot tavallisesti palautuivat hitaasti hoitoa edeltäville tasoille. Maksan toimintatestien tekeminen on suositeltavaa ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen aina, kun se on kliinisesti indikoitua. Potilaille, joiden annos nostetaan 80 mg:aan, tulee tehdä lisätesti ennen annoksen muuttamista, 3 kuukauden kuluttua siitä, kun annos on nostettu 80 mg:aan ja sitten jaksoittain (esim. puolivuosittain) ensimmäisen hoitovuoden

8 ajan. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joilla seerumin transaminaasitasot nousevat, ja näillä potilailla mittaukset tulee tehdä nopeasti uudelleen ja sen jälkeen kontrolloida arvoja tavallista useammin. Jos transaminaasitasojen nousu jatkuu ja erityisesti jos ne nousevat yli 3 x ULN asti ja pysyvät tällä tasolla, simvastatiini tulee lopettaa. Huomaa, että ALAT voi olla peräisin lihaksesta, joten ALAT-ja CK-arvojen kohoaminen voi olla merkki myopatiasta (ks. edellä Myopatia/Rabdomyolyysi) Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu harvoin fataaleja ja ei-fataaleja maksan vajaatoiminta tapauksia statiineja, mukaan lukien simvastatiinia, käyttävillä potilailla. Mikäli vakavaa kliinisesti oireilevaa maksavauriota ja/tai hyperbilirubinemiaa tai keltaisuutta esiintyy simvastatiinihoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Mikäli vaihtoehtoista syytä ei löydy, simvastatiinihoitoa ei pidä aloittaa uudelleen. Valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät runsaasti alkoholia. Kuten muidenkin lipidejä alentavien lääkkeiden kohdalla, kohtalaista (< 3 x ULN) seerumin transaminaasien nousua on raportoitu simvastatiinihoidon jälkeen. Nämä muutokset ilmaantuivat pian simvastatiinihoidon aloittamisen jälkeen, olivat usein ohimeneviä, niihin ei liittynyt mitään oireita eikä hoidon keskeyttäminen ollut tarpeen. Diabetes mellitus On merkkejä siitä, että statiinit luokkavaikutuksenaan nostaisivat verenglukoosia ja joillekin riskiryhmään kuuluville potilaille aiheuttaisivat hyperglykemian, johon tarvitaan tavanomaista diabeteksen hoitoa. Suotuisat verisuonivaikutukset kuitenkin ylittävät diabetesriskin, eikä tämän vuoksi ole syytä lopettaa statiinihoitoa. Riskipotilaita (paastoglukoosi 5,6 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m 2, kohonneet triglyseridit, hypertensio) on seurattava sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin kansallisten hoitosuositusten mukaan. Interstitiaalinen keuhkosairaus Joidenkin statiinien, mukaan lukien simvastatiinin, käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaishoidossa, on raportoitu ilmenneen interstitiaalista keuhkosairautta (ks. kohta 4.8). Sen merkkejä voivat olla hengenahdistus, kuiva yskä ja yleinen terveydentilan heikkeneminen (väsymys, painonlasku ja kuume). Mikäli potilaalla epäillään interstitiaalista keuhkosairautta, statiinihoito pitää lopettaa. Pediatriset potilaat Simvastatiinin tehoa ja turvallisuutta heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien vuotiaiden potilaiden hoidossa on tutkittu kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Siinä oli mukana murrosikäisiä poikia, joiden puberteettikehityksen aste oli vähintään II Tannerin luokituksen mukaan, ja tyttöjä, joiden kuukautisten alkamisesta oli kulunut vähintään vuosi. Simvastatiinilla hoidettujen potilaiden kokemat haittavaikutukset olivat yleisesti ottaen samanlaisia kuin lumelääkettä saaneiden. Yli 40 mg:n annoksia ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä. Tässä suppeassa kontrolloidussa tutkimuksessa ei esiintynyt nuorten poikien tai tyttöjen kasvuun tai sukupuoliseen kypsymiseen kohdistuvia havaittavia vaikutuksia eikä tyttöjen kuukautiskierron pituuteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.1). Murrosikäisiä tyttöjä tulee neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää simvastatiinihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Yli 48 viikkoa kestävän hoitojakson tehoa ja turvallisuutta alle 18-vuotiaille ei ole tutkittu, ja pitkäaikaisvaikutuksista fyysiseen, älylliseen ja seksuaaliseen kehittymiseen ei ole tietoja. Simvastatiinia ei ole tutkittu alle 10-

9 vuotiaiden lasten hoidossa, esipuberteetti-ikäisten lasten hoidossa eikä tyttöjen hoidossa ennen kuukautisten alkamista. Apuaineet: Tämä valmiste sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218), etyyliparahydroksibentsoaattia (E214), propyyliparahydroksibentsoaattia (E216). Nämä saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset lipidejä alentavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa myopatiaa yksinään annettuna Myopatian riski, rabdomyolyysi mukaan lukien, kasvaa, kun samanaikaisesti annetaan fibraatteja. Lisäksi gemfibrotsiilin kanssa on farmakokineettinen yhteisvaikutus simvastatiinin plasmatasojen nousun seurauksena (ks. jäljempänä Farmakokineettiset yhteisvaikutukset sekä kohdat 4.3 ja 4.4). Kun simvastatiinia ja fenofibraattia annetaan samanaikaisesti, ei ole näyttöä siitä, että myopatian riski on suurempi kuin kummankin lääkkeen erillinen riski. Muista fibraateista ei ole saatavilla riittäviä lääketurvatietoja eikä farmakokineettisiä tietoja. Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt simvastatiinin yhdistämisestä lipidejä muokkaaviin annoksiin ( 1 g/vrk) niasiinia (ks. kohta 4.4). Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden määräämissuosituksista on yhteenveto alla olevassa taulukossa (lisätietoja on tekstissä: ks. myös kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Myopatian/rabdomyolyysin kohonneeseen riskiin liittyvät lääkeyhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksen aiheuttavat lääkkeet Määräämissuositukset Voimakkaat CYP3A4-:n estäjät, esim.: Vasta-aiheisia simvastatiinin kanssa Itrakonatsoli Ketokonatsoli Posakonatsoli Vorikonatsoli Erytromysiini Klaritromysiini Telitromysiini HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) Bosepreviiri Telapreviiri Nefatsodoni Kobisistaatti Siklosporiini Danatsoli Gemfibrotsiili Muut fibraatit (paitsi fenofibraatti) Älä ylitä annosta 10 mg simvastatiinia

10 Fusidiinihappo Niasiini (nikotiinihappo) ( 1 g/vrk) Amiodaroni Amlodipiini Verapamiili Diltiatseemi vuorokaudessa Ei suositella simvastatiinihoidon kanssa. Ei suositella käytettäväksi simvastatiinin kanssa aasialaista syntyperää oleville potilaille. Älä ylitä annosta 20 mg simvastatiinia vuorokaudessa Lomitapidi Älä ylitä HoFH-potilailla annosta 40 mg simvastatiinia vuorokaudessa. Greippimehu Greippimehun nauttimista lääkkeenoton yhteydessä on vältettävä. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset simvastatiiniin CYP3A4-estäjiä koskevat yhteisvaikutukset Simvastatiini on sytokromi P450 3A4:n substraatti. Voimakkaat sytokromi P450 3A4:n estäjät lisäävät myopatian ja rabdomyolyysin riskiä nostamalla HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuuden pitoisuutta plasmassa simvastatiinihoidon aikana. Tällaisia estäjiä ovat itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) bosepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni ja kobisistaattia sisältävät lääkkeet. Samanaikainen itrakonatsolin anto aiheutti yli 10-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle (aktiivinen beeta-hydroksihapon metaboliitti). Telitromysiini aiheutti 11-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. Simvastatiinia ei saa käyttää samanaikaisesti itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, HIV-proteaasin estäjien (esim. nelfinaviiri), bosepreviirin, telapreviirin, erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja kobisistaattia sisältävien lääkkeiden kanssa, eikä myöskään gemfibrotsiilin, siklosporiinin ja danatsolin kanssa (ks. kohta 4.3). Ellei vaihtoehtoa voimakkaiden sytokromi P450 3A4:n estäjien (aineet, jotka suurentavat AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi tai enemmän) ei voida välttää, simvastatiinin anto tulee keskeyttää hoidon ajaksi (ja vaihtoehtoisen statiinin käyttöä on harkittava). Varovaisuutta tulee noudattaa myös yhdistettäessä simvastatiinia muiden, vähemmän potenttien CYP3A4-estäjien kanssa: flukonatsoli, verapamiili, diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Flukonatsoli Harvinaisia, samanaikaiseen simvastatiinin ja flukonatsolin antoon liittyviä rabdomyolyysitapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Siklosporiini Siklosporiinin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, siksi käyttö siklosporiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Mekanismia ei ymmärretä täysin, mutta siklosporiinin on osoitettu nostavan HMG-CoA-reduktaasin estäjien AUC-arvoa. Simvastatiinihapon AUC-arvon nousu johtuu oletettavasti osittain CYP3A4:n ja/tai OATP1B1 estosta.

11 Danatsoli Danatsolin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, siksi käyttö danatsolin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Gemfibrotsiili Gemfibrotsiili nostaa simvastatiinihapon AUC-arvoa 1,9-kertaiseksi mahdollisesti estämällä glukuronidaatioreittiä ja/tai OATP1B1-kuljettajaproteiinia (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Samanaikainen anto gemfibrotsiilin kanssa on vasta-aiheista. Fusidiinihappo Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, vaara voi lisääntyä systeemisen fusidiinihapon ja statiinien yhteiskäytön aikana. Yhteisvaikutuksen mekanismi (farmakodynaaminen, farmakokineettinen vai molemmat) on vielä tuntematon. Rabdomyolyysitapauksia (osa kuolemaan johtaneita) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet tätä yhdistelmähoitoa. Jos systeemisesti annosteltava fusidiinihappohoito on välttämätön, simvastatiinihoito pitää lopettaa koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Katso myös kohta 4.4. Amiodaroni Amiodaronin samanaikainen anto lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla (ks. kohta 4.4). Kliinisessä tutkimuksessa myopatiaa raportoitiin 6 prosentilla potilaista, jotka saivat simvastatiinia 80 mg ja amiodaronia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amiodaronilääkitystä. Kalsiumkanavan salpaajat Verapamiili Verapamiilin samanaikainen anto kanssa lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä simvastatiiniannoksilla 40 mg tai 80 mg (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen anto verapamiilin kanssa aiheutti 2,3-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle oletettavasti osittain CYP3A4:n eston takia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verapamiililääkitystä. Diltiatseemi Diltiatseemin samanaikainen anto kanssa lisää myopatian/rabdomyolyysin riskiä simvastatiiniannoksella 80 mg (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen diltiatseemin anto aiheutti 2,7-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle oletettavasti osittain CYP3A4:n eston takia. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti diltiatseemilääkitystä. Amlodipiini Potilailla, joita amlodipiinin lisäksi hoidetaan samanaikaisesti simvastatiiniannoksella 80 mg, on suurentunut myopatian riski. Farmakokineettisessä tutkimuksessa samanaikainen

12 amlodipiinin anto aiheutti 1,6-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. Siksi simvastatiiniannos ei saa olla yli 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amlodipiinilääkitystä. Lomitapidi Myopatian ja rabdomyolyysin vaara saattaa olla lisääntynyt, jos potilas saa samanaikaisesti lomitapidin kanssa simvastatiinia (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Siksi HoFH-tautia sairastavien lomitapidia samanaikaisesti käyttävien potilaiden simvastatiiniannos ei saa ylittää 40 mg vuorokaudessa. Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät Potilailla, jotka käyttävät muita kohtalaisen CYP3A4:n estovaikutuksen omaavia lääkkeitä samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, erityisesti suuremmilla simvastatiiniannoksilla, saattaa olla suurempi myopatian riski (ks. kohta 4.4). OATP1B1-kuljettaproteiinin estäjät Simvastatiinihappo on OATP1B1-kuljettajaproteiinin substraatti. OATP1B1- kuljettajaproteiinin estäjien samanaikainen käyttö voi johtaa simvastatiinihapon suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa ja lisätä myopatian riskiä (ks. kohta 4.3 ja 4.4). Niasiini (nikotiinihappo) Harvinaisia myopatia-/rabdomyolyysitapauksia on liittynyt simvastatiinin yhdistämisestä lipidejä muokkaaviin annoksiin ( 1 g/vrk) niasiinia. Farmakokineettisessä tutkimuksessa nikotiinihapon yksittäisannoksen samanaikainen anto 2 g:n depot-annoksena yhdessä 20 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa aiheutti lievän nousun simvastatiinin ja simvastatiinihapon AUC-arvoissa ja simvastatiinihapon plasmapitoisuuksien C max :ssa. Greippimehu Greippimehu estää sytokromi P450 3A4:ää. Suurten greippimehumäärien (yli litra päivässä) samanaikaisesti simvastatiinin kanssa aiheutti 7-kertaisen nousun altistumisessa simvastatiinihapolle. 240 ml greippimehumäärän nauttiminen aamulla ja simvastatiitin ottaminen illalla aiheutti 1,9-kertaisen nousun. Greippimehun nauttimista tulee siksi välttää simvastatiinihoidon aikana. Kolkisiini Kolkisiinin ja simvastatiinin samanaikaisen annon yhteydessä on raportoitu myopatiasta ja rabdomyolyysistä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tätä yhdistelmää käyttävien potilaiden tiivis kliininen seuranta on suositeltavaa. Rifampisiini Koska rifampisiini on voimakas CYP3A4-indusoija, pitkäaikaista rifampisiinihoitoa (esim. tuberkuloosihoito) saavilla potilailla saattaa esiintyä simvastatiinin tehon laskua. Normaaleilla vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa simvastatiinihapon AUC (area under the plasma concentration curve) -arvo laski 93 %:lla rifampisiinin samanaikaisen annon myötä. Simvastatiinin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

13 Simvastatiinilla ei ole estävää vaikutusta sytokromi P450 3A4:ään. Siksi simvastatiinin ei odoteta vaikuttavan sytokromi P450 3A4:n kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuuksiin. Oraaliset antikoagulantit Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, toinen tehtiin normaaleilla vapaaehtoisilla ja toinen hyperkolesterolemiapotilailla, simvastatiiniannokset mg/vrk potentoivat lievästi kumariiniantikoagulanttien tehoa: protrombiiniaika, ilmoitettuna INR-arvona (International Normalized Ratio), pidentyi lähtötason 1,7:stä 1,8:aan vapaaehtoisten ryhmässä ja 2,6:sta 3,4:ään potilasryhmässä. Hyvin harvoja kohonneen INR-arvon tapauksia on raportoitu. Kumariiniantikoagulantteja käyttävillä potilailla protrombiiniaika tulee määrittää ennen simvastatiinin aloittamista ja riittävän tiheästi hoidon alkuvaiheessa sen varmistamiseksi, ettei protrombiiniajassa tapahdu huomattavaa vaihtelua. Kun vakaa protrombiiniaika on dokumentoitu, protrombiiniaikoja voidaan seurata väliajoin, joita tavallisesti suositellaan kumariiniantikoagulantteja käyttäville potilaille. Jos simvastatiinin annosta muutetaan tai hoito lopetetaan, sama menettely tulee toistaa. Simvastatiinihoitoa ei ole yhdistetty vuotoihin tai protrombiiniajan muutoksiin potilailla, jotka eivät käytä antikoagulantteja. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Simvastatiini-oraalisuspensio on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Turvallisuutta raskaana olevilla naisilla ei ole osoitettu. Kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia simvastatiinista ei ole tehty raskaana olevilla naisilla. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu synnynnäisiä epämuodostumia sikiön altistuttua HMG-CoA-reduktaasin estäjille. Noin 200 raskautta käsittäneessä prospektiivisessa analyysissä, jossa seurattiin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana Zocorille tai sitä läheisesti muistuttavalle HMG-CoAreduktaasin estäjälle altistuneita sikiöitä, synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys ei kuitenkaan ollut merkitsevästi suurempi kuin väestössä yleensä. Tämä raskauksien lukumäärä on tilastollisesti riittävä sulkemaan pois 2,5-kertaisen tai suuremman synnynnäisten poikkeavuuksien lisääntymisen taustainsidenssiin nähden. Vaikka ei ole näyttöä siitä, että synnynnäisten poikkeavuuksien insidenssi simvastatiinia tai muuta läheistä HMG-CoA-reduktaasin estäjää käyttävien potilaiden lapsilla poikkeaisi muussa väestössä havaitusta, odottavan äidin hoitaminen simvastatiinilla voi alentaa sikiön mevalonaattipitoisuutta. Mevalonaatti on kolesterolin biosynteesin esiaste. Ateroskleroosi on krooninen prosessi, ja yleensä lipidejä alentavan lääkevalmisteen käytön lopettaminen raskauden aikana vaikuttaa vain vähän pitkäaikaiseen primaarisen hyperkolesterolemian riskiin. Näistä syistä simvastatiinia ei pidä käyttää naisilla, jotka ovat raskaana, yrittävät tulla raskaaksi tai epäilevät olevansa raskaana. Hoito simvastatiinilla tulee keskeyttää raskauden ajaksi tai kunnes varmistetaan, että nainen ei ole raskaana (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö simvastatiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkevalmisteet erittyvät rintamaitoon ja koska vakavien haittavaikutusten mahdollisuus on olemassa, simvastatiinia käyttävien naisten ei pidä imettää vauvaansa (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Simvastatiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa. Simvastatiini ei vaikuttanut uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

14 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Simvastatiini vaikuttaa vain vähän tai ei lainkaan kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita. Ajoneuvoja ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin otettava huomioon, että huimauksesta on raportoitu muutamassa tapauksessa markkinoille tulon jälkeisissä kokemuksissa. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset, joita on raportoitu esiintyneen kliinisissä tutkimuksissa ja/tai lääkkeen tultua kliiniseen käyttöön, on seuraavassa luokiteltu esiintymistiheyden mukaan perustuen arvioon ilmaantuvuudesta laajoissa, pitkäkestoisissa, plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, mukaanlukien HPS- ( potilasta) ja 4S- (4444 potilasta) tutkimukset (ks. kohta 5.1). HPS-tutkimuksessa rekisteröitiin ainoastaan vakavat haittavaikutukset sekä lihassärky ja seerumin transaminaasi- ja kreatiinikinaasitason nousu. 4S-tutkimuksessa rekisteröitiin kaikki alla mainitut haittavaikutukset. Jos näissä tutkimuksissa simvastatiinilla esiintyi haittavaikutuksia vähemmän tai yhtä paljon kuin plasebolla ja jos kliinisen käytön yhteydessä on raportoitu samoja haittavaikutuksia mahdollisesti simvastatiinihoitoon liittyvinä, nämä haittavaikutukset on luokiteltu harvinaisiksi. HPS-tutkimukseen (ks. kohta 5.1) osallistui potilasta, jotka saivat simvastatiinia 40 mg/vrk (n = ) tai plaseboa (n = ). Turvallisuusprofiilit olivat samanlaiset simvastatiinia annoksena 40 mg ja plaseboa keskimäärin viiden vuoden ajan saaneilla potilailla. Haittavaikutuksista johtuneita keskeytyksiä oli yhtä paljon (4,8 % simvastatiinia annoksena 40 mg ja 5,1 % plaseboa saaneista potilaista). Myopatiaa esiintyi < 0,1 %:lla simvastatiinia annoksena 40 mg saaneista potilaista. Transaminaasien nousua (> 3 x viitearvojen ylärajan ja varmistettu uusintatestillä) esiintyi 0,21 %:lla (n = 21) simvastatiinia annoksena 40 mg ja 0,09 %:lla (n = 9) plaseboa saaneista potilaista. Haittavaikutusten frekvenssit on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleinen (> 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10,000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10,000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Harvinainen: anemia Psyykkiset häiriöt: Hyvin harvinainen: unettomuus Tuntematon: masennus Hermosto Harvinainen: päänsärky, parestesia, huimaus, perifeerinen neuropatia Hyvin harvinainen: muistin heikkeneminen Hengityselimet, -rintakehä ja välikarsina Tuntematon: interstitiaalinen keuhkosairaus (ks. kohta 4.4) Ruoansulatuselimistö:

15 Harvinainen: ummetus, vatsakipu, ilmavaivat, ruoansulatushäiriöt, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, pankreatiitti Maksa ja sappi: Harvinainen: hepatiitti/keltaisuus Hyvin harvinainen: fataali tai ei-fataali maksan vajaatoiminto Iho ja ihonalainen kudos: Harvinainen: ihottuma, kutina, kaljuuntuminen Luusto, lihakset ja sidekudos: Harvinainen: myopatia* (mukaan lukien myosiitti), rabdomyolyysi johon liittyy tai ei liity munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4), myalgia, lihaskrampit *Kliinisessä tutkimuksessa myopatia esiintyi useammin potilailla, joita hoidettiin simvastatiiniannoksella 80 mg/vrk verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin annoksella 20 mg/vrk (1,0 % vs 0,02 %, tässä järjestyksessä). (ks. kohdat 4.4 ja 4.5) Tuntematon: tendinopatia, johon voi liittyä repeämä, Immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (IMNM)** ** Hyvin harvoin on raportoitu immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM), joka on joillakin statiineilla annetun hoidon aikana tai sen jälkeen ilmenevä autoimmuunimyopatia. IMNM:lle tunnusomaista ovat: pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasiarvo, jotka jatkuvat statiinihoidon keskeyttämisestä huolimatta: lihasbiopsiassa todettava nekrotisoiva myopatia ilman merkittävää tulehdusta; paraneminen immunosuppressiivisilla aineilla (ks. kohta 4.4). Sukupuolielimet ja rinnat Tuntematon: erektiovaikeudet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Harvinainen: astenia Harvoin on raportoitu myös ilmeistä yliherkkyysoireyhtymää, johon on liittynyt joitakin seuraavista oireista: angioedeema, lupustyyppinen oireyhtymä, polymyalgia rheumatica, dermatomyosiitti, vaskuliitti, trombosytopenia, eosinofilia, laskon kohoaminen, niveltulehdus ja -särky, urtikaria, valoyliherkkyys, kuume, punoitus, hengenahdistus ja sairauden tunne. Tutkimukset: Harvinainen: seerumin transaminaasien (alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, γ-glutamyylitranspeptidaasi) nousu (ks. kohta 4.4, (ks. kohta 4.4 Vaikutukset maksaan), alkalisen fosfataasin nousu; seerumin CK-tasojen nousu (ks. kohta 4.4). HbA1c- ja paastoverenglukoosipitoisuuksien nousua on raportoitu statiineilla, mukaan lukien simvastatiinivalmisteella. Kognitiivisten toimintojen heikentymistä (esimerkiksi muistin menetys, muistamattomuus, amnesia, muistin heikentyminen, sekavuus) on raportoitu harvoin markkinoilletulon jälkeen statiinien, mukaan lukien simvastatiinin, käytön yhteydessä. Tapaukset luokiteltiin yleensä ei-

16 vakaviksi ja oireet hävisivät statiinin käytön lopettamisen jälkeen. Oireiden alkamisajankohta (1 päivä vuosia) sekä oireiden häviämisajankohta (mediaani 3 viikkoa) vaihtelivat. Myös seuraavia haittatapahtumia on raportoitu joidenkin statiinien yhteydessä: unihäiröt, mukaan lukien painajaiset seksuaalisten toimintojen häiriintyminen diabetes mellitus: Esiintymistiheys riippuu riskitekijöistä (paastoglukoosi 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, kohonneet triglyseridiarvot, hypertensio). Pediatriset potilaat Heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavia lapsia ja nuoria (puberteettikehityksen aste pojilla vähintään II Tannerin luokituksen mukaan ja tytöillä kuukautisten alkamisesta vähintään vuosi) tutkittiin 48 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa oli 175 iältään vuotiasta potilasta. Simvastatiinihoitoa saaneessa ryhmässä turvallisuus- ja siedettävyysprofiili osoittautui yleisesti ottaen samanlaiseksi kuin lumelääkeryhmässä. Pitkäaikaisvaikutuksista fyysiseen, älylliseen ja seksuaaliseen kehittymiseen ei ole tietoja. Yli vuoden kestävästä hoidosta ei tällä hetkellä ole riittävästi tietoja (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Tähän mennessä on raportoitu vain muutamia yliannostustapauksia: suurin otettu annos oli 3,6 g. Kaikki potilaat toipuivat ilman seuraamuksia. Yliannostukseen ei ole mitään erityistä hoitoa. Näissä tapauksissa on käytettävä oireenmukaisia ja tukevia toimenpiteitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: HMG-CoA-reduktaasin estäjä ATC-koodi: C10A A01 Vaikutusmekanismi Suun kautta ottamisen jälkeen simvastatiini, joka on inaktiivinen laktoni, hydrolysoituu maksassa vastaavaksi aktiiviseksi beeta-hydroksihapoksi, jolla on voimakas aktiivisuus HMG-CoA-reduktaasin (3hydroksi-3metyylilglutaryyli-CoA-reduktaasi) estossa. Tämä

17 entsyymi katalysoi HMG-CoA:n muuttumista mevalonaatiksi, mikä on kolesterolin biosynteesin varhainen ja määrää rajoittava vaihe. Simvastatiinin on osoitettu alentavan sekä normaaleja että kohonneita LDL-C-pitoisuuksia. LDL muodostuu hyvin matalatiheyksisestä proteiinista (VLDL) ja sitä hajottaa pääasiassa korkea-affiniteettinen LDL-reseptori. Simvastatiinin LDL:ää alentavaan mekanismiin saattaa liittyä sekä VLDL-kolesterolin (VLDL-C) pitoisuuden aleneminen että LDLreseptorin induktio, mikä johtaa LDL-C:n tuotannon vähenemiseen ja katabolian lisääntymiseen. Myös apolipoproteiini B laskee huomattavasti simvastatiinihoidon aikana. Lisäksi simvastatiini nostaa kohtalaisesti HDL-C:tä ja alentaa plasman TG:tä. Näiden muutosten seurauksena kokonaiskolesterolin suhde HDL-C:hen sekä LDL:n suhde HDL- C:hen alenevat. Kliininen teho ja turvallisuus Sepelvaltimotaudin (CHD) korkea riski tai olemassa oleva sepelvaltimotauti HPS (Heart Protection Study) -tutkimuksessa simvastatiinihoidon vaikutuksia arvioitiin potilaalla (ikä vuotta), joilla oli tai ei ollut hyperlipidemia ja sepelvaltimotauti, muita tukkivia valtimotauteja tai diabetes mellitus. Tässä tutkimuksessa potilasta hoidettiin simvastatiiniannoksella 40 mg/vrk ja potilasta plasebolla keskimäärin 5 vuoden ajan. Lähtötasolla potilaalla (33 %) olivat LDL-C-tasot alle 116 mg/dl potilaalla (25 %) tasot olivat välillä mg/dl ja potilaalla (42 %) tasot olivat yli 135 mg/dl. Hoito simvastatiiniannoksella 40 mg/vrk verrattuna plaseboon alensi merkittävästi kokonaiskuolleisuuden riskiä (1328 [12,9 %] simvastatiinilla hoidettujen potilaiden ryhmässä versus 1507 [14,7 %] plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä, p = ), johtuen sydänkuolemien 18 %:n vähenemisestä (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %], p = , absoluuttinen riskin aleneminen 1,2 %). Ei-vaskulaaristen kuolemien vähenemisen ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä. Simvastatiini alensi myös merkittävien sydäntapahtumien riskiä (yhdistelmäpäätepisteen muodosti ei-fataali sydäninfarkti tai sepelvaltimokuolema) 27 %:lla (p < ). Simvastatiini vähensi koronaaristen revaskularisaatiotoimenpiteiden (mukaan lukien ohitusleikkaus tai PTCA) sekä perifeeristen ja muiden ei-koronaaristen revaskularisaatiotoimenpiteiden tarvetta 30 %:lla (p < ) ja 16 %:lla (p = 0.006), tässä järjestyksessä. Simvastatiini alensi aivohalvauksen riskiä 25 %:lla (p < ), mikä johtui iskeemisen halvauksen 30 %:n vähenemisestä (p < ). Lisäksi diabetespotilaiden alaryhmässä simvastatiini alensi riskiä kehittää makrovaskulaarisia komplikaatioita, joihin sisältyy perifeerisiä revaskularisaatiotoimenpiteitä (leikkaus tai angioplastia), alaraaja-amputaatioita tai säärihaavoja 21 %:lla (p = ). Suhteellinen väheneminen tapahtumien määrässä oli sama jokaisessa tutkitussa potilaiden alaryhmässä, mukaan lukien ne, joilla ei ollut sepelvaltimotautia mutta joilla oli aivoverisuonten tai perifeerinen valtimotauti, miehet ja naiset, tutkimukseen tullessa alle ja yli 70-vuotiaat, hypertonia- ja ei-hypertoniapotilaat, ja erityisesti ne joilla LDL-kolesteroli oli alle 3,0 mmol/l tutkimukseen tullessa. 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) -tutkimuksessa simvastatiinihoidon vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen arvioitiin potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti ja lähtötason kokonaiskolesteroliarvo mg/dl (5,5 8,0 mmol/l). Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa monikeskustutkimuksessa rintakipupotilaita tai aiemmin sydäninfarktin sairastaneita potilaita hoidettiin ruokavaliolla, standardihoidolla ja joko simvastatiiniannoksella mg/vrk (n = 2,221) tai plasebolla (n = 2,223), keskimäärin 5,4 vuoden ajan. Simvastatiini alensi kuoleman riskiä 30 %:lla (absoluuttinen riskin aleneminen 3,3 %). Sepelvaltimokuoleman riski aleni 42 %:lla

18 (absoluuttinen riskin aleneminen 3,5 %). Simvastatiini alensi myös merkittävien sydäntapahtumien (sepelvaltimokuolema plus sairaalassa varmennettu ja hiljainen ei-fataali infarkti) 34 %:lla. Lisäksi simvastatiini alensi merkittävästi fataalien ja ei-fataalien serebrovaskulaaristen tapahtumien (aivohalvaus ja TIA-kohtaukset) riskiä 28 %:lla. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ei-kardiovaskulaarisessa kuolleisuudessa. SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) -tutkimuksessa arvioitiin simvastatiinihoidon 80 mg versus 20 mg (keskimääräinen seuranta-aika 6,7 vuotta) vaikutusta merkittäviin vaskulaarisiin tapahtumiin (MVE:t: määritelmään kuuluvat fataali sepelvaltimokuolema, ei-fataali sydäninfarkti, koronaarinen revaskularisaatiotoimenpide, ei-fataali tai fataali aivohalvaus tai perifeerinen revaskularisaatiotoimenpide) potilaalla, jotka olivat sairastaneet sydäninfarktin. Kahden ryhmän välillä ei ollut merkitsevää eroa MVE-insidenssissä: simvastatiini 20 mg (n = 1553, 25,7 %) vs. simvastatiini 80 mg (n = 1477, 24,5 %), RR 0.94, 95 % CI: Absoluuttinen ero LDL-C-arvoissa näiden kahden ryhmän välillä oli 0,35 ± 0,01 mmol/l tutkimuksen kuluessa. Turvallisuusprofiilit olivat samanlaiset kahden hoitoryhmän välillä paitsi, että myopatian insidenssi oli noin 1,0 % potilailla jotka saivat simvastatiinia 80 mg ja 0,02 % potilailla jotka saivat simvastatiinia 20 mg. Noin puolet näistä myopatiatapauksista ilmaantui ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian insidenssi jokaisen seuraavan vuoden aikana oli keskimäärin 0,1 %. Primaarinen hyperkolesterolemia ja sekamuotoinen hyperlipidemia Tutkimuksissa, joissa verrattiin vuorokautisten simvastatiiniannosten 10, 20, 40 ja 80 mg tehoa ja turvallisuutta hyperkolesterolemiapotilailla, keskimääräinen LDL-C:n alenema oli 30, 38, 41 ja 47 %, vastaavasti. Tutkimuksissa, joissa tutkittiin kombinoitua (sekamuotoinen) hyperlipidemiaa sairastavia potilaita ja joissa simvastatiinia annettiin 40 mg ja 80 mg, keskimääräinen triglyseridien alenema oli 28 ja 33 % (plasebo: 2 %), vastaavasti, ja keskimääräinen HDL-C:n nousu oli 13 ja 16 % (plasebo: 3 %), vastaavasti. Pediatriset potilaat Kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 175 potilasta (99 poikaa Tanner Stage II ja yli sekä 76 tyttöä, joilla kuukautisten alkamisesta oli vähintään vuosi, iät vuotta ja keski-ikä 14,1 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (hefh), satunnaistettiin simvastatiini- tai plasebo-ryhmään 24 viikon ajaksi (lähtötutkimus). Tutkimukseen valituksi tuleminen edellytti lähtötason LDL-C-tasoa välillä mg/dl ja vähintään toisella vanhemmista LDL-C-tasoa >189 mg/dl. Simvastatiinin annostus (kerran päivässä illalla) oli 10 mg ensimmäisten 8 viikon ajan, 20 mg seuraavien 8 viikon ajan ja sen jälkeen 40 mg. 24 viikon tutkimusjaksossa 144 potilasta valittiin jatkamaan hoitoa, ja he saivat simvastatiinia 40 mg tai plaseboa. Simvastatiini laski LDL-C:n, TG:n ja ApoB:n tasoja merkitsevästi. Tulokset 48 viikon kohdalla olivat vastaavia kuin lähtötutkimuksessa havaitut. 24 hoidon jälkeen keskiarvo saavutti LDL-C-arvon 124,9 mg/dl (vaihteluväli: 64,0 289,0 mg/dl) simvastatiini 40 mg - ryhmässä ja 207,8 mg/dl (alue: 128,0 334,0 mg/dl) plaseboryhmässä. 24 viikon simvastatiinihoidon (annoksia suurennettiin 10, 20 mg:sta 40 mg:aan vuorokaudessa 8 viikon jaksoissa) jälkeen, simvastatiini laski keskimääräistä LDL-C-arvoa 36,8 %:lla (plasebo: 1,1 %:n nousu lähtötasolta), Apo B 32,4 %:lla (plasebo: 0,5 %) ja mediaani-tg-tasoja 7,9 %:lla (plasebo: 3,2 %) ja nosti keskimääräisiä HDL-C-tasoja 8,3