VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Mitoxantron Ebewe 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mitoxantron Ebewe 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 2 mg mitoksantronia (hydrokloridina). Yksi injektiopullo, jossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 10 mg mitoksantronia (hydrokloridina). Yksi injektiopullo, jossa on 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 20 mg mitoksantronia (hydrokloridina). Tämä lääkevalmiste sisältää 0,148 mmol/ml natriumia (3,42 mg/ml). Yksi 5 ml injektiopullo sisältää 0,739 mmol natriumia (17,10 mg). Yksi 10 ml injektiopullo sisältää 1,478 mmol natriumia (34,14 mg). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, sininen liuos, ei sisällä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Mitoksantronia käytetään metastasoituneen rintasyövän, non-hodgkin-lymfooman ja akuutin ei-lymfosyyttisen leukemian hoitoon aikuisille joko yksin tai muihin syöpälääkkeisiin yhdistettynä. Pitkälle edenneeseen, hormonihoitoon reagoimattomaan eturauhassyöpään liittyvän kivun lievitykseen yhdessä pieniannoksisen kortikosteroidin kanssa silloin, kun kipulääkitys on aloitettu ja osoittautunut riittämättömäksi. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja vanhukset: Metastasoitunut rintasyöpä, non-hodgkin-lymfooma: Monoterapia: Monoterapiassa mitoksantronin suositeltava aloitusannos on 14 mg/m 2 kehon pinta-alaa kohti kertaannoksena laskimoon. Kokonaisannos voidaan toistaa 21 vrk edellisen annoksen jälkeen, jos potilaan leukosyytti- ja trombosyyttiarvot ovat korjaantuneet riittävästi. Potilaille, joilla on esim. aiemmin annetun solunsalpaajahoidon tai heikon yleiskunnon seurauksena pienemmät luuydinreservit, suositellaan pienempää aloitusannosta (12 mg/m 2 tai pienempi). Päätös annoksen muuttamisesta ja seuraavan annoksen ajankohdasta tulee tehdä kliinisen harkinnan perusteella luuydinsuppression asteesta ja kestosta riippuen. Mitoksantronia ei tule antaa potilaille, joiden neutrofiiliarvo on < 1,5 x10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 25 x10 9 /l. Seuraavaa taulukkoa voidaan käyttää pitkälle edenneen rintasyövän ja non- Hodgkin-lymfooman annosmääritykseen. Annos määritetään aina veriarvojen ollessa alimmillaan (yleensä 10 vrk:n kuluttua annoksesta).

2 Veriarvot alimmillaan Leukosyytit Trombosyytit Korjaantumiseen kuluva aika Seuraava annos, kun veriarvot ovat korjaantuneet riittävästi > 1,5 x10 9 /l JA > 50 x10 9 /l 21 päivää Toista aiempi annos veriarvojen korjaannuttua > 1,5 x10 9 /l JA > 50 x10 9 /l > 21 päivää Odota veriarvojen korjaantumista ja toista aiempi annos < 1,5 x10 9 /l TAI < 50 x10 9 /l mikä tahansa Pienennä edellistä annosta 2 mg/m 2 veriarvojen korjaannuttua < 1,5 x10 9 /l TAI < 25 x10 9 /l mikä tahansa Pienennä edellistä annosta 4 mg/m 2 veriarvojen korjaannuttua Yhdistelmähoito: Mitoksantronia on käytetty osana yhdistelmähoitoa. Metastasoituneen rintasyövän hoidossa mitoksantronin yhdistäminen muihin sytotoksisiin aineisiin, kuten syklofosfamidiin ja 5-fluorourasiiliin tai metotreksaattiin ja mitomysiini C:hen, on osoittautunut tehokkaaksi. Annoksen muuttamisesta ja lääkkeen antamisesta on tietoa kirjallisuudessa. Ohjeena voidaan pitää seuraavaa: kun mitoksantronia käytetään osana jollakin toisella luuydintä lamauttavalla aineella toteutettavaa yhdistelmähoitoa, mitoksantronihoito aloitetaan 2-4 mg/m 2 pienemmällä annoksella kuin käytettäessä mitoksantronia yksinään. Seuraavat annokset, kuten yllä on kuvattu, määräytyvät luuydinsuppression vaikeusasteen ja keston perusteella. Akuutti ei-lymfosyyttinen leukemia: Monoterapia relapsivaiheessa: Suositusannos remission aikaansaamiseksi on 12 mg/m 2 kehon pinta-alaa kohti, joka annetaan päivittäin kerta-annoksena laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä (kokonaisannos 60 mg/m 2 ). Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 12 mg/m 2 viiden päivän ajan, potilaat, jotka saavuttivat täydellisen remission, saavuttivat sen jo ensimmäisen induktiovaiheen jälkeen. Kivunlievitys hormonihoitoon reagoimattomassa eturauhassyövässä: 12 mg/m 2 lyhyenä laskimoinfuusiona 21 vrk:n välein yhdessä suun kautta annettavan 10 milligramman prednisoniannoksen kanssa. Seuraavaa taulukkoa suositellaan käytettäväksi määritettäessä annosta hormonihoitoon reagoimattomaan eturauhassyöpään liittyvän kivun lievityksessä. Veriarvot juuri ennen seuraavan annoksen antamista: Leukosyytit Granulosyytit Trombosyytit Annoksen muuttaminen seuraavan hoitojakson aikana > 3 x 10 9 /l ja > 1,5 x 10 9 /l ja > 150 x 10 9 /l Ei annoksen muutosta < 3 x 10 9 /l tai < 1,5 x 10 9 /l tai < 150 x 10 9 /l Lykkää seuraavaa hoitojaksoa aina viikolla, kunnes arvot ovat normalisoituneet riittävästi Veriarvot alhaisimmillaan (10-14 vrk:tta lääkkeen antamisesta): Granulosyytit Trombosyytit Annoksen muuttaminen seuraavan hoitojakson aikana < 0,5 x 10 9 /l tai < 50 x 10 9 /l Pienennä annosta 2 mg/m 2 > 1,0 x 10 9 /l ja > 100 x 10 9 /l Vähäinen muu kuin hematologinen toksisuus: suurenna annosta 2 mg/m 2

3 Yhdistelmähoito: Mitoksantronia on käytetty yhdistelmähoidossa hoidettaessa akuuttia ei-lymfosyyttistä leukemiaa. Kliiniset kokemukset on pääosin saatu mitoksantronin yhdistämisestä sytarabiinin kanssa. Tätä yhdistelmää on käytetty menestyksellisesti sekä akuutin ei-lymfosyyttisen leukemian primaarihoidossa että taudin uusiutuessa. Tehokas hoito-ohjelma potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on ollut mg/m 2 mitoksantronia laskimoon 3 vrk:n ajan yhdessä jatkuvana infuusiona 7 vrk:n ajan annettavan sytarabiinin 100 mg/m 2 kanssa. Tätä seurasi toinen induktio- ja konsolidaatiovaihe hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa mitoksantronilla toteutetut induktio- ja konsolidaatiovaiheet lyhennettiin siten, että mitoksantronia annettiin 2 ja sytarabiinia 5 päivää. Edellä olevaa hoito-ohjelmaa voi muuttaa ainoastaan hoitava lääkäri potilaan yksilöllisten tekijöiden perusteella. Mitoksantronilla ja etoposidilla toteutetun yhdistelmähoidon tehokkuus on osoitettu myös potilailla, joilla syöpä on levinnyt, sekä niillä, jotka eivät ole vastanneet tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon. Mitoksantronin liittäminen solunsalpaajilla, kuten etoposidilla, toteutettavaan yhdistelmähoitoon voi aiheuttaa voimakkaamman luuydinsuppression kuin mitoksantroni yksinään käytettynä. Annosta voidaan muuttaa toksisuuden, vasteen ja yksilöllisten ominaisuuksien perusteella hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Annosta voidaan joutua muuttamaan potilaille, joiden maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavat. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on maksasairaus. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on munuaissairaus (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Tietoja erityisistä annostusohjelmista on kirjallisuudessa. Lapset ja nuoret: Mitoksantronin käytöstä leukemiaa sairastavilla lapsilla on vain vähän kokemusta, eikä annossuosituksia siten voida antaa. Antotapa Ainoastaan laskimoon. Tämä lääkevalmiste on laimennettava ennen käyttöä. Ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen käyttöä, ks. kohta 6.6. Varovaisuutta tulee noudattaa, jotta vältetään mitoksantronin joutuminen iholle, limakalvoille tai silmiin. Jos valmistetta joutuu suonen ulkopuolelle, mitoksantronin antaminen tulee keskeyttää välittömästi ja loput annoksesta antaa toiseen laskimoon. Mitoksantronin suonen ulkopuolelle joutumisesta johtuvat kudosvauriot voivat muistuttaa ärsyttävän aineen tai toisinaan vesikantin aiheuttamia oireita. Ks. kohdat 6.2 ja Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille antraseenidioneille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Mitoksantronia ei saa antaa valtimonsisäisesti, subkutaanisesti, lihaksensisäisesti tai intratekaalisesti. Käyttö potilailla, joilla on vaikea luuydinlama. Imetys (raskautta koskevat tiedot, ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vain syöpätauteihin perehtynyt lääkäri saa käyttää mitoksantronia. Kliinisiä arvoja, veriarvoja ja biokemiallisia parametreja on seurattava säännöllisesti hoidon aikana. Suuri verenkuva on otettava hoidon aikana säännöllisesti. Arvot voivat joskus vaatia annoksen muuttamista (ks. kohta 4.2). Mitoxantron Ebewe -valmistetta ei saa antaa subkutaanisena, intramuskulaarisena tai intra-arteriaalisena injektiona. Intra-arteriaalisen injektion jälkeen on raportoitu paikallista/alueellista neuropatiaa, joka on toisinaan ollut pysyvää. Mitoxantron Ebewe -valmistetta ei saa antaa intratekaalisena injektiona. Intratekaalisen injektion jälkeen on raportoitu

4 sekä sentraalista että periferaalista neuropatiaa ja neurotoksisuutta. Raporteissa on kerrottu koomaan ja vaikeisiin neurologisiin seurauksiin johtavista kouristuksista sekä halvauksesta, johon liittyy suoliston ja virtsarakon toimintahäiriö. Virheellinen käyttö voi aiheuttaa vakavaa, osittain pysyvää neuropatiaa sekä halvauksen, johon liittyy suoliston ja rakon toimintahäiriöitä. Jos potilaalla on pansytopenia tai vaikea, voimakasoireinen infektio, mitoksantronin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Mitoksantronia on käytettävä varovasti potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Sydämen toiminnan muutoksia, kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä, on raportoitu. Valtaosa sydämeen kohdistuvista vaikutuksista on esiintynyt potilailla, joita oli hoidettu aiemmin antrasykliinijohdannaisilla, jotka olivat saaneet välikarsinan/rintakehän sädehoitoa tai joilla oli aiempi sydänsairaus. Näihin ryhmiin kuuluvien potilaiden hoidossa on suositeltavaa käyttää mitoksantronin täyttä sytotoksista annosta ja annostusaikataulua. Näiden potilaiden kohdalla on kuitenkin syytä noudattaa erityistä varovaisuutta, ja säännölliset, perusteelliset sydäntutkimukset ovat suositeltavia hoidon alusta alkaen. Erityistä varovaisuutta on syytä noudattaa potilailla, joita on hoidettu jo aiemmin antrasykliinien maksimaalisilla kumulatiivisilla annoksilla (esim. doksorubisiini ja daunorubisiini). Sekundaarileukemia Topoisomeraasi II:n estäjien kuten mitoksantronihydrokloridin samanaikaiseen käyttöön muiden syöpälääkkeiden (etenkin antrasykliinien) ja/tai sädehoidon yhteydessä on liittynyt akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymisen vaara. Myös pelkkään mitoksantronihoitoon on liittynyt myös tavanomaista suurempi sekundaarisen akuutin myelooisen leukemian kehittymisen vaara (ks. kohdat 4.5 ja 4.8). Luuydinlama Mitoksantroni voi annoksesta riippumatta aiheuttaa luuydinlaman. Koska pitkäkestoisesta mitoksantronihoidosta on tällä hetkellä vain rajallista kokemusta, sydäntutkimuksia suositellaan hoidon aikana myös potilaille, joilla ei ole tunnistettuja riskitekijöitä, kun hoidon kumulatiivinen annos on yli 160 mg/m 2. Potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, edeema, askites tai pleuraeffuusio, on suositeltavaa tarkkailla huolellisesti hoidon aikana. Natriumpitoisuus per ampulli: 10 mg/5 ml: Na 0,739 mmol (17,10 mg) 20 mg/10 ml: Na 1,478 mmol (34,14 mg) Käytössä on noudatettava harkintaa potilailla, jotka noudattavat vähänatriumista ruokavaliota. Mitoksantroni voi värjätä virtsan sinivihreäksi 24 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta. Tästä on kerrottava potilaille. Joitakin raportteja on saatu ihon ja kynsien värjäytymisestä siniseksi. Erittäin harvoin voi esiintyä palautuvaa silmänvalkuaisten värjäytymistä siniseksi. Leukemiaa hoidettaessa voi esiintyä hyperurikemiaa, koska mitoksantroni aiheuttaa tuumorisolujen nopeaa hajoamista. Seerumin virtsahappotasoja on tarkkailtava ja virtsahappotasoa alentava hoito on aloitettava ennen leukemiahoidon aloittamista. Systeemiset infektiot on hoidettava samanaikaisesti mitoksantronihoidon aloittamisen kanssa tai juuri ennen sitä. Mitoksantronin annosta muuten kuin laskimoon ei ole kokemuksia. Intratekaalisen käytön turvallisuutta ei ole osoitettu. Mitoksantronihoidon aikana annetut rokotteet voivat olla tehottomia. Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden käyttöä on vältettävä.

5 Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, ja heidän kumppaneitaan on neuvottava välttämään raskautta ja käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan sen jälkeen (ks. kohta 4.6. Raskaus ja imetys). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa käytettynä ei voida sulkea pois toksisuuden lisääntymisen vaaraa (etenkin luuydin- ja sydäntoksisuus). Topoisomeraasi II estäjien, kuten mitoksantronin samanaikaiseen käyttöön muiden syöpälääkkeiden ja/tai sädehoidon yhteydessä on liitetty akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymiseen (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Mitoksantronihoidon aikana ei tulisi antaa eläviä viruksia sisältäviä rokotteita. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu lisääntymistoksisuutta, mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta (ks. kohta 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), joiden perusteella voi olla olemassa ihmisiin kohdistuva riski. Teratogeenisuuteen liittyvät eläinkokeet ovat puutteellisia, eikä mahdollista riskiä ihmisille tunneta. Mitoksantronia ei pidä antaa raskaana oleville potilaille etenkään ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Jos lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käytön aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, ja heidän kumppaneitaan on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista ja käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja ainakin kuuden kuukauden ajan sen jälkeen. Jos lääkkeen käyttö raskauden aikana on elintärkeää, potilaalle tulee kertoa lääkkeen mahdollisista sikiöön kohdistuvista haittavaikutuksista. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, perinnöllisyysneuvontaa on tarjottava. Imetys Mitoksantroni erittyy ihmisellä rintamaitoon, ja merkitseviä pitoisuuksia (18 ng/ml) on havaittu vielä 28 vrk:n kuluttua viimeisen annoksen jälkeen. Imetys tulee lopettaa hoidon ajaksi. Mitoksantronin käyttö imetyksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet). Hedelmällisyys Mitoksantroni saattaa olla genotoksista. Mitoksantronihoitoa saavien miesten osalta suositellaan sen vuoksi, etteivät he siitä lasta hoidon aikana ja 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä ja että he selvittävät siemennesteen mahdollisen säilyttämisen ennen hoidon aloittamista, koska mitoksantronihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Mahdollisten haittavaikutusten vuoksi mitoksantroni voi heikentää lievästi tai kohtalaisesti autolla ajokykyä ja koneiden käyttökykyä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutuksien yleisyydet on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (<1/10000), tuntematon (ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella). Haittavaikutuksia voi esiintyä yli 10 %:lla potilaista. Myelosuppressio on mitoksantronin annosta rajoittava haittavaikutus.

6 Myelosuppressio voi olla voimakkaampaa ja pidempikestoista potilailla, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa aiemmin. Hormonihoitoon reagoimaton eturauhassyöpä: Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, jossa mitoksantroniannosta nostettiin neutrofiiliarvosta > 1 000/mm 3 alkaen, WHO-graduksen 4 neutropeniaa (ANC < 500/mm 3 ) havaittiin 54 %:lla mitoksantronia ja pienempää prednisoniannosta saavista potilaista. Keskimääräinen annos oli 12 mg/m 2 ; 36 potilasta 84:stä sai mitoksantronia yli 12 mg/m 2. Potilaita hoidettiin eräässä toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa mitoksantroniannoksella 14 mg/m 2, jolloin graduksen 4 neutropeniaa havaittiin 23 %:lla mitoksantronia ja hydrokortisonia saavista potilaista. Neutropeenista kuumetta ja infektioita esiintyi molemmissa tutkimuksissa mitoksantroni- ja hydrokortisonihoitoa saaneilla potilailla. Infektioiden esiintyvyys oli yhdessä tutkimuksessa 17 % ja kuumetta, johon ei liittynyt infektiota, esiintyä 14 %:lla. Toisessa tutkimuksessa systeemisten infektioiden esiintyvyys oli 10 %, virtsatieinfektioiden 9 %, ihoinfektioiden 5 % ja kuumeen 6 %. Tutkimuksissa havaittiin < /mm 3 :n verihiutalearvoja 4 %:lla ja 3 %:lla mitoksantronia ja kortikosteroideja saavista potilaista. Tulehdukset: Hyvin yleinen: Tulehdukset ylähengitystietulehdus, keuhkokuume, sepsis Tuntematon: Virtsatietulehdus Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä spesifioimattomat kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Tuntematon: Akuutti leukemia. Topoisomeraasi II:n estäjien, kuten mitoksantronin, käyttö yhdessä muiden antineoplastisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa on liitetty akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymiseen (ks. myös kohta 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset). Veri ja imukudos: Hyvin yleinen: Immuunijärjestelmä: Melko harvinainen: Myelosuppressio, luuydinlama, leukopenia, granulosytopenia, trombosytopenia, anemia, neutropenia, epänormaalit leukosyyttimäärät Immunosuppressio, anafylaktinen/anafylaktoidinen reaktio (mukaan lukien anafylaktinen sokki), allergiset reaktiot (mukaan lukien eksanteema, dyspnea, hypotensio). Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Ruokahaluttomuus Tuntematon: Hyperurikemia Psyykkiset häiriöt: Melko harvinainen: Ahdistuneisuus, sekavuus Hermosto: Epäspesifiset neurologiset haittavaikutukset, kuten huimaus, uneliaisuus, hermotulehdus, kouristus, parestesia, päänsärky Silmät: Melko harvinainen: Palautuva silmänvalkuaisten värjääntyminen siniseksi, konjunktiviitti Sydän: Hyvin yleinen: Ohimenevät EKG-muutokset pitkäkestoisen hoidon jälkeen. Oireeton vasemman kammion ejektiofraktion heikkeneminen, sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta pitkäkestoisen hoidon jälkeen (2,6 % kun kumulatiivinen annos on 140 mg/m 2 ), sinusbradykardia. Melko harvinainen: Akuutti rytmihäiriö Harvinainen: kardiomyopatia Tuntematon: sydäninfarkti

7 Sydämen toimintaa on tarkkailtava potilailla, jotka saavat >160 mg/m 2 :n kumulatiivisia mitoksantroniannoksia. Sydämeen kohdistuvien vaikutusten riski on suurempi potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliiniä tai muita sydäntoksisia onkolyytteja ja/tai välikarsinan sädehoitoa ja joilla on lisäksi jokin sydän- ja verisuonisairaus. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu mitoksantronihoitoon liittyvää sydäntoksisuutta alle 100 mg/m 2 :n kumulatiivisilla annoksilla. Verisuonisto: Hyvin yleinen: Verenvuoto Hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Tuntematon: Dyspnea Ruoansulatuselimistö: Hyvin yleinen: Lievä pahoinvointi ja oksentelu noin 50 %:lla potilaista (vaikea 1 %:lla), stomatiitti, ripuli, vatsakipu, ummetus, ruokahaluttomuus Maha-suolikanavan verenvuoto Maksa ja sappi: Melko harvinainen: Maksatoksisuus Maksaentsyymien ja bilirubiiniarvojen ohimenevä nousu, vaikea maksan toimintahäiriö Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin yleinen: Alopesia, gradus I II noin 50 %:lla potilaista (vaikea alopesia on harvinainen) Ihottuma, eryteema Harvinainen: Ihon ja kynsien värjääntyminen siniseksi Tuntematon: Kynsivauriot (esim. kynnen irtoaminen, kynsidystrofia) Lääkkeen joutumista laskimon ulkopuolelle infuusiokohdassa on raportoitu. Seurauksena voi olla ihon eryteemaa, turvotusta, kipua, polttelevaa tunnetta ja/tai värjäytymistä siniseksi. Lääkkeen joutuminen laskimon ulkopuolelle voi aiheuttaa kudosnekroosia ja tarpeen haavarevisioon ja ihosiirteeseen. Munuaiset ja virtsatiet: Nefrotoksisuus Melko harvinainen: Virtsan värjääntyminen 24 tunnin kuluessa lääkkeen annosta, seerumin kreatiniini- ja veren ureatyppiarvojen nousu Harvinainen: Hyperurikemia Sukuelimet ja rinnat: Melko harvinainen: Amenorrea Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Hyvin yleinen: Kuume Väsymys, edeema Tuntematon: Infuusiokohdassa on raportoitu myös laskimotulehdusta; heikotus Tutkimukset: Hyvin harvinainen: Painonmuutokset Tuumorilyysioireyhtymää (johon kuuluu hyperurikemia, hyperkalemia, hyperfosfatemia ja hypokalsemia) on havaittu harvoin käytettäessä mitoksantronia yksinään tai yhdessä jonkin toisen solunsalpaajan kanssa. Haittavaikutusprofiili on yleisesti ottaen samankaltainen leukemiapotilailla, mutta haittavaikutusten esiintyvyys ja

8 vakavuus ovat suuremmat kuin muilla potilailla. Tämä koskee etenkin stomatiittia ja mukosiittia. Kaksi äkillistä kuolemantapausta on raportoitu potilailla, joilla oli disseminoitunut skleroosi ja joita on hoidettu mitoksantronilla. Tämän syy-yhteyttä mitoksantronin käytön kanssa ei tunneta. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea. 4.9 Yliannostus Havaitut haittavaikutukset voimistuvat akuutin tai kroonisen yliannostuksen yhteydessä (ks. kohta 4.8). Akuutti ja krooninen yliannostus aiheuttavat jatkuessaan etenevän luuydinlaman, joka pitkälle edetessään aiheuttaa agranulosytoosin ja nekrotisoivan angiinan sekä kriittisen trombosytopenian. Ruoansulatuskanavaan voi muodostua haavoja, minkä lisäksi voi esiintyä voimakkaasti vuotavaa enterokoliittia, ripulia ja pysyviä munuais- ja maksatoksisuuden merkkejä. Mitoksantronin akuutista yliannostuksesta aiheutuva luuytimen aplasia jatkuu aiempien kokemusten perusteella pidempään (noin 3 viikkoa). Akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla voi toisinaan esiintyä vakavaa stomatiittia. Sen vuoksi tulisi huolehtia riittävästä ennaltaehkäisystä ja hoidosta. Toisinaan voi esiintyä akuutteja sydänoireita, joiden vakavuus vaihtelee. Hoito Mitoksantronille ei ole olemassa erityistä vastalääkettä. Mitoksantroni poistuu nopeasti plasmasta ja sillä on suuri affiniteetti kudoksiin. Sitä ei sen vuoksi voi poistaa dialyysilla. Yliannostuksen havaitsemisen jälkeen on aloitettava jatkuva antibioottilääkitys infektioiden estämiseksi. Agranulosytoosin ja trombosytopenian välttämiseen voidaan käyttää leukosyytti- ja hiutalekonsentraatteja. Sairaalahoidon aikana on huolehdittava tavanomaisista tukitoimenpiteistä (nesteytys ja elektrolyyttitasapainosta huolehtiminen, munuaisten ja maksan toiminnan seuranta, huolellinen sydämen ja verenkiertojärjestelmän seuranta jne.). Kliinisiä havaintoja on seurattava tarkasti aina yliannostuksen yhteydessä, jotta viivästyneet komplikaatiot voidaan havaita ajoissa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antrasykliinit ja vastaavat aineet. ATC-koodi: L01DB 07 Mitoksantroni on antraseenidionijohdannainen, joka sitoutuu solun tuman DNA:han. Tarkka vaikutusmekanismi ei ole täysin selvillä. Ihmisen soluviljelmässä lääkkeellä on sytotoksinen vaikutus sekä jakautuviin että ei-jakautuviin soluihin, mikä viittaa siihen, ettei mitoksantroni ole solusyklispesifinen. Mitoksantronia voidaan antaa yhdessä useiden muiden solunsalpaajien sekä glukokortikoidien kanssa. Vaikutus luuytimen toimintaan ja ruoansulatuselimistön limakalvoon lisääntyy, mutta palautuvasti. Nämä vaikutukset voidaan välttää muuttamalla annostusta riittävästi. Muussa yhdistelmähoidossa ei ole todettu odottamattomia eikä vakavia haittavaikutuksia. 5.2 Farmakokinetiikka Potilailla tehdyissä farmakokineettisissä tutkimuksissa, joissa mitoksantroni annettiin laskimoon, plasmapuhdistuman havaittiin olevan kolmivaiheinen.

9 Jakautuminen kudoksiin on nopeaa ja laaja-alaista. Proteiineihin sitoutuminen: Mitoksantroniannoksesta noin 78 % sitoutuu plasman proteiineihin. Mitoksantroni erittyy munuaisteitse tai maksa- ja sappiteitse. Vain % annetusta annoksesta erittyy ensimmäisten viiden päivän kuluessa annostelusta (virtsaan 6-11 %, ulosteisiin %). Virtsaan erittyneestä lääkeaineesta 65 % oli muuttumattomana mitoksantronina ja loput 35 % olivat pääasiassa kahta inaktiivista metaboliittia ja niiden glukuronidijohdannaisia. Noin kaksi kolmasosaa erittyi ensimmäisen päivän aikana. Lääkkeen eliminaatio on hidasta, puoliintumisajan keskiarvo on 12 päivää (välillä 5-18) ja pitoisuudet kudoksissa ovat pitkäaikaisia. Samanlaisia arvioituja puoliintumisaikoja havaittiin potilailla, jotka saivat mitoksantronia kertaannoksen 21 päivän välein ja potilailla, jotka saivat annoksen viitenä peräkkäisenä päivänä 21 päivän välein. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lisääntymistoksisuus: Mitoksantroni annostasolla 0,05 x ihmiselle tarkoitettu annos (mg/m 2 ) annettuna laskimoon tiineille rotille aiheutti poikasten syntymäpainon alenemisen ja munuaisten kehityksen hidastumisen. Kaniineilla mitoksantroni aiheutti ennenaikaisia synnytyksiä annoksilla, jotka olivat ihmisille tarkoitettuun annokseen nähden 0,01-kertaisia. Mitoksantroni ei vaikuttanut haitallisesti uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen. Mutageenisuus: Mitoksantroni oli mutageeninen bakteeri- ja nisäkässolututkimuksissa in vitro. Mitoksantronilla oli klastogeeninen vaikutus rotan maksasoluissa ja kiinanhamsterin munasarjasoluissa in vitro, sekä rotan luuytimessä in vivo. Karsinogeenisuus: Kun mitoksantronia annettiin laskimoon rotille ja hiirille 21 päivän välein, rotilla fibroomat ja korvakäytävän kasvaimet ja uroshiirillä hepatosellulaariset adenoomat lisääntyivät annoksilla, jotka olivat ihmisen annokseen nähden 0,02-0,03 -kertaiset (mg/m 2 ). Eläintutkimuksista saatu tieto ei riitä teratogeenisuutta koskevien johtopäätösten tekemiseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Natriumasetaatti (E 262) Etikkahappo, väkevä (E 260) Natriumsulfaatti (E 514) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Mitoksantronia ei saa sekoittaa hepariinin kanssa samaan infuusioon saostumisvaaran vuoksi. Mitoksantronia ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon. 6.3 Kestoaika Myyntipakkaus: 2 vuotta (ennen käyttöön valmistusta). Laimennettu liuos: 24 tuntia 2 C - 8 C. 6.4 Säilytys Tämä valmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

10 Käyttöön valmistetun liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina huoneenlämmössä 24 tuntia. Mikrobiologiselta kannalta laimennettu lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja aika ei yleensä ole yli 24 tuntia 2 C - 8 C:ssa ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Ks. kohta 6.6. Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Kirkas lasinen injektiopullo (tyyppi I), jossa on harmaa teflonpäällysteinen tulppa ja alumiinikorkki. Injektiopullo 5 ml: Injektiopullo 10 ml: mitoksantronia 10 mg mitoksantronia 20 mg 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Mitoxantron Ebewe tulee laimentaa vähintään 50 ml:aan jollakin seuraavista infuusionesteistä: 0,9 % natriumkloridi tai 5 % glukoosi. Laimennettu liuos annetaan laskimokanyylin kautta vähintään 3 minuuttia kestävänä infuusiona. Mitoksantronia ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon. Varovaisuutta tulee noudattaa, jotta vältetään mitoksantronin joutuminen iholle, limakalvoille tai silmiin. Injektiopullot on toimitettava pystyasennossa, jotta mitoksantronipisaroita ei kerry valmistamisen aikana sulkimeen ja aiheuta liuoksen mahdollista kaasuuntumista. Kuten muidenkin sytotoksisten aineiden kanssa myös mitoksantronin käsittelyssä on noudatettava varovaisuutta (käsineet, kasvosuojus, suojatakki). Iho- ja limakalvokontaktia on vältettävä. Jos mitoksantronia joutuu iholle, pese alue vedellä. Raskaana olevat hoitohenkilökunnan jäsenet eivät saa käsitellä tätä lääkevalmistetta. Roiskeiden hävittäminen: Seuraavia puhdistusmenetelmiä suositellaan, jos mitoksantronia on roiskunut välineiden tai ympäristön pinnoille. Valmista 50 %:nen tuore kloorivesiliuos (10-13 % klooria, mistä tahansa tuotemerkistä, joka sisältää joko natrium- tai kalsiumhypokloriittia). Kastele imukykyiset liinat klooriliuoksella ja levitä kosteat liinat roiskeiden päälle. Roiskeet ovat inaktivoituneet, kun sininen väri on hävinnyt kokonaan. Kerää liinat kuivilla liinoilla. Pese alue vedellä ja saippualla ja imeytä vesi kuiviin liinoihin. Puhdistuksen aikana on käytettävä riittäviä suojavarusteita. Kaikkia mitoksantronilla kontaminoituneita tavaroita (esim. ruiskut, neulat, kankaat, jne.) on käsiteltävä myrkyllisenä jätteenä ja hävitettävä asianmukaisella tavalla. Polttamista suositellaan. Huomioi sytotoksisia lääkkeitä koskevat käsittelyohjeet. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytostaattisia aineita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 18214

11 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ