VALMISTEYHTEENVETO. Yksi annospussi sisältää 5,631 g fosfomysiinitrometamolia, mikä vastaa 3 g:aa fosfomysiiniä.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Fosfomycin 1A Farma 3 g jauhe oraaliliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annospussi sisältää 5,631 g fosfomysiinitrometamolia, mikä vastaa 3 g:aa fosfomysiiniä. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi annospussi sisältää 2,2 g sakkaroosia (E474), ks. kohta 4.4. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Jauhe oraaliliuosta varten. Valkoinen tai luonnonvalkoinen, appelsiinimakuinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Fosfomysiinitrometamoli on tarkoitettu akuuttien komplisoitumattomien alavirtsatieinfektioiden hoitoon aikuisille naisille ja vähintään 12-vuotiaille tytöille (ks. kohta 5.1). Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset (paino yli 50 kg) Yksi 3 g kerta-annos. Pediatriset potilaat vuotiaat nuoret tytöt (paino yli 50 kg): Yksi 3 g kerta-annos. Fosfomysiinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Valmistetta ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille. Vanhukset Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2) Munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 10 ml/min. Fosfomysiini on vastaaiheista, jos kreatiniinipuhdistuma on < 10 ml/min. Ks. kohdat 4.4 ja

2 Maksan vajaatoiminta Valmisteen käytöstä maksan vajaatoiminnassa ei ole tietoja. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, sillä fosfomysiini ei näytä metaboloituvan merkittävässä määrin maksan kautta. Antotapa Fosfomysiini otetaan suun kautta. Valmiste on otettava noin 2 tuntia ennen ateriaa tai aterian jälkeen, mieluiten ennen nukkumaanmenoa, virtsarakon tyhjentämisen jälkeen. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon. Annospussin sisältö on liuotettava lasilliseen vettä (noin ml), ja liuos on juotava välittömästi. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktioita, myös anafylaksia ja anafylaktinen sokkia, voi ilmaantua fosfomysiinihoidon aikana, ja ne voivat olla henkeä uhkaavia (ks. kohta 4.8). Jos tällainen reaktio ilmaantuu, fosfomysiiniä ei saa antaa enää koskaan uudelleen ja riittävä lääkärinhoito on annettava. Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden (myös fosfomysiinitrometamolin) käytön yhteydessä on ilmoitettu antibioottiripulia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin. Fosfomysiinihoidon aikana tai sen jälkeen (myös useita viikkoja hoidon jälkeen) esiintyvä ripuli voi olla Clostridium difficile -taudin oire, etenkin, jos se on vaikeaa, pitkäaikaista ja/tai veristä. Tästä syystä kyseisen taudin mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalle kehittyy vakava ripuli fosfomysiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Jos Clostridium difficile -tautia epäillään tai se vahvistetaan, asianmukainen hoito on aloitettava viipymättä (ks. kohta 4.8). Tällaisessa kliinisessä tilanteessa peristaltiikkaa estävät lääkevalmisteet ovat vasta-aiheisia. Tämä lääkevalmiste sisältää sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosiintoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä. Pediatriset potilaat Fosfomysiinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Valmistetta ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille. Munuaisten vajaatoiminta Virtsan fosfomysiinipitoisuudet säilyvät tehokkaina 48 tunnin ajan tavanomaisen annoksen jälkeen, jos kreatiniinipuhdistuma on yli 10 ml/min. Kliiniset tiedot fosfomysiinin tehosta munuaisten vajaatoiminnassa ovat kuitenkin rajalliset. Fosfomysiiniä ei suositella hemodialyysihoitoa saaville potilaille, sillä fosfomysiini ei ole tehokas tässä potilasryhmässä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Metoklopramidin samanaikaisen annon on osoitettu pienentävän seerumin ja virtsan fosfomysiinipitoisuuksia. Tästä syystä näiden vaikuttavien aineiden oton välillä suositellaan pitämään tauko (noin 2 3 tuntia). Muilla maha-suolikanavan motiliteettia lisäävillä lääkkeillä saattaa olla samanlaisia vaikutuksia. 2

3 Ruoka saattaa hidastaa fosfomysiinin imeytymistä, mistä seuraa plasman huippupitoisuuksien ja virtsan pitoisuuksien lievä pieneneminen. Tästä syystä lääke on syytä ottaa noin 2 tuntia ennen ateriaa tai aterian jälkeen. Tietyt INR-arvon muuttumiseen liittyvät ongelmat Lukuisia K-vitamiiniantagonistin aktiivisuuden lisääntymistapauksia on ilmoitettu antibioottihoitoa saavilla potilailla. Riskitekijöitä ovat mm. vaikea infektio tai inflammaatio, ikä ja heikko yleinen terveydentila. Näissä olosuhteissa on vaikea määrittää, johtuuko INR-arvon muutos infektiotaudista vai sen hoidosta. Ilmiötä esiintyy kuitenkin useammin tiettyjä antibiootteja käytettäessä. Näitä ovat etenkin fluorokinolonit, makrolidit, sykliinit, trimetopriimin ja sulfametoksatsolin yhdistelmä sekä tietyt kefalosporiinit. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Eläintutkimuksissa ei ole ilmoitettu vaikutusta hedelmällisyyteen. Ihmisiä koskevia tietoja ei ole. Raskaus Fosfomysiinin tehosta raskauden aikana on saatavilla paljon tietoa. Turvallisuustietoa on saatavilla vain rajoitetusta määrästä raskauksia. Nämä tiedot eivät viittaa fosfomysiinin aiheuttavan epämuodostumia tai sikiötoksisuutta. Eläinkokeissa ei ole viitteitä suorista eikä epäsuorista haitallisista vaikutuksista lisääntymiseen (ks. kohta 5.3). Fosfomysiiniä saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen. Imetys Fosfomysiini erittyy pieninä pitoisuuksina rintamaitoon. Fosfomysiinin vaikutusta vastasyntyneisiin/imeväisiin ei tunneta. Fosfomysiini kuitenkin eliminoituu 24 tunnin kuluessa, joten yksittäisen 3 gramman fosfomysiiniannoksen jälkeen imetystä voidaan jatkaa 24 tunnin kuluttua. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Spesifisiä tutkimuksia ei ole tehty, mutta potilaille on kerrottava, että huimausta on ilmoitettu. Huimaus saattaa vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia fosfomysiinitrometamolin kerta-annoksen jälkeen ovat mahasuolikanavan häiriöt, pääasiassa ripuli. Tapahtumat ovat kestoltaan yleensä itsestään rajoittuvia ja häviävät spontaanisti. Seuraavassa taulukossa luetellaan haittavaikutukset, joita on ilmoitettu fosfomysiinin käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoilletulon jälkeen. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) 3

4 Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Hermosto Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Haittavaikutus Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Tuntematon Vulvovaginiitti Leukopenia, trombosytoosi Anafylaktiset reaktiot, myös anafylaktinen sokki, yliherkkyys Päänsärky, Parestesiat Näköhermotulehdus huimaus Takykardia Hypotensio Astma Ripuli, pahoinvointi, dyspepsia Astenia Oksentelu, vatsakipu Transaminaasiarvojen suureneminen Ihottuma, nokkosihottuma, kutina Uupumus Antibioottikoliitti (ks. kohta 4.4) Angioedeema, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Seuraavia on havaittu fosfomysiiniyliannostuksen yhteydessä: tasapainon menetys, kuulon heikkeneminen, metallin maku ja makuaistin yleinen heikentyminen. Yliannostustapauksissa on annettava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan on juotava runsaasti vettä fosfomysiinin munuaisteitse tapahtuvan eliminaation edistämiseksi. 4

5 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset bakteerilääkkeet, muut bakteerilääkkeet, ATC-koodi: J01XX01 Vaikutusmekanismi Lääkevalmiste sisältää fosfomysiinitrometamolia, joka on laajakirjoinen bakterisidinen antibiootti. Vaikutus kohdistuu bakteerin soluseinämäsynteesin ensimmäiseen vaiheeseen. Fosfoenolipyruvaatin analogina valmiste estää fosfoenolipyruvaattitransferaasi-entsyymiä estämällä näin korjautumattomasti uridiinidifosfaatti-n-asetyyliglukosamiinin ja fosfoenolipyruvaatin yhdistymistä, joka on yksi bakteerin soluseinämäsynteesin ensimmäisistä vaiheista. Valmiste estää myös bakteerien adheesiota virtsarakon limakalvoon. Adheesio saattaa olla uusille infektioille altistava tekijä. Fosfomysiinitrometamoli vaikuttaa grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin, jotka ovat virtsatieinfektioissa yleisesti eristettyjä bakteereja. Resistenssimekanismi Resistenssin in vitro aiheuttaa mutaatio kromosomin glpt- ja uhp-geeneissä. glpt säätelee L-αglyserofosfaatin kuljetusta ja uhp heksoosifosfaatin kuljetusta. Vaikutusmekanismi selittää muiden antibioottien kanssa muodostuvan ristiresistenssin puuttumisen ja synergian muiden antibioottiryhmien kuten beetalaktaamiantibioottien kanssa. Raja-arvot EUCAST-toimikunnan määrittelemät aerobeja koskevat raja-arvot fosfomysiinille: Enterobakteerit: herkkyys 32 mg/l, resistenssi > 32 mg/l 1 1. Agarlaimennus on fosfomysiinin vertailumenetelmä. MIC-arvot on määritettävä glukoosi-6-fosfaattia (25 mg/ml) sisältävää viljelynestettä käyttämällä. Markkinoilla olevien järjestelmien valmistajan ohjeita on noudatettava. Hankinnaisen resistenssin esiintyvyys tietyissä mikrobisuvuissa voi vaihdella alueesta ja ajasta riippuen, ja paikalliset resistenssitiedot ovat tärkeitä erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Asiantuntijoita tulee konsultoida tarvittaessa, jos lääkkeen hyödyllisyys on paikallisen resistenssi tilanteen vuoksi kyseenalainen ainakin joidenkin infektiotyyppien kohdalla. Yleisesti herkät lajit (jaoteltu aerobisiin ja anaerobisiin bakteereihin) Escherichia coli Enterobacter cloacae Staphylococcus saprophyticus Enterococcus spp. Lajit, joiden kohdalla hankinnainen resistenssi voi olla ongelma (jaoteltu aerobisiin ja anaerobisiin bakteereihin) Proteus mirabilis Klebsiella spp. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Oraalisen annon ja imeytymisen jälkeen fosfomysiinitrometamoli muuntuu fosfomysiinin vapaaksi hapoksi. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua lääkkeen annosta. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %. Syöminen hidastaa imeytymisnopeutta (t max = 4 tuntia) ja imeytymisprosenttia 15 prosentilla. 5

6 Jakautuminen Fosfomysiini jakautuu munuaisiin, virtsarakon seinämään, eturauhaseen ja rakkularauhasiin. MIC-arvoja suurempia virtsan fosfomysiinipitoisuuksia on todettu tunnin kuluttua oraalisesta annosta. Fosfomysiini ei sitoudu plasman proteiineihin ja voi läpäistä istukan. Eliminaatio Fosfomysiini erittyy muuttumattomana sekä virtsaan että ulosteeseen. Fosfomysiinitrometamolin oraalisen annon jälkeen kokonaispuhdistuma (Cl t ) oli 16,9 ± 3,5 l/h ja fosfomysiinin munuaispuhdistuman keskiarvo (Cl r ) 6,3 ± 1,7 l/h. Noin 38 % annoksesta (vastaten 3 g:aa fosfomysiiniä) erittyy virtsaan ja 18 % ulosteeseen. Kun valmistetta annettiin laskimoon, fosfomysiinin Cl-keskiarvo oli 6,1 ± 1,0 l/h ja Cl r -keskiarvo 5,5 ± 1,2 l/h. Virtsan keskimääräinen fosfomysiinipitoisuus 706 ± 466 mikrog/ml saavutettiin 2 4 tunnissa paaston jälkeen otetun oraalisen kerta-annoksen (vastaten 3 g:aa fosfomysiiniä) jälkeen. Virtsan fosfomysiinin keskipitoisuus oli 10 mikrog/ml näytteissä, jotka otettiin tunnin kuluttua fosfomysiinitrometamolin kerta-annoksesta (vastaten 3 g:aa fosfomysiiniä). Kun fosfomysiinitrometamoliannos (vastaten 3 g:aa fosfomysiiniä) annettiin oraalisesti runsaasti rasvaa sisältävässä ruoassa, virtsan keskimääräinen fosfomysiinipitoisuus 537 ± 252 mikrog/ml saavutettiin 6 8 tunnin kuluessa. Vaikka erittymisnopeus virtsaan hidastui ilman paastoa, fosfomysiinin kumulatiivinen määrä virtsassa vastasi määrää ± 201 mg (ilman paastoa) vs ± 238 mg (paaston jälkeen). Lisäksi pitoisuudet virtsassa pysyivät samalla tai suuremmalla tasolla kuin 100 mikrog/ml saman ajan, 26 tuntia. Tämä osoittaa, että fosfomysiinitrometamoli voidaan ottaa aterioista riippumatta. Fosfomysiinitrometamolin oraalisen annon jälkeen puoliintumisajan (t½) keskiarvo on 5,7 ± 2,8 tuntia. Erityisryhmät Iäkkäät Rajallisten, vuorokausivirtsan lääkepitoisuuksia koskevien tietojen perusteella fosfomysiinin virtsaan erittymisessä ei ole havaittu eroja iäkkäillä. Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla. Sukupuoli Fosfomysiinin farmakokinetiikassa ei ole mies- tai naissukupuoleen liittyviä eroja. Munuaisten vajaatoiminta Viidellä hemodialyysihoitoa saavalla anuriapotilaalla fosfomysiinin t½ hemodialyysin aikana oli 40 tuntia. Eriasteisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (kreatiniinipuhdistuman vaihteluväli 54 7 ml/min) fosfomysiinin t½ piteni 11 tunnista 50 tuntiin. Virtsaan erittyneen fosfomysiinin prosenttiosuus pieneni 32 prosentista 11 prosenttiin. Tämä osoittaa, että munuaisten vajaatoiminta vähentää merkitsevästi fosfomysiinin erittymistä. Farmakokineettisten parametrien ja munuaispuhdistuman välinen suhde on lineaarinen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Fosfomysiinillä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sakkaroosi (E474) Sakkariininatrium (E954) 6

7 Appelsiiniaromi (sisältää etyylibutyraattia, linalolia, arabikumia (E414), dekstroosimonohydraattia, maltodekstriinia, BHA:ta (E320), etyyliheksanoaattia, isoamyyliheksanoaattia, luontaista sitraalia, isoamyyliasetaattia, nerolia, luontaista eteeristä appelsiiniöljyä ja luontaista eteeristä sitruunaöljyä) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen: käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Jauhe on pakattu paperi/polyeteeni/alumiini/polyeteeniannospusseihin. Yksi annospussi sisältää 8,0 g jauhetta. Pakkauskoot: 1 tai 2 annospussia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Annospussin sisältö on liuotettava lasilliseen vettä (noin ml), ja liuos on juotava välittömästi liuottamisen jälkeen. Käyttövalmistettu liuos on kirkasta, eikä siinä ole liukenemattomia hiukkasia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 1A Farma Edvard Thomsens Vej Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7

8