VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT. Trinomia 100 mg / 20 mg / 2,5 mg kovat kapselit

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Trinomia 100 mg / 20 mg / 10 mg kovat kapselit Trinomia 100 mg / 20 mg / 5 mg kovat kapselit Trinomia 100 mg / 20 mg / 2,5 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Trinomia 100 mg / 20 mg / 10 mg kovat kapselit Yksi kapseli sisältää 100 mg asetyylisalisyylihappoa, 20 mg atorvastatiinia (atorvastatiinikalsiumtrihydraattina) ja 10 mg ramipriilia. Trinomia 100 mg / 20 mg / 5 mg kovat kapselit Yksi kapseli sisältää 100 mg asetyylisalisyylihappoa, 20 mg atorvastatiinia (atorvastatiinikalsiumtrihydraattina) ja 5 mg ramipriilia. Trinomia 100 mg / 20 mg / 2,5 mg kovat kapselit Yksi kapseli sisältää 100 mg asetyylisalisyylihappoa, 20 mg atorvastatiinia (atorvastatiinikalsiumtrihydraattina) ja 2.5 mg ramipriilia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Sisältää 73,61 mg laktoosimonohydraattia ja 0,48 mg soijalesitiiniä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova. Trinomia 100 mg / 20 mg / 10 mg kovat kapselit 0-kokoiset, kovakuoriset gelatiinikapselit (pituudeltaan noin 21,7 mm), joissa on läpikuultamaton, vaaleanpunainen runko ja kansi ja joihin on painettu AAR 100/20/10. Kapselit sisältävät kaksi valkoista tai lähes valkoista 50 mg:n kalvopäällysteistä asetyylisalisyylitablettia, joihin on kaiverrettu AS, kaksi vihertävänruskehtavaa 10 mg:n kalvopäällysteistä atorvastatiinitablettia, joihin on kaiverrettu AT, ja yhden vaaleankeltaisen 10 mg:n kalvopäällysteisen ramipriilitabletin, johon on kaiverrettu R1. Trinomia 100 mg / 20 mg / 5 mg kovat kapselit 0-kokoiset, kovakuoriset gelatiinikapselit (pituudeltaan noin 21,7 mm), joissa on läpikuultamaton, vaaleanpunainen kansi ja läpikuultamaton, vaaleanharmaa runko ja joihin on painettu AAR 100/20/5. Kapselit sisältävät kaksi valkoista tai lähes valkoista 50 mg:n kalvopäällysteistä asetyylisalisyylitablettia, joihin on kaiverrettu AS, kaksi vihertävänruskehtavaa 10 mg:n kalvopäällysteistä atorvastatiinitablettia, joihin on kaiverrettu AT, ja yhden vaaleankeltaisen 5 mg:n kalvopäällysteisen ramipriilitabletin, johon on kaiverrettu R5. Trinomia 100 mg / 20 mg / 2,5 mg kovat kapselit 0-kokoiset, kovakuoriset gelatiinikapselit (pituudeltaan noin 21,7 mm), joissa on läpikuultamaton, vaaleanharmaa runko ja kansi ja joihin on painettu AAR 100/20/2.5. Kapselit sisältävät kaksi valkoista tai lähes valkoista 50 mg:n kalvopäällysteistä asetyylisalisyylitablettia, joihin on kaiverrettu 1

2 AS, kaksi vihertävänruskehtavaa 10 mg:n kalvopäällysteistä atorvastatiinitablettia, joihin on kaiverrettu AT, ja yhden vaaleankeltaisen 2.5 mg:n kalvopäällysteisen ramipriilitabletin, johon on kaiverrettu R2. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Trinomia on tarkoitettu sydän- ja verisuonitapahtumien sekundaaripreventioon. Trinomia on tarkoitettu aikaisemman hoidon tilalle niille aikuispotilaille, joiden tavoiteltu hoitotasapaino on jo saavutettu samanaikaisesti annetuilla yksittäisillä lääkkeillä samoin annoksin. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Potilailla, joita hoidetaan vastaavilla asetyylisalisyylihappo-, atorvastatiini- ja ramipriiliannoksilla, Trinomia-kapselit voidaan vaihtaa suoraan tilalle. Hoito tulee aloittaa lääkärin valvonnassa (ks. kohta 4.4). Sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä ramipriilin tavoiteltu ylläpitoannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Pediatriset potilaat Trinomia-valmisteen käyttö on vasta-aiheista alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa (ks. kohta 4.3). Erityisryhmät - Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden vuorokausiannoksen tulee perustua kreatiniinipuhdistumaan (ks. kohta 5.2): - jos kreatiniinipuhdistuma on 60 ml/min, ramipriilin enimmäisvuorokausiannos on 10 mg; - jos kreatiniinipuhdistuma on ml/min, ramipriilin enimmäisvuorokausiannos on 5 mg. Trinomia on vasta-aiheinen potilailla, jotka saavat hemodialyysihoitoa ja/tai jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). - Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Trinomia-valmistetta tulee antaa varoen, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Maksan toimintakokeet tulee tehdä ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti sen jälkeen. Maksan toimintakokeet tulee tehdä myös potilaille, joilla on maksavaurioon viittaavia oireita tai merkkejä. Potilaita, joiden transaminaasipitoisuudet kohoavat, tulee tarkkailla, kunnes poikkeavuus/poikkeavuudet häviävät. Jos transaminaasipitoisuudet kohoavat yli kolme kertaa normaalialueen ylärajaa suuremmaksi eivätkä laske, Trinomia-valmisteen käytön lopettamista suositellaan (ks. kohta 4.8). Ramipriilin enimmäisvuorokausiannos maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on 2,5 mg, ja hoidon saa aloittaa vain lääkärin tarkassa valvonnassa. 2

3 Trinomia on vasta-aiheinen potilailla, jotka sairastavat vaikeaa tai aktiivista maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.3). - Iäkkäät potilaat Erittäin vanhoilla ja heikkokuntoisilla potilailla hoito on aloitettava varoen haittavaikutusten suurentuneen riskin vuoksi. Antotapa Suun kautta. Trinomia-valmistetta otetaan suun kautta yksi kapseli vuorokaudessa, mieluiten aterian jälkeen. Trinomia tulee niellä nesteen kanssa. Kapselia ei saa pureskella tai murskata ennen nielemistä. Kapselia ei saa avata. Sulkutapa takaa aktiivisten lääkeaineiden farmakologiset ominaisuudet. Greippimehun nauttimista tulee välttää Trinomia-valmisteen ottamisen aikana. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttaville aineille, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, muille salisylaateille, eisteroidaalisille tulehduskipulääkkeille (NSAID-lääkkeille), muille ACE:n (angiotensiinikonvertaasin) estäjille tai tartratsiinille. - Yliherkkyys soijalle tai maapähkinälle. - Salisyylihapon tai muun ei-steroidaalisen kipulääkkeen/tulehduskipulääkkeen aiheuttamat aiemmat astmakohtaukset tai muut allergiset reaktiot. - Aktiivinen tai aiempi uusiutuva peptinen haava ja/tai maha-/suolistoverenvuoto tai muut verenvuodot, kuten aivoverenvuoto. - Hemofilia ja muut verenvuotosairaudet. - Vaikea munuaisten ja maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). - Hemodialyysihoitoa saavat potilaat (ks. kohta 4.2). - Vaikea sydämen vajaatoiminta. - Samanaikainen metotreksaattihoito 15 mg:n tai sitä suuremmalla viikkoannoksella (ks. kohta 4.5). - Trinomia -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m 2 ) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). - Nenäpolyypit, jotka liittyvät asetyylisalisyylihapon aiheuttamaan tai pahentamaan astmaan. - Aktiivinen maksasairaus tai seerumin transaminaasipitoisuuksien selittämätön ja jatkuva koholla oleminen siten, että normaalialueen yläraja ylittyy kolminkertaisesti (ks. kohta 4.4). - Raskaus ja imetys sekä asianmukaisen ehkäisyn puuttuminen naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (ks. kohta 4.6). - Tipranaviirin tai ritonaviirin samanaikainen käyttö rabdomyolyysin riskin vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). - Siklosporiinin samanaikainen käyttö rabdomyolyysin riskin vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). - Aiempi angioedeema (perinnöllinen, idiopaattinen tai aiemmasta ACE:n estäjä- tai angiotensiini II:n reseptorin salpaaja -hoidosta johtuva). - Kehonulkoiset hoidot, joissa veri joutuu kosketuksiin negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa (ks. kohta 4.5). - Merkittävä molemminpuolinen munuaisvaltimostenoosi tai munuaisvaltimostenoosi ainoassa toimivassa munuaisessa. - Ramipriilia ei saa käyttää potilaille, joilla on hypotensio tai hemodynaamisesti epävakaa tila. - Lapset ja alle 18-vuotiaat nuoret. Reyen oireyhtymän vaara on olemassa alle 16-vuotiailla lapsilla, joilla on kuumetta, influenssa tai vesirokko. 3

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Trinomia-valmistetta tulee käyttää ainoastaan aikaisemman hoidon tilalle niille aikuispotilaille, joiden tavoiteltu hoitotasapaino on jo saavutettu samanaikaisesti annetuilla yksittäisillä lääkkeillä samoin annoksin. Erityisryhmiä koskevat varoitukset: Erityisen huolellinen lääkärin valvonta on tarpeen seuraavissa tapauksissa: - Yliherkkyys muille kipulääkkeille, tulehduskipulääkkeille, kuumelääkkeille tai reumalääkkeille tai muille allergeeneille (ks. kohta 4.3). - Muita tiedossa olevia allergioita (esim. ihoreaktioita, kutinaa, nokkosihottumaa), astma, heinänuha, nenän limakalvojen turvotus (kitarisan liikakasvu) tai muita kroonisia hengityselinsairauksia (ks. kohta 4.3). - Aiempi mahan tai ohutsuolen haava tai maha-suolikanavan verenvuoto (ks. kohta 4.3). - Maksan ja/tai munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). - Erityinen hypotension riski: Potilailla, joiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on voimakkaasti aktivoitunut tai joilla on sydäninfarktin jälkeistä ohimenevää tai persistoivaa sydämen vajaatoimintaa tai jotka ovat alttiina sydämen tai aivojen iskemialle, lääkärin valvonta mukaan lukien verenpaineen tarkkailu on tarpeen akuutin hypotension yhteydessä, jotta voidaan vähentää voimakkaan akuutin verenpaineen putoamisen ja ACE:n estosta johtuvan munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä (ks. kohta 4.3). - Sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminnan heikkeneminen (munuaisverisuonisairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vähentynyt nestetilavuus, suuri leikkaus, sepsis tai vakavat verenvuototapahtumat). - Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. - Virtsahapon kohonneen pitoisuuden riski. - Runsas alkoholinkäyttö ja/tai aiempi maksasairaus. - Diagnosoitu raskaus; tässä tapauksessa hoito tulee keskeyttää välittömästi ja vaihtoehtoinen hoito aloittaa tarvittaessa (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). - ACE:n estäjät aiheuttavat angioedeemaa useammin tummaihoisille kuin valkoihoisille potilaille. Kuten muiden ACE:n estäjien, myös ramipriilin verenpainetta alentava vaikutus saattaa olla heikompi mustaihoisilla henkilöillä, mahdollisesti koska mustaihoisessa väestössä esiintyy enemmän verenpainetautia, johon liittyy matala reniinipitoisuus. Hoidon aikainen tarkkailu on tarpeen seuraavissa tapauksissa: - Samanaikainen hoito ei-steroidaalisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID-lääkkeillä), kortikosteroideilla, selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI-lääkkeillä), verihiutaleiden estäjillä, antikoagulanteilla. - Samanaikainen hoito ibuprofeenilla. - Potilaalle syntyy maksavaurioon viittaavia oireita tai merkkejä. - Leikkaus: Trinomia-hoito tulee keskeyttää väliaikaisesti muutamaa päivää ennen suurta elektiivistä leikkausta sekä kaikkien suurten odottamattomien lääketieteellisten tapahtumien tai leikkausten yhteydessä. Pienten toimenpiteiden, kuten hampaiden poistojen, yhteydessä Trinomia saattaa pidentää vuotoaikaa. - Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee tarkkailla erityisen huolellisesti (ks. kohta 4.2). Munuaisten toiminnan heikkeneminen on mahdollista, etenkin potilailla, jotka sairastavat kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, sekä munuaisensiirron jälkeen. - Seerumin kaliumpitoisuuden säännöllistä seuraamista suositellaan potilailla, jotka ovat alttiina hyperkalemialle esim. seuraavista syistä: munuaisten vajatoiminta, yli 70 vuoden ikä, diabetes mellitus joka ei ole hoitotasapainossa, elimistön nestevajaustila, akuutti sydämen dekompensaatio, 4

5 metabolinen asidoosi, samanaikainen kaliumsuolojen, kaliumia säästävien diureettien ja muiden plasman kaliumpitoisuutta lisäävien vaikuttavien aineiden käyttö (ks. kohta 4.5). Erityisiä haittavaikutuksia koskevat varoitukset: - Vaikutukset maksaan: Maksan toimintakokeet tulee tehdä säännöllisesti. - Vaikutukset luustolihaksiin: Kuten muut HMG-CoA-reduktaasin estäjät, myös atorvastatiini saattaa harvinaisissa tapauksissa vaikuttaa luustolihaksiin ja aiheuttaa myalgiaa, myosiittia ja myopatiaa, joka voi edetä rabdomyolyysiksi mahdollisesti hengenvaaralliseksi tilaksi, jossa kreatiinikinaasipitoisuus (CK-pitoisuus) nousee voimakkaasti (> 10 kertaa normaalialueen ylärajaa suuremmaksi), myoglobinemiaa sekä myoglobinuriaa, joka saattaa johtaa munuaisten vajaatoimintaan. Trinomia-hoitoa ei tule aloittaa, jos CK-pitoisuus on lähtötilanteessa merkittävästi koholla (> 5 kertaa normaalialueen ylärajaa suurempi). Trinomia-hoito tulee lopettaa, jos kliinisesti merkittävää CK-pitoisuuden kohoamista (> 10 kertaa normaalialueen ylärajaa suuremmaksi) havaitaan tai potilaalla todetaan rabdomyolyysi tai sitä epäillään. CK-pitoisuutta ei tule mitata raskaan liikunnan jälkeen eikä silloin, kun CK-pitoisuuden kohoamiseen on olemassa jokin todennäköinen vaihtoehtoinen syy, koska nämä vaikeuttavat arvon tulkitsemista. Jos CK-pitoisuus on lähtötilanteessa merkittävästi koholla (> 5 kertaa normaalialueen ylärajaa suurempi), tulos tulee vahvistaa mittaamalla pitoisuus uudelleen 5 7 päivää myöhemmin. Rabdomyolyysin ja siihen liittyvien tapahtumien (esim. myopatian) riski suurenee, kun Trinomiavalmistetta annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4-estäjien tai kuljettaproteiinien estäjien kanssa. Myopatian riski voi lisääntyä myös käytettäessä samanaikaisesti fibriinihappojohdannaisia (mukaan lukien gemfibrotsiili), erytromysiiniä, niasiinia, etsetimibia, telapreviiria tai tipranaviirin/ritonaviirin yhdistelmää. Jos samanaikainen anto näiden lääkevalmisteiden kanssa on tarpeen, samanaikaisen hoidon hyödyt ja riskit tulee arvioida huolellisesti (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Hoidon aikana: - Potilaita on kehotettava raportoimaan välittömästi lihaskivuista, lihaskrampeista tai lihasheikkoudesta, etenkin jos niihin liittyy huonovointisuutta tai kuumetta. - Jos tällaisia oireita ilmenee silloin, kun potilas saa atorvastatiinihoitoa, potilaan CK-pitoisuus tulee mitata. Jos CK-pitoisuus on merkittävästi koholla (> 5 kertaa normaalialueen ylärajaa suurempi), hoito tulee lopettaa. - Jos lihasoireet ovat voimakkaita ja ne vaivaavat päivittäin, hoidon lopettamista tulee harkita vaikka CK-pitoisuus olisi 5 kertaa normaalialueen ylärajaa suurempi. - Jos oireet häviävät ja CK-pitoisuus palaa normaaliksi, voidaan harkita atorvastatiinihoidon aloittamista uudelleen tai hoitoa vaihtoehtoisella statiinilla huolelliseen tarkkailuun yhdistettynä. - Trinomia-hoito tulee lopettaa, jos kliinisesti merkittävää CK-pitoisuuden kohoamista (> 10 kertaa normaalialueen ylärajaa suuremmaksi) havaitaan tai potilaalla todetaan rabdomyolyysi tai sitä epäillään. Joillakin statiineilla annetun hoidon aikana tai jälkeen ilmenevästä immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM:stä) on saatu ilmoituksia hyvin harvoin. IMNM:n kliinisiä merkkejä ovat pysyvä proksimaalinen lihasheikkous ja seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen, ja nämä oireet ovat pysyviä statiinihoidon lopettamisesta huolimatta. - Interstitiaalinen keuhkosairaus: Interstitiaalista keuhkosairautta on poikkeuksellisissa tapauksissa raportoitu tiettyjen statiinien käytön yhteydessä, yleensä pitkäaikaisessa hoidossa (ks. kohta 4.8). Mikäli epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito tulee lopettaa. 5

6 - Diabetes mellitus Diabetekselle alttiina olevia potilaita (paastoglukoosi 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2,kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine) tulee tarkkailla sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin kansallisten käytäntöjen mukaisesti. - Angioedeema: Angioedeemaa on raportoitu potilailla, jotka ovat saanet hoitoa ACE:n estäjillä mukaan lukien ramipriililla (ks. kohta 4.8). Angioedeeman tapauksessa Trinomia-hoito on lopetettava. Ensihoito tulee aloittaa välittömästi. Potilaita tulee pitää tarkkailtavana ainakin tunnin ajan, ja heidät tulee kotiuttaa vasta, kun oireet ovat hävinneet kokonaan. Intestinaalista angioedeemaa on raportoitu potilailla, jotka ovat saanet hoitoa ACE:n estäjillä mukaan lukien ramipriililla (ks. kohta 4.8). Näillä potilailla ilmeni vatsakipua (johon saattoi liittyä pahoinvointia tai oksentelua). - Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia. - Anafylaktiset reaktiot siedätyshoidossa: ACE:n esto lisää hyönteisten myrkkyjen ja muiden allergeenien aiheuttamien anafylaktisten ja anafylaktoidisten reaktioiden todennäköisyyttä ja voimakkuutta. Trinomia-hoidon väliaikaista keskeyttämistä tulee harkita ennen siedätyshoitoa. - Neutropenia/agranulosytoosi Neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa on havaittu harvoin. Luuydinlamaa on raportoitu. Valkosolumäärän seuraamista suositellaan. Tavallista tiheämpi seuranta on suositeltavaa hoidon alkuvaiheessa sekä potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, potilailla, joilla on samanaikaisesti kollageenisairaus (esim. lupus erythematosus tai skleroderma), ja potilailla, joita hoidetaan lääkevalmisteilla, jotka voivat aiheuttaa muutoksia verenkuvassa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). - Yskä Yskää on raportoitu ACE:n estäjien käytön yhteydessä. Yskä on tyypillisesti kuivaa ja jatkuvaa, ja se häviää yleensä hoidon lopettamisen jälkeen. ACE:n estäjien aiheuttama yskä tulee ottaa huomioon osana erotusdiagnoosia. Trinomia sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä. 6

7 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Asetyylisalisyylihappo: farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden vaikutus asetyylisalisyylihappoon. Muut verihiutaleiden aggregaation estäjät: Verihiutaleiden aggregaation estäjät, kuten tiklopidiini ja klopidogreeli, saattavat pidentää hyytymisaikaa. Muut ei-steroidaaliset kipulääkkeet/tulehduskipulääkkeet ja reumalääkkeet: Nämä lääkkeet lisäävät maha-suolikanavan verenvuodon ja haavojen riskiä. Systeemiset glukokortikoidit (lukuun ottamatta hydrokortisonia Addisonin taudin korvaushoidossa): Systeemiset glukokortikoidit lisäävät mahan ja ohutsuolen haavojen ja verenvuodon riskiä. Diureetit: Tulehduskipulääkkeet saattavat aiheuttaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, varsinkin kuivuneilla potilailla. Jos Trinomia-valmistetta käytetään samanaikaisesti diureettien kanssa, potilaan nestetasapainon seuraaminen on suositeltavaa. Alkoholi: Alkoholi lisää mahan ja ohutsuolen haavojen ja verenvuodon riskiä. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet): SSRI-lääkkeet lisäävät synergiavaikutustensa vuoksi verenvuodon, etenkin maha-suolikanavan verenvuodon, riskiä. Urikosuuriset lääkeaineet: Samanaikainen käyttö Trinomia-valmisteen kanssa heikentää urikosuuristen lääkeaineiden tehoa ja lisää asetyylisalisyylihapon pitoisuutta plasmassa vähentämällä sen eritystä. Asetyylisalisyylihapon vaikutus samanaikaisesti annettaviin lääkevalmisteisiin Antikoagulantti- ja liuotushoito: Asetyylisalisyylihappo saattaa lisätä vuotoriskiä, jos sitä otetaan ennen antikoagulantti- ja liuotushoitoa tai sen aikana. Tämän vuoksi antikoagulantti- ja liuotushoitoa tarvitsevia potilaita tulee seurata ulkoisen tai sisäisen verenvuodon varalta. Digoksiini: Tulehduskipulääkkeet suurentavat plasman digoksiinipitoisuutta. Plasman digoksiinipitoisuuden seuraamista suositellaan samanaikaisen hoidon aikana tai Trinomia-hoidon lopettamisen jälkeen. Diabeteslääkkeet, mukaan lukien insuliini: Trinomia-valmisteen antaminen samanaikaisesti diabeteslääkkeiden, mukaan lukien insuliini, kanssa lisää näiden lääkevalmisteiden hypoglykeemistä vaikutusta. Verensokerin seuraamista suositellaan. (Ks. kohta Ramipriili: farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset: Käyttöön liittyvät varotoimet jäljempänä.) Metotreksaatti: Salisylaatit saattavat syrjäyttää metotreksaatin sen sitoutumispaikoista plasman proteiineissa ja vähentää sen munuaispuhdistumaa, mikä johtaa myrkyllisiin plasman metrotreksaattipitoisuuksiin. Samanaikainen metotreksaattihoito 15 mg:n tai sitä suuremmalla viikkoannoksella on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Jos metotreksaatin viikkoannos on alle 15 mg, munuaisten toimintaa ja täydellistä verenkuvaa tulee seurata, etenkin hoidon alussa. Valproiinihappo: Salisylaatit saattavat syrjäyttää valproiinihapon sen sitoutumispaikoista plasman proteiineissa ja heikentää sen metaboliaa, jolloin plasman valproiinihappopitoisuus kohoaa. Ibuprofeeni: Asetyylisalisyylihapon ja pitkäaikaisesti käytetyn ibuprofeenin yhteisvaikutuksesta ei ole varmaa näyttöä, vaikka jotkin kokeelliset tulokset ovatkin osoittaneet verihiutaleiden aggregaatioon kohdistuvan vaikutuksen heikentyvän (ks. kohta 5.1). Antasidit: Antasidit saattavat lisätä salisylaattien eliminoitumista munuaisten kautta alkalisoimalla virtsaa. ACE:n estäjät: Vaikka on raportoitu, että asetyylisalisyylihappo (ASA) saattaa heikentää ACE:n estäjien edullista vaikutusta vähentämällä verisuonia laajentavien prostaglandiinien synteesiä, useissa tutkimuksissa on havaittu negatiivisen yhteisvaikutuksen ACE:n estäjien kanssa ilmenevän suurilla ASA-annoksilla ( 325 mg), mutta ei pienillä ASA-annoksilla ( 100 mg). 7

8 Siklosporiini: Tulehduskipulääkkeet saattavat lisätä siklosporiinin munuaistoksisuutta munuaisten prostaglandiinien välittämien vaikutusten vuoksi. Munuaisten toiminnan huolellinen tarkkailu on suositeltavaa, varsinkin iäkkäillä potilailla. Vankomysiini: Asetyylisalisyylihappo saattaa lisätä vankomysiinin sisäkorvatoksisuutta. Alfainterferoni: Asetyylisalisyylihappo saattaa heikentää alfainterferonin aktiivisuutta. Litium: Tulehduskipulääkkeet hidastavat litiumin eliminoitumista, jolloin plasman litiuminpitoisuus kohoaa ja voi muuttua toksiseksi. Litiumin ja tulehduskipulääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos tämä yhdistelmä on tarpeen, plasman litiumpitoisuutta tulee tarkkailla huolellisesti hoidon alussa, annosta säädettäessä sekä hoidon lopettamisen yhteydessä. Barbituraatit: Asetyylisalisyylihappo lisää barbituraattien pitoisuutta plasmassa. Tsidovudiini: Asetyylisalisyylihappo saattaa lisätä tsidovudiinin pitoisuutta plasmassa, sillä se estää kilpailevasti glukuronidaatiota tai suoraan mikrosomaalista metaboloitumista maksassa. Fenytoiini: Asetyylisalisyylihappo saattaa lisätä fenytoiinin pitoisuutta plasmassa. Laboratoriokokeet: Asetyylisalisyylihappo saattaa muuttaa seuraavien kokeiden tuloksia: - Veri: Suurentaa (biologinen vaikutus) transaminaaseja (ALAT ja ASAT), alkalista fosfataasia, ammoniakkia, bilirubiinia, kolesterolia, kreatiinikinaasia, digoksiinia, vapaata tyroksiinia, laktaattidehydrogenaasia (LDH), tyroksiinia sitovaa globuliinia, triglyseridejä, virtsahappoa ja valproiinihappoa. Suurentaa (analyyttinen interferenssi) glukoosia, parasetamolia ja kokonaisproteiinia. Pienentää (biologinen vaikutus) vapaata tyroksiinia, glukoosia, fenytoiinia, TSH:ta, TSH-RH:ta, tyroksiinia, triglyseridejä, trijodityroniinia, virtsahappoa ja kreatiinipuhdistumaa. Pienentää (analyyttinen interferenssi) transaminaaseja (ALAT), albumiinia, alkalista fosfataasia, kolesterolia, kreatiinikinaasia, laktaattidehydrogenaasia (LDH) ja kokonaisproteiinia. - Virtsa: Pienentää (biologinen vaikutus) estriolia. Pienentää (analyyttinen interferenssi) 5-hydroksi-indolyylietikkahappoa, 4-hydroksi-3-metoksyylimantelihappoa, kokonaisestrogeenia ja glukoosia. Atorvastatiini: farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset - Samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden vaikutus atorvastatiiniin Atorvastatiini metaboloituu sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) vaikutuksesta, ja se on kuljettajaproteiinien, kuten maksan sisäänkuljettajaproteiinin OATP1B1:n, substraatti. CYP3A4:ää tai kuljettajaproteiineja estävien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa suurentaa atorvastatiinin pitoisuutta plasmassa ja lisätä myopatian riskiä. Tätä riskiä saattaa lisätä myös atorvastatiinin antaminen samanaikaisesti muiden mahdollisesti myopatiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden, kuten fibriinihappojohdannaisten ja etsetimibin, kanssa (ks. kohta 4.4). CYP3A4:n estäjät: Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien on osoitettu suurentavan atorvastatiinin pitoisuutta merkitsevästi (ks. taulukko 1 ja erityiset tiedot alla). Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. siklosporiini, telitromysiini, klaritromysiini, delavirdiini, stiripentoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja HIVproteaasin estäjät, kuten ritonaviiri, lopinaviiri, atatsanaviiri, indinaviiri ja darunaviiri) samanaikaista antoa tulee välttää, jos mahdollista. Jos näiden lääkevalmisteiden samanaikaista antoa atorvastatiinin kanssa ei voida välttää, potilaan asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan (ks. taulukko 1). Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät (esim. erytromysiini, diltiatsemi, verapamiili ja flukonatsoli) saattavat lisätä atorvastatiinin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1). Erytromysiinin ja statiinien samanaikaisen käytön on havaittu lisäävän myopatian riskiä. Yhteisvaikutustutkimuksia amiodaronin ja verapamiilin vaikutuksista atorvastatiiniin ei ole tehty. Sekä amiodaronin että verapamiilin tiedetään estävän CYP3A4:n toimintaa, ja samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa saattaa lisätä altistusta atorvastatiinille. Potilaan asianmukainen kliininen tarkkailu on siksi suositeltavaa, kun atorvastatiinia 8

9 annetaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa. Asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan estäjähoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen. CYP3A4:n indusoijat Atorvastatiinin samanaikainen antaminen sytokromi P450 3A:n indusoijien (esim. efavirentsi, rifampiini, mäkikuisma) saattaa vaihtelevasti pienentää atorvastatiinin pitoisuutta plasmassa. Rifampiinin kaksinaisen yhteisvaikutusmekanismin vuoksi (sytokromi P450 3A:n induktio ja maksan sisäänkuljettajaproteiinin OATP1B1:n esto) on suositeltavaa antaa atorvastatiini ja rifampiini samanaikaisesti, sillä kun atorvastatiini on annettu viivästyneesti rifampisiinin jälkeen, plasman atorvastatiinipitoisuus on pienentynyt merkittävästi. Rifampiinin vaikutusta atorvastatiinipitoisuuteen maksasoluissa ei kuitenkaan tunneta. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, atorvastatiinin tehoa tulee seurata huolellisesti potilaalla. Kuljettajaproteiinien estäjät Kuljettajaproteiinien estäjät (esim. siklosporiini) saattavat lisätä systeemistä altistusta atorvastatiinille. Maksan sisäänkuljettajaproteiinien eston vaikutusta maksasolujen atorvastatiinipitoisuuteen ei tunneta. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, atorvastatiinin tehon huolellinen kliininen tarkkailu on suositeltavaa (ks. taulukko 1). Gemfibrotsiili/fibriinihappojohdannaiset Fibraattien käyttö yksinään on toisinaan yhdistetty lihaksiin liittyviin tapahtumiin mukaan lukien rabdomyolyysi. Tällaisten tapahtumien riski saattaa suurentua fibriinihappojohdannaisten ja atorvastatiinin samanaikaisessa käytössä. Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, potilasta tulee tarkkailla asianmukaisesti (ks. kohta 4.4). Etsetimibi Etsetimibin käyttö yksinään on yhdistetty lihaksiin liittyviin tapahtumiin mukaan lukien rabdomyolyysi. Tällaisten tapahtumien riski saattaa näin ollen suurentua etsetimibin ja atorvastatiinin samanaikaisessa käytössä. Näiden potilaiden asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan. Kolestipoli Atorvastatiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa olivat noin 25 % pienempiä, kun atorvastatiinia annettiin samanaikaisesti kolestipolin kanssa. Lipidivaikutukset olivat kuitenkin suurempia, kun atorvastatiinia ja kolestopolia annettiin samanaikaisesti, verrattuna kummankin lääkkeen antoon yksinään. Fusidiinihappo Atorvastatiinia ja fusidiinihappoa koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kuten muiden statiinien ja fusidiinihapon samanaikaisessa käytössä, myös atorvastatiinin ja fusidiinihapon samanaikaisessa käytössä on markkinoilletulon jälkeen raportoitu lihaksiin liittyviä tapahtumia mukaan lukien rabdomyolyysi. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Potilaita tulee tarkkailla huolellisesti, ja atorvastatiinihoidon väliaikainen keskeyttäminen saattaa olla tarpeen. Kolkisiini Atorvastatiinia ja kolkisiinia koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, mutta myopatiatapauksia on raportoitu käytettäessä atorvastatiinia kolkisiinin kanssa. Tästä syystä on noudatettava varovaisuutta määrättäessä atorvastatiinia kolkisiinin kanssa. - Atorvastatiinin vaikutus samanaikaisesti annettaviin lääkevalmisteisiin Digoksiini Kun useita annoksia digoksiinia ja 10 mg atorvastatiinia annettiin samanaikaisesti, digoksiinin vakaan tilan pitoisuudet suurenivat hieman. Digoksiinia ottavia potilaita tulee tarkkailla asianmukaisesti. 9

10 Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet Atorvastatiinin anto samanaikaisesti suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa suurensi plasman noretindroni- ja etinyloestradiolipitoisuuksia. Varfariini Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat pitkäaikaista varfariinihoitoa, atorvastatiinin antaminen 80 mg:n vuorokausiannoksena samanaikaisesti varfariinin kanssa aiheutti pienen, noin 1,7 sekunnin, protrombiiniajan lyhentymisen 4 ensimmäisen hoitopäivän aikana, minkä jälkeen aika palasi normaaliksi 15 vuorokauden atorvastatiinihoidon kuluessa. Vaikka merkittäviä antikoagulanttiyhteisvaikutuksia on raportoitu vain hyvin harvoin, protrombiiniaika tulee määrittää kumariiniantikoagulantteja ottavilla potilailla ennen atorvastatiinihoidon aloittamista sekä riittävän usein hoidon alkuvaiheessa, jotta voidaan varmistaa, ettei merkittävää protrombiiniajan muutosta pääse syntymään. Vakaan protrombiiniajan kirjaamisen jälkeen protrombiiniaikaa voidaan tarkkailla sellaisin väliajoin, joita yleensä suositellaan kumariiniantikoagulanttihoitoa saaville potilaille. Jos Trinomia-hoito keskeytetään, sama menettely tulee toistaa. Atorvastatiinihoitoa ei ole yhdistetty verenvuotoon eikä protrombiiniajan muutoksiin potilailla, jotka eivät ota antikoagulantteja. Taulukko 1: Samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden vaikutus atorvastatiinin farmakokinetiikkaan suositus # Samanaikaisesti annettava lääkevalmiste Atorvastatiini ja annostus Annos (mg) AUC-arvon Kliininen muutos & Tipranaviiri 500 mg BID/ ritonaviiri 200 mg BID, 8 vrk:n ajan (vuorokaudet 14 21) 40 mg vrk:na 1, 10 mg vrk:na 20 9,4-kert. Trinomia on vasta-aiheinen näissä tapauksissa. Telapreviiri 750 mg, q8h, 10 vrk 20 mg, SD 7,9-kert. Siklosporiini 5,2 mg/kg/vrk, vakaa annos 10 mg OD 28 vrk:n 8,7-kert. ajan Lopinaviiri 400 mg BID / ritonaviiri 100 mg BID, 14 vrk Klaritromysiini 500 mg BID, 9 vrk 20 mg OD 4 vrk:n ajan 80 mg OD 8 vrk:n 5,9-kert. 4,4-kert. Ei spesifistä suositusta. Yli 20 mg:n atorvastatiiniannoksilla potilaan kliinistä tarkkailua ajan suositellaan. Sakinaviiri 400 mg BID / ritonaviiri (300 mg 40 mg OD 4 vrk:n 3,9-kert. Ei spesifistä suositusta. BID vuorokausista 5 7 alkaen, lisätty 400 mg:aan BID vrk:na 8), vuorokausina 5 18, 30 min atorvastatiiniannoksen jälkeen ajan Darunaviiri 300 mg BID / ritonaviiri 100 mg 10 mg OD 4 vrk:n 3,3-kert. BID, 9 vrk ajan Itrakonatsoli 200 mg OD, 4 vrk 40 mg kerta-annos 3,3-kert. Fosamprenaviiri 700 mg BID / ritonaviiri 10 mg OD 4 vrk:n 2,5-kert. 100 mg BID, 14 vrk ajan Fosamprenaviiri 1400 mg BID, 14 vrk 10 mg OD 4 vrk:n ajan 2,3-kert. Nelfinaviiri 1250 mg BID, 14 vrk 10 mg OD 28 vrk:n 1,7-kert. Ei spesifistä suositusta. ajan Greippimehu, 240 ml OD * 40 mg, kerta-annos 37 % Suurten greippimehumäärien nauttimista ei suositella atorvastatiinin käytön aikana. Diltiatsemi 240 mg OD, 28 vrk 40 mg, kerta-annos 51 % Näitä potilaita on suositeltavaa tarkkailla kliinisesti diltiatsemihoidon aloittamisen tai annoksen säätöjen jälkeen. Erytromysiini 500 mg QID, 7 vrk 10 mg kerta-annos 33 %^ Näiden potilaiden asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan. 10

11 suositus # Samanaikaisesti annettava lääkevalmiste Atorvastatiini ja annostus Annos (mg) AUC-arvon Kliininen muutos & Amlodipiini 10 mg, kerta-annos 80 mg kerta-annos 18 % Ei spesifistä suositusta. Simetidiini 300 mg QID, 2 viikkoa 10 mg OD 4 viikon alle 1 % Ei spesifistä suositusta. ajan Antasidisuspensio, jossa magnesiumia ja 10 mg OD 4 viikon 35 %^ Ei spesifistä suositusta. alumiinihydroksidejä, 30 m QID, 2 viikkoa ajan Efavirentsi 600 mg OD, 14 vrk 10 mg 3 vrk:n ajan 41 % Ei spesifistä suositusta. Rifampisiini 600 mg OD, 7 vrk (annokset yhtä aikaa) Rifampisiini 600 mg OD, 5 vrk (annokset 40 mg kerta-annos 40 mg kerta-annos 30 % 80 % Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, on suositeltavaa antaa atorvastatiini ja rifampiini samalla erillään) kertaa, kliiniseen tarkkailuun yhdistettynä. Gemfibrotsiili 600 mg BID, 7 vrk 40 mg kerta-annos 35 % Näiden potilaiden asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan. Fenofibraatti 160 mg OD, 7 vrk 40 mg kerta-annos 3 % Näiden potilaiden asianmukaista kliinistä tarkkailua suositellaan. Bosepreviiri 800 mg TID, 7 vrk 40 mg SD 2,3-kert. Pienempää aloitusannosta ja näiden potilaiden kliinistä tarkkailua suositellaan. Atorvastatiiniannos ei saa ylittää 20 mg:n vuorokausiannosta, kun käytetään samanaikaisesti bosepreviiriä. & x-kert. tarkoittaa samanaikaisen käytön ja pelkän atorvastatiinin välistä suhdetta (1-kert. = ei muutosta). x % tarkoittaa prosentuaalista muutosta verrattuna pelkkään atorvastatiiniin (0 % = ei muutosta). # Kliininen merkitys: ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5. * Sisältää yhden tai useamman CYP3A4:ää estävän komponentin ja saattaa lisätä CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Yhden 240 ml:n greippimehulasillisen nauttiminen pienensi aktiivisen ortohydroksimetaboliitin AUC-arvoa 20,4 %:lla. Suuret greippimehumäärät (yli 1,2 litraa päivässä 5 vuorokauden ajan) suurensivat atorvastatiinin AUC-arvoa 2,5-kertaiseksi sekä atorvastatiinin aktiivisten metaboliittien AUC-arvoa. ^ Atorvastatiinin ekvivalentti kokonaisvaikutus Suurentumisen merkkinä on, pienentymisen merkkinä OD = kerran vrk:ssa; BID = kahdesti vrk:ssa; TID = kolmesti vrk:ssa; QID = neljästi vrk:ssa 11

12 Taulukko 2: Atorvastatiinin vaikutus samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan Atorvastatiinin annostus Samanaikaisesti annettava lääkevalmiste Lääkevalmiste / annos (mg) AUC-arvon Kliininen suositus muutos& 80 mg OD 10 vrk:n ajan Digoksiini 0,25 mg OD, 20 vrk 15 % Digoksiinia ottavia potilaita tulee tarkkailla asianmukaisesti. 40 mg OD 22 vrk:n ajan Suun kautta otettava ehkäisyvalmiste Ei spesifistä suositusta. OD, 2 kuukautta - noretindroni 1 mg - etinyyliestradioli 35 μg 28 % 19 % 80 mg OD 15 vrk:n ajan * Fenatsoni, 600 mg:n kerta-annos 3,0 % Ei spesifistä suositusta. 10 mg, SD Tipranaviiri 500 mg BID/ritonaviiri Ei muutosta. Ei spesifistä suositusta. 200 mg BID, 7 vrk 10 mg, OD 4 vrk:n ajan Fosamprenaviiri mg BID, 14 vrk 27 % Ei spesifistä suositusta. 10 mg OD 4 vrk:n ajan Fosamprenaviiri 700 mg Ei muutosta. Ei spesifistä suositusta. BID/ritonaviiri 100 mg BID, 14 vrk & x % tarkoittaa prosentuaalista muutosta verrattuna pelkkään atorvastatiiniin (0 % = ei muutosta). * Useiden atorvastatiini- ja fenatsoniannosten samanaikaisella annolla oli vain pieni vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta fenatsonin puhdistumaan. Suurentumisen merkkinä on, pienentymisen merkkinä OD = kerran vrk:ssa; SD = kerta-annos Ramipriili: farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset Vasta-aiheiset yhdistelmät Kehonulkoiset hoidot, joissa veri joutuu kosketuksiin negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, kuten dialyysi tai hemofiltraatio tietyillä high-flux-kalvoilla (esim. polyakrylonitriilikalvot) ja LDL-afereesi dekstraanisulfaatilla, vakavien anafylaktoidisten reaktioiden riskin vuoksi (ks. kohta 4.3). Jos tällainen hoito on tarpeen, tulee harkita erityyppisen dialyysikalvon tai eri luokkaan kuuluvan verenpainelääkkeen käyttöä. Käyttöön liittyvät varotoimet - Kaliumsuolat, hepariini, kaliumia säästävät diureetit ja muut plasman kaliumpitoisuutta suurentavat vaikuttavat aineet (mukaan lukien angiotensiini II:n reseptorin salpaajat, trimetopriimi, takrolimuusi): Hyperkalemiaa voi ilmetä, minkä vuoksi seerumin kaliumin tarkkailu on välttämätöntä. - Verenpainelääkkeet (esim. diureetit) ja verenpainetta mahdollisesti alentavat muut aineet (esim. nitraatit, trisykliset masennuslääkkeet, puudutteet, akuutisti nautittu alkoholi, baklofeeni, alfutsosiini, doksatsosiini, pratsosiini, tamsulosiini, teratsosiini): Hypotension riskin suureneminen on todennäköistä. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA--järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1). - Vasopressorisympatomimeetit ja muut aineet, jotka saattavat heikentää ramipriilin antihypertensiivistä vaikutusta (esim. isoproterenoli, dobutamiini, dopamiini, epinefriini): Verenpaineen tarkkailua suositellaan. - Allopurinoli, immunosuppressantit, kortikosteroidit, prokaiiniamidi, sytostaatit ja muut aineet, jotka saattavat muuttaa verisolujen määrää: Hematologisten reaktioiden suurentunut todennäköisyys (ks. kohta 4.4). - Litiumsuolat: ACE:n estäjät saattavat vähentää litiumin eritystä, jolloin litiumin toksisuus saattaa lisääntyä. Litiumin pitoisuutta tulee tarkkailla. - Diabeteslääkkeet mukaan lukien insuliini: Hypoglykeemisiä reaktioita saattaa ilmetä. Verensokerin tarkkailua suositellaan. 12

13 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Trinomia on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta 4.3). ACE:n estäjien käyttöä ei suositella raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien käyttö on vasta-aiheinen raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologiset tutkimukset eivät ole vakuuttavasti osoittaneet, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana liittyy teratogeenisyyden riskiin. Pientä riskin suurenemista ei voida kuitenkaan sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille / angiotensiini II:n reseptorin salpaajille (AIIRA) toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aiheuttaa sikiötoksisuutta (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen toksisuutta (munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. myös kohta 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Vastasyntyneitä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension, vähävirtsaisuuden ja hyperkalemian varalta (ks. myös kohdat 4.3 ja 4.4). Asetyylisalisyylihappoa tulee ottaa ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen aikana vain, jos se on täysin välttämätöntä. Prostaglandiinisynteesin esto saattaa vaikuttaa negatiivisesti raskauteen ja/tai alkion/sikiön kehitykseen. Tulokset epidemiologisista tutkimuksista osoittavat sikiökuoleman sekä sydänvikojen ja vatsahalkion riskin suurenevan, kun prostaglandiinisynteesin estäjiä annetaan raskauden alkuvaiheessa. Riskin oletetaan suurenevan suhteessa annokseen ja hoidon kestoon. Aiemmat kokemukset asetyylisalisyylihapon antamisesta mg:n vuorokausiannoksina raskaana oleville naisille eivät viitanneet synnytystä estävään vaikutukseen, lisääntyneeseen vuototaipumukseen tai valtimotiehyen ennenaikaiseen sulkeutumiseen. Käytettävissä olevan tiedon perusteella ei voida varmuudella osoittaa tai sulkea pois yhteyttä asetyylisalisyylihapon käytön ja suurentuneen keskenmenoriskin välillä. Ei myöskään ole tietoja, jotka osoittavat asetyylisalisyylihapon ja epämuodostumien välillä olevan yhteyttä, vaikka vatsahalkion lisääntynyttä riskiä ei voidakaan sulkea pois. Ensimmäisen raskauskolmanneksen aikaisen asetyylisalisyylihoidon ja epämuodostumien välistä suhdetta tutkittiin meta-analyysissä, joka käsitti 6 kohorttitutkimusta, yhden kontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen ja 15 tapaus-verrokkitutkimusta (Kozer et al, 2002). Tutkimuksessa ei todettu merkittävää epämuodostumariskin lisääntymistä (vetosuhde (OR) = 1,33, 95 % luottamusväli: 0,94 1,89). Tärkein kohorttitutkimus sisälsi noin raskaana olevaa naista, jotka olivat ottaneet asetyylisalisyylihappoa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Eläinkokeissa on havaittu asetyylisalisyylihapon, atorvastatiinin ja ramipriilin aktiivisiin aineisiin liittyvää lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). 13

14 Asetyylisalisyylihappoa ottavien raskaaksi aikovien tai ensimmäisellä tai toisella raskauskolmanneksella olevien naisten hoidon tulee olla mahdollisimman lyhyt. Kolmannella raskauskolmanneksella prostaglandiinisynteesin estäjät saattavat altistaa sikiön: - sydän- ja keuhkotoksisuudelle (valtimotiehyen ennenaikaiselle sulkeutumiselle ja keuhkohypertensiolle) - munuaisten vajaatoiminnalle, joka voi johtaa munuaisten toiminnan pettämiseen ja lapsiveden vähenemiseen. Raskauden lopussa äiti ja sikiö saattavat altistua: - vuotoajan pidentymiselle, johtuen verihiutaleita estävästä vaikutuksesta, jota voi ilmetä myös pienemmillä annoksilla - kohdun supistusten heikentymiselle, mikä viivästyttää synnytystä tai pidentää synnytysaikaa. Atorvastatiinin turvallisuutta raskaana olevilla naisilla ei ole varmistettu. Atorvastatiinia ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa raskaana olevilla naisilla. Kun sikiö oli altistunut HMG-CoAreduktaasin estäjille kohdussa, synnynnäisiä poikkeavuuksia on raportoitu harvoin. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Äidin saama atorvastatiinihoito saattaa vähentää sikiön mevalonaattipitoisuutta. Mevalonaatti on kolesterolin biosynteesin esiaste. Ateroskleroosin kehittyminen on pitkäaikainen prosessi, ja normaalisti raskauden aikaisilla lipidejä alentavilla lääkevalmisteilla on vain vähäinen vaikutus primaarisen hyperkolesterolemian pitkän aikavälin riskiin. Edellä mainituista syistä Trinomia-valmistetta ei saa käyttää raskaana oleville naisille tai naisille, jotka yrittävät tulla raskaaksi tai epäilevät olevansa raskaana. Trinomia-hoito on keskeytettävä raskauden ajaksi tai siihen asti, kunnes on varmistettu, ettei potilas ole raskaana (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys Pieniä määriä asetyylisalisyylihappoa ja sen metaboliitteja erittyy rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö atorvastatiinia tai sen metaboliitteja ihmisen rintamaitoon. Lisäksi ramipriilin käytöstä imetyksen aikana ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 5.2). Koska vakavat haittavaikutukset ovat mahdollisia, Trinomia-valmistetta ottavat naiset eivät saa imettää (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Asetyylisalisyylihapolla ja atorvastatiinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ramipriilikomponentin vuoksi tietyt haittavaikutukset (esim. verenpaineen alenemisen aiheuttamat oireet, kuten heitehuimaus) saattavat heikentää potilaan keskittymis- ja reaktiokykyä ja siten aiheuttaa riskin tilanteissa, joissa nämä kyvyt ovat erityisen tärkeitä (esim. ajoneuvoa tai koneita käytettäessä). Näin voi tapahtua etenkin muista valmisteista siirryttäessä sekä annosta suurennettaessa. Tämän vuoksi ajaminen tai koneiden käyttö ei ole suositeltavaa useaan tuntiin Trinomia-valmisteen ottamisen jälkeen. 14

15 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Trinomiaa saa antaa korvaushoitona vain potilaille, joiden tavoiteltu hoitotasapaino on jo saavutettu samanaikaisesti annetuilla yksittäisillä lääkkeillä samoina hoitavina annoksina. Yleisimmät asetyylisalisyylihappoon liittyvät haittavaikutukset ovat maha- ja suolistovaivoja. Haavat ja verenvuoto ovat melko harvinaisia (alle 1 tapaus 100 potilasta kohti). Maha-suolikanavan puhkeaminen on hyvin harvinaista (alle 1 tapaus potilasta kohti). Ilmoita välittömästi lääkärille, jos huomaat ulosteesi olevan mustaa tai oksennuksessasi on verta (merkkejä vakavasta mahan verenvuodosta). Tunnettuja ramipriilihoidon haittavaikutuksia ovat itsepintainen, kuiva yskä ja hypotension aiheuttamat reaktiot. harvinaiset (alle 1 tapaus 100 potilasta kohti) ramipriilihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat angioedeema sekä munuaisen ja maksan vajaatoiminta. Neutropeniaa ja agranulosytoosia esiintyy harvoin (alle 1 tapausta potilasta kohti). Myalgia (lihaskipu, lihaskouristukset, nivelturvotus) on statiinihoidon yleinen haittavaikutus. Myopatia ja rabdomyolyysi ovat harvinaisia (alle 1 tapaus potilasta kohti). Kreatiinikinaasin seuraamista on tarkkailtava osana niiden potilaiden arviointia, joiden kreatiinikinaasitasot nousivat merkitsevästi lähtötasolla (> 5 kertaa normaalialueen ylärajan). Kliinisistä, lumelääkekontrolloiduista atorvastatiinitutkimuksista kertyneiden potilaan (8 755 atorvastatiinilla hoidettua potilasta vs lumelääkepotilasta) tietojen perusteella 5,2 % atorvastatiinilla hoidetuista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden vastaava luku oli 4,0 %. Potilaiden keskimääräinen hoitoaika oli 53 viikkoa. Kuten muilla HMG-CoA-reduktaasin estäjiä saaneilla potilailla, myös atorvastatiinia saaneilla potilailla on raportoitu seerumin transaminaasien kohoamista. Nämä muutokset olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä, eivätkä ne vaatineet hoidon keskeyttämistä. Atorvastatiinia saaneista potilaista 0,8 %:lla ilmeni kliinisesti merkittävää seerumin transaminaasien suurenemista (> 3 kertaa normaalialueen yläraja). Suureneminen oli kaikilla potilailla annosriippuvaista ja korjautuvaa. Seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemista yli 3 kertaa normaalialueen ylärajaa suuremmaksi ilmeni 2,5 %:lla atorvastatiinia saaneista potilaista, mikä oli samankaltaista kuin muilla HMG-CoA-reduktaasin estäjillä kliinisissä tutkimuksissa. Yli 10 kertaa normaalialueen ylärajaa suurempia pitoisuuksia ilmeni 0,4 %:lla atorvastatiinihoitoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.4). Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu joillakin statiineilla: - seksuaalinen toimintahäiriö - masennus - harvoissa tapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus, yleensä pitkäaikaisessa hoidossa (ks. kohta 4.4) - diabetes mellitus: esiintyvyys riippuu riskitekijöistä (paastoverensokeri, 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine). 15

16 Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko Taulukko 3: Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko ( 1/1000, < 1/100); ( 1/10,000, < 1/1,000); hyvin (< 1/10,000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) MedDRAelinjärjestelmäluokitus Haittavaikutukset Esiintymistiheys Ramipriili Atorvastatiini ASA Veri ja imukudos Ruoansulatuselim istö Eosinofilia. Valkosolujen määrän lasku (mukaan lukien neutropenia ja agranulosytoosi), punasolujen määrän lasku, hemoglobiinin lasku, verihiutalemäärän lasku (trombosytopenia). Vakavia verenvuotoja, jotka voivat joissakin tapauksissa olla hengenvaarallisia, esim. aivonverenvuotoa, on raportoitu, etenkin potilailla, joilla on kontrolloimaton hypertensio ja/tai jotka saavat samanaikaista antikoagulanttihoitoa. Verenvuotoa, kuten nenän, ienten, ihon tai virtsateiden verenvuotoa, on havaittu, mikä saattaa liittyä pidentyneeseen hyytymisaikaan (ks. kohta 4.4). Tämä vaikutus saattaa kestää 4 8 vuorokautta lääkkeen ottamisen jälkeen. Trombosytopenia. Luuytimen vajaatoiminta, pansytopenia, hemolyyttinen anemia. Tuntematon Maha-suolikanavan vaivat, kuten närästys, pahoinvointi, oksentelu, mahakipu ja ripuli. Vähäinen verenmenetys mahasuolikanavasta (mikroverenvuoto). Dyspepsia, pahoinvointi, ripuli. Oksentelu. Ruoansulatushäiriöt, vatsavaivat. Maha-suolikanavan tulehdus. Ummetus. Ilmavaivat. Maha-suolikanavan haavat. Maha-suolikanavan verenvuoto. Raudanpuuteanemia, joka johtuu piilevästä verenmenetyksestä mahasuolikanavasta pitkäaikaisen käytön jälkeen. Hyvin yleinen Hyvin yleinen 16

17 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ylä- ja alavatsakipu, röyhtäily, haimatulehdus Haimatulehdus (kuolemaan johtaneita tapauksia on erittäin harvoin raportoitu ACE:n estäjille), haimaentsyymien kohoaminen, ohutsuolen angioedeema, ylävatsakipu mukaan lukien mahakatarri, suun kuivuminen. Kielitulehdus. Maha-suolikanavan haavan puhkeaminen. Ilmoita välittömästi lääkärille, jos huomaat ulosteesi olevan mustaa tai oksennuksessasi on verta (merkkejä vakavasta mahan verenvuodosta). Aftainen suutulehdus. Kohtauksittainen bronkospasmi, vakava hengenahdistus, nuha, nenän tukkoisuus. Nielun ja kurkunpään kipu, nenäverenvuoto. Kuiva, kutiava yskä, keuhkoputkitulehdus, sivuontelotulehdus, hengenahdistus. Bronkospasmi, mukaan lukien astman pahentuminen, nenän tukkoisuus. Tuntematon Infektiot Nasofaryngiitti. Hermosto Iho ja ihonalainen kudos Päänsärky. Heitehuimaus. Huimaus, makuaistin puute. Tuntoharhat, makuhäiriö. Heikentynyt tunto, muistinmenetys. Perifeerinen neuropatia. Vapina, tasapainohäiriö. Aivojen iskemia mukaan lukien iskeeminen aivohalvaus ja ohimenevä iskeeminen kohtaus, psykomotoristen taitojen heikkeneminen, poltteen tunne, hajuharhat. Päänsärky, heitehuimaus, kuulon heikkeneminen tai korvien soiminen (tinnitus) ja sekavuus Ihottuma, etenkin makulopapulaarinen. Ihoreaktiot. Urtikaria, ihottuma, kutina, hiustenlähtö. Angioedeema; angioedeeman aiheuttama hengitystien tukos saattaa erittäin poikkeuksellisissa tapauksissa johtaa kuolemaan; kutina, liikahikoilu. Tuntematon Hyvin Ei sovellettavissa (voivat olla yliannostuksen oireita. ks. kohta 4.9). 17

18 Immuunijärjestelmä Maksa ja sappi Munuaiset ja virtsatiet Aineenvaihdunta ja ravitsemus Angioneuroottinen edeema, suurirakkulainen ihottuma mukaan lukien monimuotoinen punavihoittuma, Stevens- Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Hilseilevä dermatiitti, kynnen irtoaminen. Valoherkkyysreaktio. Monimuotoinen punavihoittuma. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Rakkulatauti, psoriaasin paheneminen, psoriaasia muistuttava dermatiitti, rakkulainen tai likenoidi eksanteema tai enanteema, hiustenlähtö. Allergiset reaktiot. Ihon, hengitysteiden, maha-suolikanavan ja sydän- ja verisuonijärjestelmän yliherkkyysreaktiot, etenkin astmaatikoilla (mahdollisia oireita: verenpaineen lasku, hengenahdistus, nuha, nenän tukkoisuus, anafylaktinen sokki, Quincken edeema). Anafylaksia. Anafylaktiset tai anafylaktoidiset reaktiot, tumavasta-aineiden lisääntyminen. Maksatulehdus. Maksaentsyymien ja/tai konjugoituneen bilirubiinin kohoaminen. Kolestaasi. Kolestaattinen keltaisuus, maksasoluvauriot. Maksan vajaatoiminta. Kohonneet maksa-arvot verikokeissa. Akuutti maksan vajaatoiminta,.kolestaattinen tai sytolyyttinen maksatulehdus (joka on erittäin poikkeuksellisissa tapauksissa johtanut kuolemaan). Munuaisten toiminnan heikkeneminen, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta, virtsamäärän lisääntyminen, olemassa olevan proteinurian paheneminen, veren urean kohoaminen, veren kreatiniinin kohoaminen. Munuaisten vajaatoiminta. Hyperglykemia. Veren kaliumpitoisuuden kohoaminen. Hypoglykemia. Hyvin Tuntematon Tuntematon Tuntematon Tuntematon Tuntematon Hyvin Hyvin Hyvin Hyvin Hyvin Hyvin 18

19 Psyykkiset häiriöt Silmät Kuulo ja tasapainoelin Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Painon nousu. Ruokahaluttomuus. Ruokahalun heikkeneminen. Pienillä annoksilla asetyylisalisyylihappo vähentää virtsahapon eritystä. Alttiille potilaille tämä saattaa aiheuttaa kihtikohtauksia. Veren natriumpitoisuuden väheneminen. Painajaisunet, unettomuus. Masennus, ahdistus, hermostuneisuus, levottomuus, unihäiriöt, mukaan lukien uneliaisuus. Sekavuus. Keskittymisvaikeudet. Näön hämärtyminen. Näköhäiriöt. Sidekalvotulehdus. Tinnitus. Kuulovika. Kuulon heikentyminen. Tuntematon Tuntematon Hyvin Lihassärky, lihaskouristukset. Raajakipu, nivelturvotus, selkäkipu. Nivelsärky. Niskakipu, lihasväsymys. Myopatia, myosiitti, rabdomyolyysi, tendinopatia, jonka komplikaationa joskus repeämä. Immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (ks. kohta 4.4). Ohimenevä erektioimpotenssi, libidon heikentyminen. Gynekomastia. Rintakipu, väsymys. Kuume. Huonovointisuus, perifeerinen edeema. Voimattomuus. Poikkeavat arvot maksan toimintakokeessa, veren kreatiinikinaasin kohoaminen. Tuntematon Tuntematon Hyvin Hyvin 19

20 Sydän Verisuonisto Positiivinen virtsan valkosolukoe. Sydänlihaksen iskemia, mukaan lukien angina pectoris tai sydäninfarkti, takykardia, arytmia, palpitaatiot, perifeerinen edeema. Hypotensio, ortostaattinen verenpaineen lasku, pyörtyminen. Kasvojen punoitus. Verisuoniahtauma, hypoperfuusio, vaskuliitti. Raynaud n ilmiö. Tuntematon Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Asetyylisalisyylihappo Kroonisessa asetyylisalisyylihapon yliannostuksessa keskeisiä ovat keskushermoston oireet, kuten uneliaisuus, heitehuimaus, sekavuus ja pahoinvointi (salisylismi). Akuutti asetyylisalisyylimyrkytys ilmenee sen sijaan voimakkaana happo-emästasapainon häiriönä. Terapeuttisellakin annoksella lisääntynyt hengitys johtaa respiratoriseen alkaloosiin, jolloin vetykarbonaatin eritys munuaisten kautta lisääntyy veren normaalin ph-arvon ylläpitämiseksi. Toksisilla annoksilla tämä kompensaatio ei riitä, jolloin veren ph-arvo ja vetykarbonaatin pitoisuus laskevat. Plasman pco 2 -pitoisuus voi ajoittain olla normaali. Tila vaikuttaa tällöin metaboliselta asidoosilta, vaikka kyseessä on respiratorisen ja metabolisen asidoosin yhdistelmä. Syyt tähän ovat: hengityksen rajoittuminen myrkyllisten annosten vuoksi, hapon kertyminen, osin vähentyneen munuaiseliminaation vuoksi (mm. rikki- ja fosforihapon, salisyylihapon, asetetikkahapon), mikä johtuu hiilihydraattiaineenvaihdunnan voimakkaasta häiriöstä. Myös elektrolyyttien epätasapainoa ja suurta kaliumin hukkaa on havaittu. Akuutin myrkytyksen oireet Happo-emästasapainon häiriöiden lisäksi on havaittu elektrolyyttien epätasapainoa (esim. kaliumin menetystä), hypoglykemiaa, ihottumia, maha-suolikanavan verenvuotoa ja oireita kuten hyperventilaatio, tinnitus, pahoinvointi, oksentelu, näköhäiriöt, päänsärky, heitehuimaus sekä ajan ja paikan tajun hämärtyminen. Vaikea myrkytys (yli 400 μg/ml) saattaa aiheuttaa sekavuutta, vapinaa, hengenahdistusta, hikoilua, kuivumista, hypertermiaa ja kooman. Kuolemaan johtavissa myrkytyksissä kuoleman syynä on yleensä hengitystoiminnan heikkeneminen. Myrkytyksen hoito Asetyylisalisyylihappomyrkytyksen hoitovaihtoehdot riippuvat myrkytyksen vaikeusasteesta, vaiheesta ja kliinisistä oireista. Ne vastaavat normaaleja käytäntöjä joiden tarkoituksena on vähentää aineen 20