VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Depo-Provera 150 mg/ml injektioneste, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Depo-Provera 150 mg/ml injektioneste, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 150 mg medroksiprogesteroniasetaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio Valmisteen kuvaus: Valkoinen suspensio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskaudenehkäisy. Adjuvanttihoito ja/tai palliatiivinen hoito uusiutuneessa ja/tai metastaattisessa endometriumin karsinoomassa sekä hormoneista riippuvaisessa, uusiutuneessa rintasyövässä postmenopausaalisille naisille. Pitkäkestoinen käyttö Koska injisoitavan medroksiprogesteroniasetaatin pitkäkestoinen käyttö voi pienentää luun mineraalitiheyttä premenopausaalisilta naisilta, hoidon hyötyjä ja riskejä on arvioitava huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Injisoitava suspensio on ravistettava hyvin ennen käyttöä. Raskaudenehkäisy: 150 mg:n injektio syvälle gluteaali- tai deltalihakseen 3 kuukauden (12 13 viikon) välein. Lihakseen injisoitava suspensio ei sovellu käytettäväksi ihonalaisena injektiona. Ensimmäinen injektio Ensimmäinen injektio annetaan kuukautiskierron viiden ensimmäisen päivän aikana. Tällä varmistetaan, ettei potilas ole raskaana injektion antohetkellä. Synnytyksen jälkeen ensimmäinen injektio annetaan aikaisintaan kuuden viikon kuluttua synnytyksestä, jos äiti imettää. Jos äiti ei imetä, injektio annetaan viiden päivän kuluessa synnytyksestä. Toinen ja sitä seuraavat injektiot Jos antoväli on yli 13 viikkoa, hoitavan lääkärin on varmistettava ennen uutta injektiota, ettei potilas ole raskaana. Siirtyminen muiden ehkäisyvalmisteiden käytöstä Depo-Provera -injektionesteen käyttöön Siirtymisen muiden ehkäisyvalmisteiden käytöstä Depo-Provera -injektionesteen käyttöön on tapahduttava niin, että ehkäisyteho säilyy (esim. siirryttäessä ehkäisytablettien käytöstä Depo-Provera 1

2 -injektionesteen käyttöön ensimmäinen medroksiprogesteroniasetaatti-injektio on annettava 7 päivän kuluessa viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottamisesta). Endometriumin karsinooma: Suositeltu aloitusannos on mg Depo-Provera -injektionestettä viikossa injektiona lihakseen. Jos paranemista on havaittavissa muutaman viikon tai kuukauden kuluttua ja sairauden kulku näyttää pysähtyneen, tilaa kyetään ehkä ylläpitämään 500 mg:lla viikossa tai tätäkin pienemmällä annoksella. Depo-Provera -injektionestettä ei suositella pääasialliseksi hoitomuodoksi, vaan adjuvanttihoidoksi tai palliatiiviseksi hoidoksi pitkälle edenneissä leikkaukseen soveltumattomissa, myös uusiutuneissa tai metastaattisissa, tapauksissa. Rintasyöpä: Suositeltu Depo-Provera -annos on 500 mg/vrk lihakseen 28 päivän ajan. Tämän jälkeen annetaan ylläpitohoitona 500 mg kahdesti viikossa niin kauan kuin potilas vastaa hoitoon. Depo-Provera -injektionesteen hormonihoitovaste saattaa rintasyöpätapauksissa tulla esiin vasta 8 10 hoitoviikon jälkeen. Depo-Provera -hoito on keskeytettävä, jos sairaus pahenee nopeasti hoidon aikana. Nuoret naiset Lihakseen injisoitavaa medroksiprogesteroniasetaattia ei saa antaa ennen menarkea. Tutkimustietoa medroksiprogesteroniasetaatin vaikutuksista luuntiheyteen nuorilla vuotiailla naisilla on saatavilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Lihakseen injisoitavan medroksiprogesteroniasetaatin teho ja turvallisuus ovat oletettavasti samankaltaiset sekä nuorilla naisilla, joiden kuukautiset ovat alkaneet, että aikuisilla naisilla. Maksan vajaatoiminta Kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu maksasairauden vaikutusta medroksiprogesteroniasetaatin farmakokinetiikkaan. Medroksiprogesteroniasetaatti eliminoituu kuitenkin lähes yksinomaan maksametabolian kautta, joten sen metaboloituminen voi olla heikkoa potilailta, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Munuaisten vajaatoiminta Kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu munuaissairauden vaikutusta medroksiprogesteroniasetaatin farmakokinetiikkaan. Medroksiprogesteroniasetaatti eliminoituu kuitenkin lähes yksinomaan maksametabolian kautta, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Diagnosoimaton emätinverenvuoto. Diagnosoimaton rintojen patologinen prosessi. Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus. Raskaus tai epäily raskaudesta. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä kaikki käyttöaiheet Jos potilaalla ilmenee hoidon aikana odottamatonta emätinverenvuotoa, sen syy on selvitettävä. Yhden tai useamman medroksiprogesteroniasetaatti-injektion jälkeen voi ilmetä pitkittynyttä anovulaatiota ja siihen liittyen amenorreaa ja/tai kuukautiskierron häiriöitä. Medroksiprogesteroniasetaatilla ei ole todettu kausaalista yhteyttä tromboottisten tai tromboembolisten häiriöiden syntyyn, mutta medroksiprogesteroniasetaattia ei suositella potilaille, joilla on aiemmin ollut laskimotromboembolia (VTE). Hoito on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee laskimotromboembolia. 2

3 Glukoosin sietokyky voi heiketä joiltakin potilailta. Siksi diabeetikoiden tilaa on seurattava tarkoin Depo-Provera -hoidon aikana. Potilaita, joita on aiemmin hoidettu masennuksen vuoksi, on seurattava hoidon aikana tarkoin. Medroksiprogesteroniasetaatti voi aiheuttaa jonkinasteista nesteretentiota. Siksi varovaisuutta on noudatettava niiden potilaiden osalta, joilla on ennestään jokin lääketieteellinen tila, jota nesteretentio voisi pahentaa. Jos patologille lähetetään tutkittaviksi potilaan tilaan liittyviä näytteitä kohdun limakalvosta tai kohdunkaulasta, hänelle on kerrottava potilaan Depo-Provera -hoidosta. Medroksiprogesteroniasetaatti voi vaikuttaa seuraaviin laboratoriokokeisiin: plasman/virtsan gonadotropiinit, plasman/virtsan steroidit (esim. kortisoli, estrogeeni, pregnaanidioli, progesteroni, testosteroni), glukoosi-rasituskoe, metyraponikoe ja sukupuolihormoneja sitova globuliini. Jos potilaalla ilmenee äkillistä tai osittaista näön heikkenemistä, täydellinen näönmenetys, proptoosia, diplopiaa tai migreeniä, Depo-Provera -injektionesteen käyttö on keskeytettävä. Tällaiselle potilaalle on tehtävä perusteellinen silmätutkimus papilledeeman tai verkkokalvon verisuonivaurioiden poissulkemiseksi ennen hoidon jatkamista. Raskaudenehkäisy Luun mineraalitiheyden pieneneminen Medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoito alentaa seerumin estrogeenitasoja premenopausaalisilta naisilta ja siihen liittyy luun mineraalitiheyden merkittävää pienenemistä luun aineenvaihdunnan sopeutuessa matalampaan estrogeenitasoon. Luun mineraalitiheyden pieneneminen on erityisen haitallista nuoruusiässä ja varhaisaikuisuudessa, koska ne ovat ratkaisevaa aikaa luuston kasvun kannalta. Luun määrän pieneneminen on sitä suurempaa, mitä pidempään medroksiprogesteroniasetaatin käyttö kestää, eikä luun määrä ehkä täysin korjaannu. Ei tiedetä, pienentääkö naiselle nuoruusiässä annettu medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoito luuston huipputiheyttä ja suurentaako se siten osteoporoottisen murtuman riskiä myöhemmällä iällä. Hoidon aikainen luun mineraalitiheyden pieneneminen näyttää korjaantuvan huomattavasti sekä aikuisilta että nuorilta naisilta sen jälkeen, kun medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoito lopetetaan ja munasarjojen estrogeenituotanto lisääntyy (ks. kohta 5.1). Medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoidon vaikutuksia luunmurtumien ilmaantumiseen arvioitiin retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, jossa oli mukana brittinaista, jotka käyttivät medroksiprogesteroniasetaattia raskaudenehkäisyyn. Murtumien ilmaantuvuutta verrattiin medroksiprogesteroniasetaatin depotinjektioiden (DMPA) käyttäjien ja muiden ehkäisyvalmisteiden käyttäjien välillä. Minkä tahansa murtuman riski (RR) seurantajakson (keskimäärin 5,5 vuoden) aikana oli 1,41 (95 % CI: 1,35 1,47). Tutkimustuloksia oli ajanjaksolta ennen ensimmäistä ehkäisyhoitojaksoa ja sen jälkeen (N = ); tutkimuksessa verrattiin seurantajaksoa ja 6 kuukauden ajanjaksoa ennen ensimmäistä ilmoitettua ehkäisyhoitojaksoa. Verrattaessa DMPA:n käyttäjiä ei-käyttäjiin minkä tahansa murtuman riski ennen hoitoa (RR 1,28, 95 % CI: 1,07 1,53) oli samankaltainen kuin hoidon jälkeen (RR 1,37, 95 % CI: 1,29 1,45). Tämän tutkimuksen kokonaistulokset viittaavat siihen, että DMPA:n käyttäjien osalta murtumien suurempi ilmaantuvuus johtui pääasiassa muista tekijöistä kuin altistumisesta DMPA:lle. Injisoitavaa medroksiprogesteroniasetaattia saa käyttää pitkäaikaiseen (esim. yli 2 v.) raskaudenehkäisyyn vain, jos muut raskaudenehkäisymenetelmät ovat riittämättömiä. Jos nainen tarvitsee pitkäaikaista medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoitoa, häneltä on mitattava luun mineraalitiheys. Nuoren naisen mittaustulosten tulkinnassa on otettava huomioon potilaan ikä ja luustoikä. 3

4 Medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoidon riskejä ja hyötyjä analysoitaessa on otettava huomioon myös muut raskaudenehkäisymenetelmät, jos naisella on osteoporoottisia riskitekijöitä, kuten: pitkäaikainen alkoholinkäyttö ja/tai tupakointitottumus luun määrää mahdollisesti vähentävien lääkkeiden (esim. antikonvulsiivisten lääkkeiden tai kortikosteroidien) pitkäaikainen käyttö alhainen painoindeksi tai syömishäiriö, kuten anorexia nervosa tai bulimia luun aineenvaihduntasairaus suvussa runsaasti osteoporoosia. Kaikille potilaille suositellaan riittävää kalsiumin ja D-vitamiinin saantia. Yleistä Ennen kuin Depo-Provera -injektionestettä käytetään raskaudenehkäisyyn, on suljettava pois syövän mahdollisuus tutkimalla potilaan rinnat ja lantion alueen elimet sekä tekemällä irtosolututkimus. Injisoitavan medroksiprogesteroniasetaatin käyttäjien pitkäaikaisseurannassa on todettu, että rintasyövän kokonaisriski suurenee vain vähän tai ei lainkaan, munasarja- tai kohdunkaulasyövän kokonaisriski ei suurene lainkaan ja että endometriumkarsinooman riskiä pienentävä suojavaikutus kestää pitkään. Injisoitava medroksiprogesteroniasetaatti aiheuttaa suurimmalle osalle naisista kuukautiskierron häiriöitä (esim. epäsäännöllinen tai odottamaton kuukautisvuoto / tiputteluvuoto, joskus harvoin voimakas, jatkuva vuoto). Hoidon jatkuessa epäsäännöllinen vuoto vähenee ja amenorrea lisääntyy. Vuoden käytön jälkeen kuukautiset ovat loppuneet yli 50 prosentilla naisista. Kun valmistetta käytetään raskaudenehkäisyyn, hedelmällisyys palautuu keskimäärin 10 kuukauden (vaihteluväli 4 31 kk) kuluessa lääkkeen käytön lopettamisesta. Hedelmällisyyden palautumisnopeus ei riipu hoidon kestosta. Medroksiprogesteroniasetaattihoitoon liittyy painonnousua. Jos potilaalla ilmenee keltaisuutta, on harkittava hoidon lopettamista. Potilaalle on kerrottava, että raskauden ehkäisyyn käytettävä injektio ei suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eikä muilta sukupuolitaudeilta. Rintasyöpä Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa todettiin, että rintasyövän kokonaisriski ei ollut suurentunut progestogeenien depotinjektioiden käyttäjien keskuudessa verrattuna ei-käyttäjiin. Suhteellinen riski (esim. 2,0 yhdessä tutkimuksessa) oli kuitenkin suurentunut naisilla, jotka käyttivät parasta aikaa progestogeenien depotinjektioita tai jotka olivat käyttäneet niitä muutama vuosi sitten. Näistä tiedoista ei voida päätellä, johtuuko rintasyöpädiagnoosien lisääntynyt määrä käyttäjien keskuudessa lisääntyneestä seurannasta, progestogeeni-injektioiden biologisista vaikutuksista vai useista eri syistä. Syövän hoito Depo-Provera saattaa aiheuttaa, etenkin suurina annoksina syövän hoidossa, Cushingin oireyhtymää muistuttavia oireita, eli kuukasvoisuutta, nesteretentiota, glukoosi-intoleranssia ja verenpaineen kohoamista. Medroksiprogesteroniasetaattihoito voi joiltakin potilailta heikentää lisämunuaisen toimintaa ja laskea veren kortikotropiini- ja hydrokortisonitasoja. Suuriannoksisen parenteraalisen medroksiprogesteroniasetaatin vaikutuksia luuntiheyteen ei ole tutkittu (esim. syövän hoidossa). Katso edellä oleva varoitusteksti Luun mineraalitiheyden pieneneminen. 4

5 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Aminoglutetimidin samanaikainen käyttö saattaa pienentää seerumin medroksiprogesteroniasetaattipitoisuuksia huomattavasti ja siten heikentää hoidon tehoa. Medroksiprogesteroniasetaatti metaboloituu in vitro pääasiassa hydroksyloitumalla CYP3A4- entsyymin välityksellä. Spesifisiä lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutustutkimuksia, joissa arvioitaisiin CYP3A4:n induktorien tai estäjien kliinisiä vaikutuksia medroksiprogesteroniasetaattiin, ei ole tehty, ja siksi CYP3A4:n induktorien tai estäjien kliinisiä vaikutuksia ei tunneta. Monet maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivat aineet, kuten fenytoiini, karbamatsepiini ja rifampisiini, sekä tupakointi saattavat nopeuttaa medroksiprogesteroniasetaatin eliminaatiota ja heikentää sen vaikutusta. Tutkimuksissa on todettu, että medroksiprogeteroniasetaatti estää P450:n entsyymin CYP2C9 toimintaa. Tämä saattaa hidastaa varfariinin poistumista elimistöstä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Depo-Provera -injektionestettä ei saa käyttää raskausaikana. Suunnittelematon raskaus jo 1 2 kuukauden kuluttua medroksiprogesteroniasetaatti-injektiosta suurentaa pienen syntymäpainon riskiä ja siten vastasyntyneen kuolemanriskiä. Tästä aiheutuva riski on kuitenkin pieni, koska hedelmöityminen medroksiprogesteroniasetaattihoidon aikana on varsin harvinaista. Jos medroksiprogesteroniasetaattia käytetään raskausaikana tai potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta. Imetys Medroksiprogesteroniasetaatti kulkeutuu pieninä pitoisuuksina äidinmaitoon, mutta ei todennäköisesti vaikuta lapseen hoitoannoksilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Depo-Provera ei odotettavasti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Alla olevassa taulukossa listattujen haittavaikutusten esiintyvyys perustuu kliinisiin tutkimuksiin, joihin osallistui yli 4200 naista ja jotka käyttivät medroksiprogesteroniasetaatin depotinjektioita (DMPA) raskauden ehkäisyyn enintään 7 vuoden ajan. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (>10 %:lla potilaista) olivat painon vaihtelu, päänsärky, hermostuneisuus, vatsakipu, amenorrea ja luun mineraalitiheyden väheneminen. Onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa potilaille, jotka käyttivät medroksiprogesteroniasetaattia onkologiseen käyttöaiheeseen, ilmaantui lisäksi melko harvinaisena haittavaikutuksena (0,1 1 %:lle potilaista) kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja keuhkoedeema sekä harvinaisena haittavaikutuksena (alle 0,1 %:lle potilaista) sydäninfarkti ja aivoinfarkti. Mahdolliset haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa esiintymistiheyden ja -paikan mukaan. 5

6 Elinjärjestelmä Infektiot Veri- ja imukudos Immuunijärjestelmä Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen ( 1/10) Painon vaihtelu Hermostuneisuus Yleinen ( 1/100, <1/10) Emätintulehdus Painon vaihtelu*, lisääntynyt ruokahalu* Masennus, sukupuolivietin heikkeneminen*, anorgasmia Hermosto Päänsärky Heitehuimaus, vapina* Silmät Sydän Verisuonisto Keskittymiskyvyn puute*, adrenergistyyppiset vaikutukset* Näkökyvyn heikkeneminen*, diabeettinen kaihi*, verkkokalvon embolismi ja tromboosi* Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Vatsakipu Pahoinvointi, vatsan pingotus, ummetus*, oksentelu* Melko harvinainen ( 1/1000, <1/100)) Anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio, lääkeyliherkkyys Kortikoidityyppiset vaikutukset (esim. Cushingin oireyhtymää muistuttavat vaikutukset)* Lisääntynyt ruokahalu, diabeteksen paheneminen,*, hyperkalsemia* Unettomuus, euforia* Uneliaisuus, kouristukset Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta*, takykardia* Kuumat aallot, tromboflebiitti*, syvä laskimotromboosi Keuhkoembolia Ripuli*, suun kuivuminen* Harvinainen ( 1/10 000, <1/1000) Anemia Pitkittynyt anovulaatio Aivoinfarkti* Sydäninfarkti*, sydämentykytys Embolismi ja tromboosi Maksa ja sappi Maksasairaus Keltaisuus Iho ja ihonalainen kudos Akne, hiustenlähtö, ihottuma, Kutina, hirsutismi, nokkosihottuma Angioedeema Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet liikahikoilu* Selkäkipu, lihasspasmit Nivelkipu, osteoporoosi mukaan lukien osteoporoottiset murtumat Hyvin harvinainen (<1/10 000) Sekavuus* Glukosuria* 6

7 Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Amenorrea Luun mineraalitiheyden väheneminen * koskee vain onkologia-käyttöaihetta Rintojen kipu, dysmenorrea, emätinerite Väsymys, voimattomuus, nesteretentio Dysfunktionaalinen vuotohäiriö (kuukaustisvuodon epäsäännöllisyys, lisääntyminen, väheneminen, tiputtelu), galaktorrea, lantion alueen kipu, rintojen koon muutokset Rintakipu Kohdunkaulan eroosio, kohdunkaulan eritteiden muutokset Reaktio injektiokohdassa, kuume, huonovointisuus* Glukoosin sietokyvyn heikkeneminen, verenpaineen nousu Valkosolumäärän suureneminen*, verihiutalemäärän suureneminen* Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostusta hoidetaan oireiden mukaisesti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: progestageenit, ATC-koodi: G03AC06 Medroksiprogesteroniasetaatti (17-alfa-hydroksi-6-alfametyyli-progesteroniasetaatti) on progestiini, progesteronin johdos. Sillä on lihakseen annosteltuna pitkäkestoinen progestageeninen vaikutus. Medroksiprogesteroniasetaatilta puuttuu androgeeninen ja estrogeeninen aktiivisuus. Depo-Provera estää aivolisäkkeen gonadotropiinieritystä, mikä puolestaan estää follikkelien kypsymisen ja aiheuttaa pitkäaikaisen anovulaation hedelmällisessä iässä oleville naisille. Medroksiprogesteroniasetaatti saa aikaan myös progestatiivisia muutoksia kohdunkaulan limassa ja kohdun limakalvolla. Depo-Provera -injektionesteen teho syöpälääkkeenä saattaa perustua vaikutukseen, joka sillä on hypofyysi/gonadi-akseliin, estrogeenireseptoreihin ja kudostasolla steroidien metaboliaan. Kliinisesti adrenokortikaalisten toimintojen estymistä ei ole havaittu annoksilla, joita käytetään ovulaation estoon. 7

8 Kuitenkin hyvin suurilla annoksilla, joita käytetään tiettyjen syöpien hoitoon (vähintään 500 mg/vrk), ilmenee kortikoidityyppistä aktiivisuutta. Luun mineraalitiheyden muutokset aikuisilla naisilla Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa aikuisille naisille annettiin injisoitavaa medroksiprogesteroniasetaattia (150 mg lihakseen) enintään 5 vuotta raskaudenehkäisyyn. Tulosten mukaan luun mineraalitiheys selkärangassa ja lonkassa pieneni 5 6 % verrattuna verrokkiryhmään, jossa luun mineraalitiheys ei muuttunut merkittävästi. Luun mineraalitiheys pieneni eniten kahtena ensimmäisenä hoitovuotena; niitä seuranneina vuosina pienenemistä tapahtui vähemmän. Lannerangan mineraalitiheyden pienenemä oli ensimmäisen vuoden jälkeen keskimäärin -2,86 %, toisen vuoden jälkeen -4,11 %, kolmannen vuoden jälkeen -4,89 %, neljännen vuoden jälkeen -4,93 % ja viidennen vuoden jälkeen -5,38 %. Lonkan ja reisiluun yläosan mineraalitiheys pieneni keskimäärin samanasteisesti. Kun medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoito (150 mg lihakseen) lopetettiin, luun mineraalitiheys korjaantui progressiivisesti lähtötason suuntaan kahden seuraavan vuoden aikana. Kaksi vuotta hoidon lopettamisen jälkeen luun mineraalitiheyden vaje selkärangassa ja lonkassa oli pienentynyt noin 2,1 prosenttiin. Pitkäkestoisemmassa hoidossa luun mineraalitiheyden korjaantuminen hidastui (ks. kohta 4.4). Luun mineraalitiheyden muutokset vuotiailla naisilla Avoimessa ei-satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa tutkittiin injisoitavan medroksiprogesteroniasetaatin käyttöä (150 mg lihakseen 3 kuukauden välein enintään 240 viikon [4,6 vuoden] ajan) raskaudenehkäisyyn vuotiaille naisille. Tutkimustulokset osoittivat, että luun mineraalitiheys pieneni merkittävästi lähtötilanteeseen verrattuna. Niiltä koehenkilöiltä, jotka saivat vähintään 4 injektiota 60 viikon jakson aikana, luun mineraalitiheyden pienenemä lannerangassa oli keskimäärin -2,1 % 240 viikon jälkeen; keskimääräinen pienenemä lonkassa oli -6,4 % ja reisiluun yläosassa -5,4 %. Hoidon jälkeisessä seurannassa havaittiin keskimääräisiin muutoksiin perustuen, että luun mineraalitiheys lannerangassa korjaantui lähtötasolle noin vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta ja lonkassa noin 3 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta. Sitä vastoin medroksiprogesteroniasetaattia käyttämättömillä henkilöillä luun mineraalitiheyden kasvu 240 viikon kohdalla oli lannerangassa keskimäärin 6,4 %, lonkassa keskimäärin 1,7 % ja reisiluun yläosassa keskimäärin 1,9 % (ks. kohta 4.4). 5.2 Farmakokinetiikka Lihakseen annettu medroksiprogesteroniasetaatti vapautuu hitaasti verenkiertoon ja tuottaa pienen, mutta pitkäkestoisen pitoisuuden plasmassa. Huippupitoisuus saavutetaan 4 20 päivässä lihaksensisäisestä annostelusta. Medroksiprogesteronipitoisuuksia voidaan mitata plasmasta vielä 7 9 kuukauden kuluttua lihaksensisäisestä injektiosta. Noin % medroksiprogesteroniasetaatista on sitoutuneena proteiineihin. Jakautumistilavuus on 20 3 litraa. Medroksiprogesteroniasetaatti läpäisee veri-aivoesteen ja kulkeutuu myös äidinmaitoon (ks. kohta 4.6). Medroksiprogesteroniasetaatin metaboliaa mittaavan tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että ihmisen sytokromi P450 3A4 osallistuu ensisijaisesti medroksiprogesteroniasetaatin kokonaismetaboliaan maksan mikrosomeissa. Eliminaation puoliintumisaika lihaksensisäisen injektion jälkeen on 6 viikkoa. Medroksiprogesteroniasetaatti kulkeutuu pääasiassa ulosteisiin sapen mukana. Noin 44 % lääkeaineesta kulkeutuu muuttumattomana virtsaan. 8

9 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Medroksiprogesteroniasetaatin pitkäaikaisen lihaksensisäisen annon on osoitettu aiheuttaneen maitorauhasen kasvaimia beaglekoirilla. Näyttöä suun kautta annetun medroksiprogesteroniasetaatin karsinogeenisesta vaikutuksesta rottiin ja hiiriin ei ole. Medroksiprogesteroniasetaatti ei ole osoittautunut mutageeniseksi in vitro eikä in vivo geneettisissä toksisuustutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Makrogoli ,5 mg Metyyliparahydroksibentsoaatti (E 218) 1,35 mg Propyyliparahydroksibentsoaatti (E 216) 0,15 mg Natriumkloridi 8,6 mg Polysorbaatti 80 2,4 mg Kloorivetyhappo q.s Natriumhydroksidi q.s Injektionesteisiin käytettävä vesi ad 1 ml 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei tunneta. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä ( C). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 1 ml injektiopullo (tyypin I lasia, butyylikumitulppa). 1 ml injektioruisku (tyypin I lasia; mäntä ja kärjen suojus butyylikumia). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ravistele injektiopulloa voimakkaasti ennen käyttöä tasa-aineisen suspension aikaansaamiseksi. Käyttämättä jäänyt suspensio on hävitettävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 9

10 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ