VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Lovastatin ratiopharm 20 mg tabletti Lovastatin ratiopharm 40 mg tabletti

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lovastatin ratiopharm 20 mg tabletti Lovastatin ratiopharm 40 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 20 mg tai 40 mg lovastatiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti Yksi tabletti sisältää 139 tai 278 mg laktoosimonohydraattia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti 20 mg: pyöreä, lievästi kaksoiskupera, vaaleansininen, viistoreunainen tabletti, jossa yhdellä puolella jakoura, halkaisija 8 mm. 40 mg: pyöreä, lievästi kaksoiskupera, vaaleanvihreä, viistoreunainen tabletti, jossa on yhdellä puolella jakoura, halkaisija 11 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Plasman suurentuneen kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuuden pienentäminen ruokavaliohoitoon yhdistettynä tapauksissa, joissa potilaalla on primaarinen hyperkolesterolemia eikä pelkillä ruokavalion muutoksilla tai muilla lääkkeettömillä keinoilla ole ollut tyydyttävää vaikutusta. Plasman suurentuneen kolesterolipitoisuuden pienentäminen sekamuotoisessa hyperkolesterolemiassa ja hypertriglyseridemiassa silloin, kun plasman suurentunut kolesterolipitoisuus on hoidon pääasiallisena kohteena. 4.2 Annostus ja antotapa Potilaan tulee noudattaa tavanomaista kolesterolia alentavaa ruokavaliota ennen lovastatiinihoidon aloittamista ja sen aikana. Kaikkien sekundaarista hyperkolesterolemiaa aiheuttavien sairauksien mahdollisuus tulee sulkea pois ennen hoidon aloittamista.

2 Annostus Hyperkolesterolemia Tavallinen aloitusannos on 20 mg vuorokaudessa kerta-annoksena ilta-aterian yhteydessä. Ilta-aterian kanssa otettu vuorokausikerta-annos on osoittautunut tehokkaammaksi kuin aamuaterialla otettu annos, mikä saattaa johtua siitä, että kolesterolin biosynteesi tapahtuu pääosin yön aikana. Lievää tai kohtalaista hyperkolesterolemiaa sairastavalle potilaalle voi aloitusannokseksi määrätä 10 mg lovastatiinia. Jos annoksen muuttamiseen on tarvetta, muutosten välissä on oltava vähintään 4 viikkoa ja enimmäisvuorokausiannos on 80 mg. 80 mg vuorokausiannoksen voi ottaa joko kerta-annoksena tai kahtena osa-annoksena aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Annoksen otto kahdessa osassa (kaksi osaannosta vuorokaudessa) on yleensä osoittautunut hieman tehokkaammaksi kuin koko vuorokausiannoksen otto kerrallaan. Lovastatiiniannosta on syytä alentaa, jos LDL-kolesterolipitoisuus laskee alle 75 mg/dl (1,94 mmol/l) tai kolesterolin kokonaispitoisuus laskee alle 140 mg/dl (3,6 mmol/l). Sepelvaltimoiden ateroskleroosi Sepelvaltimoiden ateroskleroosia koskevissa tutkimuksissa, joissa lovastatiinia käytettiin joko yksinään tai yhdessä muun lääkityksen kanssa, käytetyt annokset olivat mg/vrk (joko kerta-annoksena tai jaettuna osa-annoksiin). Kahdessa monoterapiatutkimuksessa lovastatiiniannosta pienennettiin, jos kolesterolipitoisuus plasmassa laski alle arvon 110 mg/dl (2,85 mmol/l) tai jos LDL-kolesteroli laski alle arvon 80 mg/dl (2,1 mmol/l). Samanaikainen lääkitys Lovastatiini on tehokas sekä yksinään että yhdistettynä sappihappoja sitoviin aineisiin. Jos potilas käyttää siklosporiinia, danatsolia, gemfibrotsiilia, muita fibraatteja tai rasvapitoisuuksia alentavia niasiiniannoksia (> 1 g/vrk) yhdessä lovastatiinin kanssa, lovastatiiniannos ei saa ylittää 20 mg/vrk. Jos potilas käyttää amiodaronia tai verapamiilia yhdessä lovastatiinin kanssa, lovastatiiniannos ei saa ylittää 40 mg/vrk (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Erityispotilasryhmät Annostus munuaisten vajaatoiminnassa Koska lovastatiini ei eliminoidu merkittävästi munuaisten kautta, kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan ei pitäisi vaatia lovastatiiniannoksen pienentämistä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla yli 20 mg vuorokausiannosten mahdollista käyttöä on harkittava huolellisesti, ja jos 20 mg:aa suuremmat annokset katsotaan tarpeellisiksi, niiden käyttö on aloitettava varoen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Pediatriset potilaat Lovastatiinin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8 ja 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Iäkkäät henkilöt Yhdessä kontrolloidussa, yli 60-vuotiailla koehenkilöillä suoritetussa tutkimuksessa lovastatiinin teho vaikutti olevan samankaltainen kuin väestössä keskimäärin, eikä potilailla havaittu kliinisten tai laboratoriotutkimuksissa näkyvien haittavaikutusten lisääntymistä.

3 Antotapa Tabletit tulee niellä kokonaisena purematta riittävän nestemäärän kanssa aterian yhteydessä. Jos ruokavalio ja muut ei-farmakologiset toimenpiteet eivät ole olleet riittäviä, vaatii primaarisen hyperkolesterolemian hoito yleensä pitkäaikaista hoitoa lovastatiinilla. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Aktiivinen maksasairaus tai pysyvästi korkeat seerumin transaminaasiarvot, joiden syytä ei tunneta. - Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). - Kolestaasi. - Myopatia. - Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien käyttö (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, HIV-proteaasin estäjät, delavirdiini, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini ja nefatsodoni) (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myopatia ja rabdomyolyysi Lovastatiini ja muut HMG-CoA-reduktaasin estäjät saattavat joskus aiheuttaa myopatiaa, joka ilmenee lihaskipuina tai -heikkoutena yhdessä selvästi kohonneiden kreatiinikinaasiarvojen (CK) (yli kymmenkertaiset normaaliarvoihin verrattuna) kanssa. Joissakin tapauksissa myopatia on kehittynyt rabdomyolyysiksi, johon on saattanut liittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta toissijaisesti myoglobinurian seurauksena. Tämä on harvinaisissa tapauksissa johtanut kuolemaan. Myopatian riski kasvaa kun plasman HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuus on korkea. Seuraavien lääkkeiden samanaikainen käyttö lovastatiinin kanssa lisää myopatian / rabdomyolyysin riskiä: Voimakkaat CYP3A4:n estäjät, kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIVproteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) ja nefatsodoni; etenkin suurten lovastatiiniannosten yhteydessä (ks. edempänä ja kohta 4.5). Lipidipitoisuuksia alentavat lääkkeet, jotka saattavat aiheuttaa myopatiaa myös yksinään: gemfibrotsiili, muut fibraatit ja lipidipitoisuuksia alentavat niasiiniannokset ( 1 g/vrk); etenkin suurten lovastatiiniannosten yhteydessä (ks. edempänä ja kohdat 4.2 ja 4.5). Muut lääkkeet: Siklosporiini tai danatsoli: Etenkin suurten lovastatiiniannosten kanssa (ks. kohta 4.5).

4 Amiodaroni tai verapamiili: Myopatian / rabdomyolyysin riski kasvaa, kun amiodaronia tai verapamiilia käytetään samanaikaisesti rakenteeltaan samankaltaisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän suurten annosten kanssa (ks. kohta 4.5). Fusidiinihappo: Myopatian / rabdomyolyysin riski kasvaa, kun fusidiinihappoa käytetään samanaikaisesti rakenteeltaan samankaltaisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän kanssa (ks. edempänä). Kuten muillakin HMG-CoA-reduktaasin estäjillä myopatian/rabdomyolyysin riski on suhteessa annokseen. Kliinisessä tutkimuksessa (EXCEL) jossa potilaita seurattiin huolellisesti ja joitakin yhteisvaikutuksen omaavia lääkeaineita ei saanut käyttää, yksi myopatiatapaus esiintyi lovastatiinia saamaan satunnaistetun potilaan joukossa, kun lovastatiinin annos oli mg vuorokaudessa ja hoidon kesto 48 viikkoa. 4 tapausta esiintyi puolestaan lovastatiinia saamaan satunnaistetun potilaan joukossa, kun lovastatiinin annos oli 80 mg vuorokaudessa. Joillakin statiineilla annetun hoidon aikana tai jälkeen ilmenevästä immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM:stä) on saatu ilmoituksia hyvin harvoin. IMNM:n kliinisiä merkkejä ovat pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen, ja nämä oireet ovat pysyviä statiinihoidon lopettamisesta huolimatta. Kreatiinikinaasiarvon määrittäminen Kreatiinikinaasipitoisuutta ei tule määrittää raskaan fyysisen rasituksen jälkeen eikä silloin, jos jokin muu ilmeinen syy saattaisi suurentaa pitoisuutta, koska tämä vaikeuttaisi tulosten tulkintaa. Jos kreatiinikinaasiarvo on merkittävästi suurentunut (5 kertaa viitevälin yläarvoa suurempi), arvo on mitattava uudestaan 5 7 päivän kuluttua tuloksen varmistamiseksi Ennen hoidon aloittamista Kaikkia potilaita joilla aloitetaan lovastatiinihoito tai joiden annosta nostetaan, tulisi neuvoa myopatian riskistä ja käskeä ilmoittamaan heti jos ilmenee selittämätöntä lihaskipua, arkuutta tai heikkoutta. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla joilla on rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Lähtöarvon saamiseksi CK-arvo tulisi määrittää ennen hoidon aloittamista seuraavissa tilanteissa: - Iäkkäillä (yli 70-vuotiaat) - Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla - Potilaalla on hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta - Potilaalla tai hänen suvussaan on ollut perinnöllinen lihassairaus - Aikaisempi statiinin tai fibraatin aiheuttama lihastoksisuus - Alkoholin väärinkäyttö Tällaisissa tilanteissa hoidon riskejä tulisi verrata siitä saatavaan mahdolliseen hyötyyn, ja kliinistä seurantaa suositellaan. Jos potilaalla on aiemmin ollut lihassairaus statiinin tai fibraatin käytön yhteydessä, hoito jollain toisella tämän ryhmän lääkkeellä tulisi aloittaa varoen. Jos seerumin CK-arvot nousevat merkitsevästi lähtötasosta (yli 5 kertaa viitevälin yläraja), hoitoa ei tule aloittaa. Hoidon aikana

5 Jos lihaskipua, -heikkoutta tai -kouristuksia ilmenee statiinihoidon aikana, potilaiden CK-arvo pitää määrittää. Jos näiden havaitaan olevan merkittävästi kohonneet (yli 5 kertaa viitevälin yläraja) ja raskasta fyysistä aktiivisuutta ei ole ollut, hoito tulee keskeyttää. Jos lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat päivittäistä haittaa ja vaikka CK-arvot olisivat alle 5 kertaa viitevälin ylärajan, hoidon keskeyttämistä voidaan harkita. Jos epäillään mistä tahansa syystä johtuvaa myopatiaa, hoito tulisi keskeyttää. Jos oireet hellittävät ja CK-arvot palautuvat normaaliksi, hoidon uudelleen aloittamista toisella statiinilla voidaan harkita alhaisimmalla annoksella ja huolellisen seurannan alaisena. Lovastatiinihoito tulee tilapäisesti keskeyttää muutama päivä ennen suunniteltua suurta leikkausta, äkillisen vakavan sairauden ilmetessä tai jos syntyy välitön leikkaustarve. Tämän seurauksena: 1. lovastatiinin käyttöä yhtä aikaa voimakkaiden CYP3A4:n estäjien [esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri) ja nefatsodoni] kanssa on vältettävä (ks. kohdat 4.3. ja 4.5). Jos itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin tai telitromysiinin käyttöä ei voida välttää, lovastatiinin käyttö tulee keskeyttää hoidon ajaksi. Lisäksi CYP3A4-entsyymiä jo normaaliannoksin käytettynä voimakkaasti estävien lääkkeiden käyttöä on vältettävä, elleivät yhdistelmähoidosta saatavissa olevat hyödyt ylitä hoidosta aiheutuvia riskejä. 2. lovastatiinin annos ei saa ylittää 20 mg/vrk potilailla jotka käyttävät yhtä aikaa siklosporiinia, danatsolia, gemfibrotsiilia, muita fibraatteja tai niasiinia lipiditasoa alentavin annoksin ( 1 g/vrk). Lovastatiinin ja gemfibrotsiilin yhtäaikaista käyttöä tulisi välttää, elleivät lipidipitoisuuksissa saavutettavat hyödyt ole todennäköisesti tämän lääkeyhdistelmän riskejä suuremmat. Muiden fibraattien, niasiinin, siklosporiinin tai danatsolin ja lovastatiinin yhtäaikaisen käytön hyödyt tulisi tarkoin punnita näiden lääkeaineyhdistelmien riskejä vastaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Fibraattien tai niasiinin lisääminen lovastatiinihoitoon alentaa yleensä LDL-kolesterolia vain hieman monoterapiaa enemmän, mutta samalla triglyseridipitoisuus myös laskee ja HDL-kolesteroli voi nousta entisestään. Lyhytkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa fibraatteja ja niasiinia on (huolellisen seurannan kera) lisätty onnistuneesti ja ilman myopatiaa pienin annoksin toteutettuun lovastatiinihoitoon. 3. lovastatiinin annos ei saa ylittää 40 mg vuorokaudessa potilailla, jotka samanaikaisesti käyttävät amiodaronia tai verapamiilia. Yli 40 mg:n lovastatiiniannosten käyttö yhdessä amiodaronin tai verapamiilin kanssa on vältettävä, ellei yhdistelmästä saatavissa oleva kliininen hyöty todennäköisesti ylitä yhdistelmän suurentamaa myopatian riskiä (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). 4. fusidiinihappoa ja lovastatiinia samanaikaisesti saavia potilaita on seurattava huolellisesti. Lovastatiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä voidaan harkita. 5. kaikille lovastatiinihoidon aloittaville potilaille (sekä potilaille, joiden lovastatiiniannosta suurennetaan) on kerrottava myopatian riskistä, ja potilaita on kehotettava välittömästi ilmoittamaan ilman selvää syytä ilmaantuvista lihaskivuista, lihasten arkuudesta tai heikkoudesta. Lovastatiinihoito on heti keskeytettävä, jos myopatiaa epäillään tai se todetaan. Em. oireet ja/tai kreatiinikinaasin kohoaminen enemmän kuin kymmenkertaisesti yli normaaliarvojen ylärajan viittaavat myopatiaan. Useimmissa tapauksissa lihasoireet ja kreatiinikinaasipitoisuus ovat korjaantuneet, kun potilaan hoito on lopetettu välittömästi. Määräajoin tehtäviä kreatiinikinaasipitoisuuksien mittauksia voidaan harkita lovastatiinihoitonsa aloittaville potilaille sekä potilaille, joiden annosta ollaan suurentamassa, mutta kreatiinikinaasiarvon seuranta ei välttämättä estä myopatian syntyä.

6 6. Monella niistä potilaista, joille on kehittynyt rabdomyolyysi lovastatiinihoidon aikana, on ollut muita sairauksia, kuten munuaisten vajaatoiminta, joka usein oli seurausta pitkään jatkuneesta diabetes mellituksesta. Tällaiset potilaat vaativat tavallistakin huolellisempaa seurantaa. Lovastatiinihoito on tilapäisesti keskeytettävä muutamaksi päiväksi ennen suunniteltua leikkaustoimenpidettä sekä tilanteissa, joissa jokin vaikeampi kliininen tai leikkausta vaativa tila ilmenee. Maksavaikutukset. Ensimmäisissä kliinisissä tutkimuksissa huomattavaa transaminaasiarvojen nousua (> 3 kertaa normaaliarvojen ylärajan) havaittiin muutamilla potilailla. Nousut havaittiin yleensä 3-12 kuukauden kuluttua lovastatiinihoidon aloittamisesta, mutta arvojen nousuun ei liittynyt keltaisuutta tai muita kliinisiä merkkejä tai oireita. Mitään yliherkkyyteen viittaavia merkkejä ei todettu. Yhdelle näistä potilaista tehtiin maksabiopsia, jolloin näytteestä todettiin lievä fokaalinen hepatiitti. Muutamilla em. potilaista todettiin poikkeavat maksan toimintakokeiden arvot jo ennen lovastatiinihoidon aloittamista ja/tai he käyttivät alkoholia suhteellisen runsaasti. Transaminaasiarvot laskivat vähitellen takaisin hoitoa edeltäneelle tasolleen niillä potilailla, joiden hoito keskeytettiin tai lopetettiin kokonaan kohonneiden transaminaasiarvojen takia (mukaan lukien potilas, jolle tehtiin maksabiopsia). 48 viikkoa kestäneessä EXCEL-tutkimuksessa, johon osallistui potilasta, huomattavasti kohonneiden transaminaasiarvojen (> 3 kertaa normaaliarvojen ylärajan) esiintyvyydet toistetuissa mittauksissa olivat seuraavat: 0,1 % lumelääkkeellä; 0,1 % lovastatiinia 20 mg/vrk saaneilla potilailla; 0,9 % lovastatiinia 40 mg saaneilla potilailla ja 1,5 % lovastatiinia 80 mg/vrk saaneilla potilailla. Maksan toimintakokeiden suorittaminen on suositeltavaa ennen lovastatiinihoidon aloittamista potilailla, joilla on joskus ollut jokin maksasairaus, sekä tilanteissa, joissa kokeisiin katsotaan muutoin olevan aihetta. Maksan toimintakokeiden suorittamista suositellaan aina ennen 40 mg:n vuorokausiannosten käyttöönottoa sekä tällaisten annosten käytön yhteydessä aina, kun kliinisesti tarpeen. Jos transaminaasipitoisuudet seerumissa nousevat yli kolminkertaisiksi suhteessa normaaliarvojen ylärajaan, on lovastatiinihoidon jatkamisesta aiheutuvat riskit punnittava odotettavissa olevia hyötyjä vastaan. Transaminaasiarvot on pikaisesti mitattava uudestaan, ja jos arvot pysyvät kohonneina tai vielä kohoavat entisestään, on lääkehoito lopetettava. Muiden lipiditasoja alentavien lääkkeiden tavoin kohtalaisia seerumin transaminaasiarvojen nousuja (< 3 kertaa normaaliarvojen ylärajan) on raportoitu lovastatiinihoidon aikana (ks. kohta 4.8). Nämä muutokset on todettu pian lovastatiinihoidon aloittamisen jälkeen, ne ovat yleensä olleet ohimeneviä, ja niihin ei ole liittynyt minkäänlaisia oireita. Hoidon keskeyttämiseen ei myöskään ole ollut tarvetta. Tämän lääkkeen käytössä on syytä varovaisuuteen hoidettaessa potilaita, jotka käyttävät suhteellisen runsaasti alkoholia ja/tai joilla on aiemmin ollut jokin maksasairaus. Aktiivinen maksasairaus tai selittämättömästi kohonneet transaminaasiarvot seerumissa ovat vasta-aiheita lovastatiinin käytölle (ks. kohta 4.3). Oftalmologiset tutkimukset. Mykiösamentumien esiintyvyyden voi odottaa lisääntyvän iän myötä ilman mitään lääkehoitoakin. Pitkäaikaisten kliinisten tutkimusten tulokset eivät osoita lovastatiinilla olevan haitallisia vaikutuksia ihmisen mykiöön. K-vitamiinin antagonistit K-vitamiinin antagonistien vaikutus saattaa tehostua lovastatiinin vaikutuksesta (ks. kohta 4.5).

7 Interstitiaalinen keuhkosairaus Joidenkin statiinien käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaishoidossa, on raportoitu ilmenneen yksittäisiä tapauksia interstitiaalista keuhkosairautta (ks. kohta 4.8). Sen merkkejä voivat olla hengenahdistus, kuiva yskä ja yleinen terveydentilan heikkeneminen (väsymys, painonlasku ja kuume). Mikäli potilaalla epäillään interstitiaalista keuhkosairautta, statiinihoito pitää lopettaa. Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Lovastatiinin teho on osoittautunut tavallista heikommaksi potilailla, joilla on harvinainen homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia. Tämä voi mahdollisesti johtua siitä, että näillä potilailla ei ole toimivia LDL-reseptoreita. Lovastatiini näyttäisi suurentavan näiden homotsygoottisten potilaiden seerumin transaminaasipitoisuuksia tavallista todennäköisemmin (ks. kohta 4.8). Hypertriglyseridemia Lovastatiinilla on vain kohtalainen triglyseridipitoisuutta alentava vaikutus, eikä sen käyttö ole aiheellista, jos hypertriglyseridemia on merkittävin poikkeavuus (esim. hyperlipidemian tyypit I, IV ja V). Diabetes mellitus On merkkejä siitä, että statiinit luokkavaikutuksenaan nostaisivat verensokeria ja joillekin riskiryhmään kuuluville potilaille aiheuttaisivat hyperglykemian, johon tarvitaan tavanomaista diabeteksen hoitoa. Suotuisat verisuonivaikutukset kuitenkin ylittävät diabetesriskin, eikä tämän vuoksi ole syytä lopettaa statiinihoitoa. Riskipotilaita (paastoverensokeri 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2, kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine) on seurattava sekä kliinisesti että laboratoritutkimuksin kansallisten hoitosuositusten mukaan. Munuaisten vajaatoiminta Lovastatiinia tulisi käyttää varoen vakavan munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.2). Sekundaarinen hyperkolesterolemia Hypertyreoosin tai nefroottisen oireyhtymän aiheuttamaa sekundaarista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla perussairaus tulee hoitaa ensin. Pediatriset potilaat Rajallisissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohdat 4.8 ja 5.1) ei todettu havaittavissa olevaa vaikutusta kasvuun tai sukupuolikypsymiseen nuorilla pojilla tai kuukautiskierron pituuteen tytöillä. Nuoria naisia on neuvottava sopivan ehkäisymenetelmän valinnassa lovastatiinihoidon ajaksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Lovastatiinin käyttöä ei ole tutkittu riittävästi esimurrosikäisillä lapsilla; tytöillä, joiden kuukautiset eivät vielä ole alkaneet; tai alle 10-vuotiailla lapsilla. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosin ja galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä valmistetta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset CYP3A4 yhteisvaikutukset

8 Lovastatiini metaboloituu CYP3A4:n kautta, mutta sillä ei ole CYP3A4:ää estävää vaikutusta. Sen vuoksi sen ei odoteta vaikuttavan muiden CYP3A4:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksiin plasmassa. Voimakkaat CYP3A4 estäjät (ks. alla) lisäävät myopatian riskiä vähentämällä lovastatiinin eliminaatiota (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Näihin estäjiin kuuluvat itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät, delavirdiini ja masennuslääke nefatsodoni. Samanaikainen käyttö ketokonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, HIV-proteaasinestäjien, delavirdiinin, erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin tai nefatsodonin kanssa on siten vasta-aiheista (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Jos ketokonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin ja telitromysiinin käyttöä ei voi välttää, lovastatiinihoito tulee tilapäisesti keskeyttää. Varovaisuutta tulee noudattaa jos lovastatiini yhdistetään jonkin toisen heikomman CYP3A4:n estäjän, kuten siklosporiinin tai verapamiilin, kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Yhteisvaikutukset sellaisten lipidipitoisuuksia alentavien lääkkeiden kanssa, jotka saattavat aiheuttaa myopatiaa myös yksinään: Myopatian riski kasvaa myös seuraavien tehokkaasti CYP3A4:n toimintaa estävien sekä myös yksinään myopatiaa aiheuttavien, lipidipitoisuuksia alentavien lääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4): gemfibrotsiili, muut fibraatit ja niasiini (nikotiinihappo) ( 1 g/vrk). Muut lääkeaineinteraktiot Siklosporiini Myopatian/rabdomyolyysin riski kasvaa yhtäaikaisen siklosporiinin käytön yhteydessä, erityisesti korkeilla lovastatiiniannoksilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Siksi lovastatiinin annos ei saisi olla suurempi kuin 20 mg/vrk potilailla jotka käyttävät yhtä aikaa siklosporiinia. Vaikka mekanismia ei täysin ymmärretä, on osoitettu että siklosporiini kasvattaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien AUC:ta. Lovastatiinihapon AUC:n kasvu johtuu todennäköisesti osittain CYP3A4:n estosta. Danatsoli Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa etenkin suurten lovastatiiniannosten ja danatsolin yhtäaikaisessa käytössä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Amiodaroni ja verapamiili Myopatian / rabdomyolyysin riski kasvaa, kun amiodaronia tai verapamiilia käytetään samanaikaisesti rakenteeltaan samankaltaisten HMG-CoA-reduktaasin estäjien suurten annosten kanssa (ks. kohta 4.4). Lovastatiinin annos ei siten saisi olla yli 40 mg/vrk elleivät kliiniset hyödyt ole lisääntynyttä myopatian ja rabdomyolyysin riskiä suuremmat. Fusidiinihappo Myopatian riski saattaa lisääntyä fusidiinihapon ja rakenteeltaan samankaltaisten HMG-CoA-reduktaasin estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4). Fusidiinihapon metabolian yksityiskohtia maksassa ei tunneta, mutta voidaan olettaa että fusidiinihapon ja CYP3A4:n kautta metaboloituvien HMG-CoA-reduktaasin estäjien välillä on yhteisvaikutus. Muut yhteisvaikutukset

9 Greippimehu sisältää yhden tai useampia aineosia, jotka estävät CYP3A4:ää ja voivat suurentaa CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuutta. Vaikutus tavanomaisia määriä käytettäessä (yksi 250 ml:n lasillinen/vrk) on hyvin vähäinen (HMG-CoA-reduktaasia estävän vaikutuksen 34 % lisääntyminen plasmassa, kun AUC-arvoa pidetään aktiivisuuden mittarina) ja vailla kliinistä merkitystä. Hyvin suurten mehumäärien (yli 1 l/vrk) nauttimista tulisi kuitenkin välttää, koska tämä johtaa HMG-CoA-reduktaasia estävän aktiivisuuden merkittävään lisääntymiseen plasmassa lovastatiinihoidon aikana. Kumariinijohdannaiset Joidenkin potilaiden protrombiiniaika saattaa pidentyä, jos lovastatiinia ja kumariinijohdannaisia käytetään yhtä aikaa. Antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden hoidossa suositellaan protrombiiniajan määritystä ennen lovastatiinihoidon aloittamista sekä riittävän usein hoidon varhaisvaiheessa. Näiden määritysten tarkoituksena on varmistaa, ettei protombiiniajassa tapahdu merkittäviä muutoksia. Kun vakaa protrombiiniaika on saavutettu, riittää protombiiniajan seuranta normaalein, antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden hoidossa suositelluin aikavälein. Jos lovastatiiniannosta muutetaan, on em. seurantaprosessi toistettava. Lovastatiinihoitoon ei ole liittynyt verenvuotoja tai protrombiiniajan muutoksia potilailla, jotka eivät ole saaneet antikoagulanttihoitoa. Propranololi Propranololilla ja samanaikaisesti otetulla lovastatiinilla ei ole todettu kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia. Digoksiini Lovastatiinin ja digoksiinin yhteiskäytöllä hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla ei ole todettu vaikutuksia digoksiinin pitoisuuteen plasmassa. Muu samanaikainen lääkitys Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lovastatiinin samanaikainen käyttö ACE-estäjien, -salpaajien, kalsiumantagonistien (lukuun ottamatta verapamiilia), diureettien, tulehduskipulääkkeiden ja sokeritaudin lääkkeiden (glibenklamidi, glipitsidi, insuliini) kanssa ei ole aiheuttanut kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Lovastatiinin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista. Turvallisuutta ei ole osoitettu raskaana olevilla naisilla. Lovastatiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tehty kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Synnynnäisistä epämuodostumista kohdussa tapahtuneen lovastatiinialtistuksen seurauksena on saatu harvinaisia raportteja. Synnynnäisten epämuodostumien riski oli kuitenkin verrattavissa muuhun väestöön noin 200 seuratusta raskaudesta tehdyssä analyysissä. Näissä raskauksissa oli ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtunut altistus lovastatiinille tai rakenteeltaan samankaltaiselle HMG-CoA-reduktaasin estäjälle. Seurattujen raskauksien määrä oli tilastollisesti riittävä sulkemaan pois 2,5-kertaisen tai suuremman synnynnäisten epämuodostumien riskin taustaesiintyvyyteen verrattuna.

10 Vaikka synnynnäisten epämuodostumien tavallisesta poikkeavasta esiintyvyydestä ei ole havaittu merkkejä lapsilla joiden vanhemmat ovat käyttäneet lovastatiinia tai rakenteeltaan samankaltaista HMG-CoAreduktaasin estäjää, äidin lovastatiinihoito saattaa vähentää sikiön kolesterolisynteesin esiasteen, mevalonaatin, määrää. Ateroskleroosi on krooninen prosessi ja tavallisesti lipiditasoa alentavien lääkkeiden käytön keskeyttämisellä raskauden ajaksi ei pitäisi olla juurikaan vaikutusta hyperkolesterolemiaan liittyvään pitkäaikaisriskiin. Näistä syistä raskaana olevien, raskautta suunnittelevien tai epäilevien naisten ei pidä käyttää lovastatiinia. Lovastatiinihoito pitää keskeyttää raskauden ajaksi tai kunnes raskauden mahdollisuus on varmuudella poissuljettu (ks. kohta 4.3). Lovastatiinia tulee käyttää hedelmällisessä iässä oleville naisille ainoastaan jos nainen käyttää tehokasta raskaudenehkäisymenetelmää. Imetys Ei tiedetä, erittyykö lovastatiini ihmisen rintamaitoon. Koska useat lääkkeet erittyvät ihmisen rintamaitoon ja vakavien haittavaikutusten mahdollisuus on olemassa, lovastatiinia käyttävien naisten ei pidä imettää lapsiaan (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Eläimillä tehdyissä kokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lovastatiinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Ajoneuvoa ajettaessa ja koneita käytettäessä on kuitenkin muistettava, että markkinoille tulon jälkeen on harvinaisissa tapauksissa raportoitu huimausta. 4.8 Haittavaikutukset Lovastatiini on yleensä hyvin siedetty ja useimmissa tapauksissa haittavaikutukset ovat olleet lieviä ja luonteeltaan ohimeneviä. Haittavaikutusten yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu seuraavia (mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti lovastatiiniin liittyviä) haittavaikutuksia: Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Umpieritys Psyykkiset häiriöt unettomuus, unihäiriöt Hermosto päänsärky, huimaus makuaistin häiriöt Silmät näön hämärtyminen Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) gynekomastia

11 Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos ilmavaivat, ripuli, ummetus, pahoinvointi, ylävatsavaivat, vatsakipu 1 ihottumat lihaskrampit, myalgia suun kuivuminen, närästys kutina pankreatiitti, stomatiitti myopatia; rabdomyolyysi johon voi liittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta myoglobinurian seurauksena (ks. kohta 4.4) Yleisoireet väsymys turvotus 1 Potilaat, jotka saivat kontrollivalmistetta, ilmoittivat saman verran tai enemmän ruoansulatuselimistöön liittyviä haittavaikutuksia kuin lovastatiinia saaneet. 48 viikkoa kestäneen, laajan kliinisen lovastatiinia lumelääkkeeseen verranneen tutkimuksen (EXCEL) aikana raportoidut haittavaikutukset olivat samankaltaiset kuin ensimmäisissä tutkimuksissa todetut, ja haittavaikutusten ilmaantuvuudet lääkkeellä ja lumelääkkeellä eivät eronneet tilastollisesti merkitsevästi toisistaan. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia: Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto ja Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) yliherkkyysoireyhtymä, johon voi kuulua yksi tai useampi seuraavista oireista (anafylaksia, angioedeema, lupuksen kaltainen oireyhtymä, polymyalgia rheumatica, dermatomyosiitti, vaskuliitti, trombosytopenia, leukopenia, eosinofilia, hemolyyttinen anemia, positiiviset tumavasta-aineet, suurentunut lasko, artriitti, artralgia, urtikaria, heikkous, valoherkkyys, kuume, punoitus, vilunväreet, hengästyminen ja huonovointisuus) Yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) ruokahaluttomuus psyykkiset häiriöt, kuten ahdistuneisuus, masennus parestesiat, perifeerinen neuropatia,

12 muistinmenetys Ruoansulatuselimistö oksentelu Maksa ja sappi hepatiitti, kolestaattinen ikterus Iho ja ihonalainen kudos alopesia, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä Luusto, lihakset immuunivälitteinen nekrotisoiva ja sidekudos myopatia (ks. kohta 4.4) Sukupuolielimet ja rinnat erektiohäiriöt Tutkimukset suurentuneet transaminaasiarvot seerumissa (ks. kohta 4.4) kohonnut alkalinen fosfataasipitoisuus, kohonnut bilirubiinipitoisuus, kohonnut kreatiinikinaasi (muu kuin sydänfraktio, yleensä lievä ja ohimenevä nousu; huomattavia nousuja on raportoitu harvoin, ks. kohta 4.4) Joillakin statiineilla on havaittu seuraavanlaisia haittavaikutuksia: - painajaisunet - muistinmenetys - seksuaaliset toimintahäiriöt - harvinaisia tapauksia interstitiaalista keuhkosairautta, erityisesti pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.4) - diabetes mellitus: esiintyvyys riippuu riskitekijöistä (paastoverensokeri 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m 2, kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine). Pediatriset potilaat Lovastatiinin (annoksin 10, 20 ja 40 mg/vrk) turvallisuutta ja tehoa on selvitetty kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sadalla vuotiaalla lapsella. Tutkimukset heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla pojilla kestivät 48 viikkoa ja vastaavat tutkimukset tytöillä, joiden kuukautisten alkamisesta oli vähintään vuosi, kestivät 24 viikkoa. Suurin tutkittu annos tässä potilasryhmässä on 40 mg. Näiden rajallisten kontrolloitujen tutkimusten tulosten perusteella arvioitu lovastatiinin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen kuin aikuisilla. Ainoana poikkeuksena oli tilastollisesti merkitsevä luteinisoivan hormonin pitoisuuden pieneneminen nuorilla tytöillä, jotka saivat lovastatiinihoitoa. Mitään todettavissa olevaa vaikutusta kasvuun tai sukupuolikypsymiseen pojilla tai kuukautiskierron pituuteen tytöillä ei havaittu (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta - tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

13 Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea. 4.9 Yliannostus Erityisiä hoitosuosituksia yliannostustapausten varalle ei voida antaa, sillä kokemusta lovastatiinin yliannostuksesta on toistaiseksi vain vähän. Yliannostustapauksissa on ryhdyttävä tavanomaisiin tukitoimiin ja maksan toimintaa on seurattava. Tällä hetkellä ei vielä tiedetä, voiko lovastatiinia ja sen metaboliitteja poistaa elimistöstä dialyysin avulla. Kun viidelle terveelle vapaaehtoiselle annettiin korkeintaan 200 mg lovastatiinia kerta-annoksena, koehenkilöillä ei todettu kliinisesti merkitseviä haittavaikutuksia. Yksittäisiä vahingossa tapahtuneita yliannostuksia on raportoitu. Yhdelläkään näistä potilaista ei kuitenkaan raportoitu erityisiä oireita, ja kaikki toipuivat ilman jälkiseuraamuksia. Suurin otettu annos oli 5-6 g. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: HMG-CoA-reduktaasin estäjät ATC-koodi: C10AA02 Lovastatiini on kolesterolitasoa alentava lääkeaine, joka on eristetty Aspergillus terreus homeesta. Suun kautta otettuna lovastatiini, joka on inaktiivinen laktoni, hydrolysoituu välittömästi vastaavaksi - hydroksihapoksi. Tämä lovastatiinin päämetaboliitti on 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyyymi A (HMG-CoA) -reduktaasin estäjä ja se katalysoi HMG-CoA:n konversiota mevalonaatiksi. Tämä muutos on kolesterolin endogeenisen biosynteesin nopeutta rajoittava ja varhainen vaihe. Kliinisissä tutkimuksissa on voitu osoittaa, että tämän mekanismin välityksellä lovastatiini alentaa plasman LDL- ja VLDLkolesterolin pitoisuutta. Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että lovastatiinihoidon vaikutuksesta myös lipiditaso alenee sekä normaalilta että kohonneelta lähtötasolta ja että apolipoproteiini B:n pitoisuus alenee. Koska jokainen LDL partikkeli sisältää yhden apolipoproteiinimolekyylin ja koska apolipoproteiini B esiintyy vain hyvin pieninä määrinä muissa lipoproteiineissa, voidaan olettaa että lovastatiini ei ainoastaan alenna LDL:n kolesterolimäärää, vaan aiheuttaa myös LDL:n määrän vähenemistä. Lovastatiinin kolesterolia alentava vaikutus näyttää perustuvan VLDL:n, LDL:n esiasteen määrän vähenemiseen. Lisäksi on osoitettu, että lovastatiinihoito kohottaa kohtuullisesti HDL-kolesterolipitoisuutta. Kaiken kaikkiaan nämä muutokset alentavat kokonaiskolesterolin suhdetta HDL-kolesteroliin ja LDL-kolesterolin suhdetta HDL-kolesteroliin. Samanaikaisesti plasman triglyseridipitoisuus alenee. Lovastatiinin tehoa sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemisen estämisessä on tutkittu kolmessa satunnaistetussa plasebo-kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joiden pituus oli 2-2,5 vuotta. Kaikilla potilailla oli QCA-varmistettu (quantitative coronary angiography) sepelvaltimoiden ateroskleroosi. Kaikkiaan n. 700 potilasta osallistui tutkimuksiin. Lovastatiinin voitiin osoittaa mg

14 vuorokausiannoksilla merkitsevästi hidastavan leesioiden etenemistä sepelvaltimoiden ateroskleroosia sairastavilla potilailla ja vähentävän niiden potilaiden määrää, joilla todettiin uusia leesioita. Primaarisen hyperkolesterolemian hoidossa, jossa pelkkä ruokavaliohoito ei ole ollut riittävä, lovastatiini alensi kokonais- ja LDL-kolesterolin määrää heterotsygoottista familiaalista ja nonfamiliaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla sekä hyperlipidemiaa sairastavilla potilailla, joilla hoidon ensisijaisena syynä oli korkea kolesterolipitoisuus. Lovastatiinihoidon lopettamisen yhteydessä kokonaiskolesterolitason on todettu palautuvan hoitoa edeltäneelle tasolle. Lovastatiinilla on hoidettu primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavia potilaita, joilla on komplisoitumaton, hyvässä hoitotasapainossa oleva nuoruusiän (tyypin 1) tai aikuisiän (tyypin 2) diabetes. Seerumin lipidiarvojen alentuminen on ollut näillä samaa luokkaa kuin potilailla, jotka eivät sairasta diabetesta. Hoidolla ei ole ollut haitallista vaikutusta glukoositasapainoon. Pediatriset potilaat Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 132 poikaa, jotka olivat iältään vuotiaita ja sairastivat heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa [LDLkolesteroli lähtövaiheessa: mg/dl (noin 4,9-13 mmol/l)], satunnaistettiin saamaan joko lovastatiinia (n = 67) tai lumelääkettä (n = 65) 48 viikon ajan. Kerran vuorokaudessa, iltaisin annettu lovastatiiniannos oli 10 mg ensimmäisten 8 viikon ajan, 20 mg seuraavien 8 viikon ajan, ja 40 mg tämän jälkeen. Tutkimuksessa lovastatiini alensi keskimääräisiä lipidiarvoja merkittävästi: kokonaiskolesterolia 19,3 %, LDL-kolesterolia 24,2 % ja apolipoproteiini-b:tä 21 %. Samankaltaisessa toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 54 heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavaa tyttöä [LDL-kolesteroli lähtövaiheessa: mg/dl (noin 4,1-10,4 mmol/l)], jotka olivat iältään vuotiaita ja joiden kuukautisten alkamisesta oli kulunut vähintään vuosi, satunnaistettiin saamaan joko lovastatiinia (n = 35) tai lumelääkettä (n = 19) 24 viikon ajan. Kerran vuorokaudessa, iltaisin annettu lovastatiiniannos oli 20 mg ensimmäisten 4 viikon ajan ja sen jälkeen 40 mg. Lovastatiini alensi keskimääräisiä lipidiarvoja merkittävästi: kokonaiskolesterolia 22,4 %, LDL-kolesterolia 29,2 %, apolipoproteiini-b:tä 24,4 % ja triglyseridipitoisuutta 22,7 %. Yli 40 mg:n vuorokausiannosten turvallisuutta lapsille ei ole selvitetty. Lapsuudessa annetun lovastatiinihoidon pitkäaikaistehoa sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi aikuisiällä ei ole varmistettu. 5.2 Farmakokinetiikka Lovastatiini on laktoni, joka hydrolysoituu nopeasti in vivo vastaavaksi -hydroksihapoksi, joka on tehokas HMG-CoA-reduktaasin estäjä. 14 C-leimatulla lovastatiinilla terveille vapaaehtoisille tehdyssä kokeessa 10 % oraalisesta annoksesta erittyi virtsaan ja 83 % ulosteisiin. Ulosteisiin erittyneessä määrässä on mukana sekä sappinesteeseen erittynyt, alun perin suolistosta imeytynyt lääkeaine että imeytymättä jäänyt lääkeaine. Kokonaisradioaktiivisuuden (lovastatiini ja 14 C metaboliitit) huippuarvo plasmassa saavutettiin 2 tunnissa ja se laski nopeasti n. 10 %:iin huippuarvosta 24 tunnin kuluessa. Neljällä eri eläinlajilla tehdyissä imeytymistutkimuksissa suun kautta annetusta annoksesta imeytyi keskimäärin 30 % laskimoon annettuun vertailuannokseen verrattuna. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta annettu lovastatiini kulkeutuu pääosin maksaan, missä sen pitoisuus muodostuu huomattavasti korkeammaksi kuin muissa kudoksissa. Lovastatiinilla on pääasiallisessa vaikutuskohteessaan maksassa voimakas ensikierron metabolia, jonka jälkeen lääke erittyy

15 sappinesteeseen. Tämä voimakas ensikierron metabolia rajoittaa imeytyneen lääkkeen pääsyä systeemiseen verenkiertoon. Sekä lovastatiini että sen -hydroksihappo-metaboliitti ovat yli 95 %:sti sitoutuneita plasman proteiineihin. Eläinkokeissa on voitu osoittaa, että lovastatiini läpäisee sekä veri-aivoesteen, että istukan. Lovastatiinin aktiiviset päämetaboliitit ihmisen plasmassa ovat sen -hydroksihappo sekä tämän 6 - hydroksi-, 6 -hydroksimetyyli- ja 6 -eksometyleenijohdannaiset. Sekä aktiivisten inhibiittoreiden pitoisuus että inhibiittoreiden kokonaispitoisuus saavutti huippuarvon plasmassa 2-4 tunnin kuluessa oraalisesta annoksesta. Kasvavilla kerta-annoksilla tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu, että inhibitorinen aktiivisuus systeemisessä verenkierrossa nousee lineaarisesti aina 120 mg:n lovastatiiniannokseen saakka. Kun lovastatiinia annettiin kerran vuorokaudessa, kokonaisinhibiittoreiden vakaan tilan pitoisuus, joka oli noin 1,5-kertainen vastaavalla kerta-annoksella saavutettuun pitoisuuteen verrattuna, saavutettiin toisen ja kolmannen hoitovuorokauden välillä. Kun lovastatiinia annettiin paastonneille koehenkilöille, inhibiittoreiden kokonaispitoisuus oli keskimäärin kaksi kolmasosaa pitoisuudesta, joka saavutettiin, kun lovastatiini otettiin vakioaterian yhteydessä. Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) sairastavien potilaiden plasmassa inhibiittoreiden kokonaispitoisuus oli lovastatiinin kerta-annoksen jälkeen noin kaksinkertainen verrattuna terveiden koehenkilöiden plasmasta mitattuun pitoisuuteen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Suurten lovastatiiniannosten toistettu antaminen aiheutti eri eläinlajeille toksisia vaikutuksia, joiden voidaan katsoa johtuvan liian voimakkaasta farmakologisesta vaikutuksesta. Päävaikutuskohteet olivat maksa ja keskushermosto. Koirille suoritetuissa tutkimuksissa todettiin yksittäistapauksissa harmaakaihia suurten lovastatiiniannosten seurauksena; AUC tason perusteella, verrattuna ihmiselle annettaviin terapeuttisiin annoksiin, turvamarginaali näyttäisi kuitenkin olevan riittävän suuri. Geneettistä toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa (in vivo ja in vitro) ei havaittu mitään viitteitä genotoksisista vaikutuksista. Hiirille ja rotille suoritetuissa karsinogeenisuutta selvittäneissä pitkäaikaistutkimuksissa todettiin kasvainten esiintyvyyden lisääntymistä. Eläinlaji Suhteellinen altistus (ihmiselle Todetut kasvaimet annettavaan terapeuttiseen annokseen verrattuna) AUC arvojen perusteella Rotta 2-7 Hepatosellulaariset karsinoomat Hiiri 1-2 Papilloomat mahalaukun limakalvon levyepiteelissä*. Hiiri 3-4 Hepatosellulaariset karsinoomat ja adenoomat Hiiri 4 Keuhkoadenoomat * Ihmisen mahalaukun limakalvo koostuu yksinomaan rauhasepiteelistä. Näiden löydösten merkitys pitkäaikaishoidossa ihmisillä on edelleen epäselvä.

16 Lisääntymistoksisuustutkimuksissa erittäin korkeilla annoksilla (800 mg/kg/vrk) todettiin rottien ja hiirien sikiöissä luuston epämuodostumia. Kaniineissa ei todettu epämuodostumia 15 mg/kg/vrk annoksilla (korkein kaniinien sietämä annos). 20 mg/kg/vrk annokset heikensivät koirien hedelmällisyyttä, mutta rottien hedelmällisyyteen lovastatiini ei vaikuttanut. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 20 mg: Laktoosimonohydraatti esigelatinoitu tärkkelys butyylihydroksianisoli patenttisininen (E 131) maissitärkkelys mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti. 40 mg: Laktoosimonohydraatti esigelatinoitu tärkkelys butyylihydroksianisoli kinoliininkeltainen (E104) patenttisininen (E 131) maissitärkkelys mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Säilytä alle 30 C.

17 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 ja 100 tablettia alumiini/pvc/pvdc läpipainopakkauksessa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D Ulm, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 20 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ