VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää ibandroninatriummonohydraattia, joka vastaa 150 mg ibandronihappoa.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ivadron 150 mg kalvopäällysteiset tabletit VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää ibandroninatriummonohydraattia, joka vastaa 150 mg ibandronihappoa. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: natrium, laktoosi. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää natriumia (alle 1 mmol annosta kohti). Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 159,95 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valkoinen tai melkein valkoinen pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka läpimitta on 11 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Osteoporoosin hoito vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla on kohonnut murtumariski (ks. kohta 5.1). Nikamamurtumien riskin on osoitettu vähentyvän. Tehoa ei ole osoitettu reisiluun kaulan murtumissa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu annos on yksi 150 mg:n kalvopäällysteinen tabletti kerran kuukaudessa. Tabletti on otettava mieluiten samana päivänä joka kuukausi. Ivadron on otettava yöllisen paastoamisen jälkeen (kesto vähintään 6 tuntia) ja 1 tunti ennen päivän ensimmäisen ruoan, juoman (lukuun ottamatta vettä) (ks. kohta 4.5) tai muun suun kautta otettavan lääkevalmisteen tai ravintolisän (mukaan lukien kalsium) ottamista. Mikäli annos jää välistä, potilasta on neuvottava ottamaan Ivadron 150 mg:n tabletti tabletin ottamisen muistamista seuraavana aamuna, ellei seuraava hoito-ohjelman mukainen annos ole 7 vuorokauden sisällä. Potilaan on sen jälkeen palattava alkuperäiseen annoksen ottamiseen kerran kuukaudessa. Jos seuraava hoito-ohjelman mukainen annos on 7 vuorokauden sisällä, potilaan on odotettava seuraavaan annokseen saakka ja sen jälkeen jatkettava alkuperäisen aikataulun mukaan tabletin ottamista kerran kuukaudessa. Potilas ei saa ottaa saman viikon aikana kahta tablettia. Potilaalle on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinilisä, jos ravinnosta saatava määrä on riittämätön (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). 1

2 Bisfosfonaattihoidon optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole selvitetty. Hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava ajoittain uudelleen yksilöllisesti ibandronihapon hyötyjen ja mahdollisten riskien perusteella, erityisesti viiden tai useamman vuoden käytön jälkeen. Erityiset potilasryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Ibandronihapon käyttöä ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, vähäisestä kliinisestä kokemuksesta johtuen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää eikä kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on vähintään 30 ml/min tai tätä suurempi. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat) Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Ibandronihapolle ei ole oleellista käyttöä alle 18-vuotiailla lapsilla ja ibandronihappoa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). Antotapa Suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen ( ml) kanssa potilaan istuessa tai seistessä pystyasennossa. Voimakkaan kalsiumpitoista vettä ei tule käyttää. Jos hanaveden mahdollinen korkea kalsiumpitoisuus (kova vesi) aiheuttaa huolta, on suositeltavaa käyttää pullovettä, jossa on vähän mineraaleja. Potilas ei saa mennä makuulle, ennen kuin ibandronihapon ottamisesta on kulunut 1 tunti. Ibandronihapon kanssa voidaan ottaa juomana ainoastaan vettä. Tabletteja ei saa pureskella eikä imeskellä, koska suun ja nielun haavaumien vaara on olemassa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ibandronihapolle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Hypokalsemia. Ruokatorven tyhjentymistä hidastavat ruokatorven poikkeavuudet kuten kuroumat ja akalasia. Kyvyttömyys seisoa tai istua vähintään 60 minuutin ajan. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypokalsemia Olemassaoleva hypokalsemia pitää korjata ennen ibandronihappohoidon aloittamista. Muut luuston ja kivennäisaineiden aineenvaihduntahäiriöt pitää myös hoitaa tehokkaasti. Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Ruoansulatuskanavan ärsytys Suun kautta otettavat bisfosfonaatit saattavat aiheuttaa paikallista limakalvoärsytystä ruoansulatuskanavan yläosassa. Näistä mahdollisista ärsytysvaikutuksista ja taustalla olevan sairauden pahenemisen mahdollisuudesta johtuen varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa ibandronihappoa potilaille, joilla on aktiivisia ruoansulatuskanavan yläosan ongelmia (esim. tiedossa oleva Barrettin ruokatorvi, dysfagia, muut ruokatorven sairaudet, gastriitti, duodeniitti tai haavaumat). Haittavaikutuksista kuten ruokatorven tulehduksesta, ruokatorven haavaumista ja ruokatorven eroosioista on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet hoitona suun kautta otettavia bisfosfonaatteja. Nämä haittavaikutukset 2

3 ovat joissakin tapauksissa vakavia ja edellyttävät sairaalahoitoa ja niihin on harvinaisissa tapauksissa liittynyt verenvuotoa tai niiden jälkeen on tullut ruokatorven striktuura tai perforaatio. Vaikea-asteisten ruokatorveen kohdistuvien haittavaikutusten riski näyttää olevan suurempi niillä potilailla, jotka eivät noudata annostusohjeita ja/tai jotka jatkavat suun kautta otettavien bisfosfonaattien käyttöä sen jälkeen, kun heille on kehittynyt ruokatorven ärsytykseen viittaavia oireita. Potilaiden on kiinnitettävä erityistä huomiota annostusohjeisiin ja pystyttävä noudattamaan niitä (ks. kohta 4.2). Lääkärin on kiinnitettävä huomiota merkkeihin tai oireisiin, jotka voivat viitata mahdolliseen ruokatorveen kohdistuvaan haittavaikutukseen. Potilasta on neuvottava keskeyttämään ibandronihappohoito ja hakeutumaan lääkäriin, jos hänelle ilmaantuu nielemishäiriöitä, nielemiskipua tai rintalastan takaista kipua tai närästystä tai sen pahenemista. Markkinoilletulon jälkeen suun kautta otettavien bisfosfonaattien käytön yhteydessä on ilmoitettu maha- ja pohjukaissuolihaavatapauksista, joista osa on vaikea-asteisia ja sisältää komplikaatioita, vaikka kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ei todettu näiden kohonnutta riskiä. Koska sekä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden että bisfosfonaattien käyttö on yhteydessä ruoansulatuskanavan ärsytykseen, varovaisuutta on noudatettava annettaessa niitä samanaikaisesti. Leuan osteonekroosi Leuan osteonekroosista, joka yleensä liittyi hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan lukien osteomyeliitti), on ilmoitettu syöpäpotilailla, jotka saavat hoitoja, mukaan lukien pääasiassa laskimoon annettavia bisfosfonaatteja. Monet näistä potilaista saivat samanaikaisesti myös solunsalpaajahoitoa ja kortikosteroideja. Leuan osteonekroosista on ilmoitettu myös osteoporoosipotilailla, jotka saivat suun kautta otettavia bisfosfonaatteja. Hammastarkastusta ja asianmukaista ennaltaehkäisevää hammashoitoa on harkittava ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä (esim. syöpä, solunsalpaajahoito, sädehoito, kortikosteroidihoito, huono suuhygienia). Näiden potilaiden on mahdollisuuksien mukaan vältettävä hoidon aikana invasiivisia hammashoitotoimenpiteitä. Hammasleikkaus voi pahentaa tilaa potilailla, joille kehittyy leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana. Hammashoitotoimenpiteitä tarvitsevien potilaiden osalta ei ole tiedossa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeyttäminen leuan osteonekroosin riskiä. Hoitavan lääkärin kliinisen arvion on ohjattava jokaisen potilaan hoitosuunnitelman muodostamista yksilöllisen hyötyjen ja riskien arvion perusteella. Korvakäytävän osteonekroosi Korvakäytävän osteonekroosia on ilmoitettu bisfosfonaattien käytön ja lähinnä pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja kemoterapia ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai trauma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on huomioitava, jos bisfosfonaatteja saavalla potilaalla ilmenee korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Munuaisten vajaatoiminta 3

4 Vähäisestä kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min (ks. kohta 5.2). Galaktoosi-intoleranssi Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinaisena perinnöllisenä ongelmana galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta. Ivadron ei käytännössä sisällä natriumia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkevalmisteen ja ruoan yhteisvaikutukset Ibandronihapon oraalinen biologinen hyötyosuus vähenee yleisesti ottaen ruoan nauttimisen myötä. Erityisesti kalsiumia, mukaan lukien maito, ja muita moniarvoisia kationeja (kuten alumiini, magnesium, rauta) sisältävät tuotteet häiritsevät todennäköisesti ibandronihapon imeytymistä. Tämä tieto vastaa eläintutkimusten löydöksiä. Tämän vuoksi potilaiden pitää paastota yön yli (ainakin 6 tunnin ajan) ennen ibandronihapon ottamista ja jatkaa paastoamista yhden tunnin ajan ibandronihapon ottamisen jälkeen (ks. kohta 4.2). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Metabolisia yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisinä, koska ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450-isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450-järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu vain erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu elimistössä. Kalsiumlisät, antasidit ja jotkin suun kautta otettavat lääkevalmisteet, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja Kalsiumlisät, antasidit ja jotkin moniarvoisia kationeja (kuten alumiini, magnesium ja rauta) sisältävät suun kautta otettavat lääkevalmisteet häiritsevät todennäköisesti ibandronihapon imeytymistä. Tämän vuoksi potilaiden ei pidä ottaa muita lääkkeitä ainakaan 6 tuntiin ennen ibandronihapon ottamista, eikä yhteen tuntiin ibandronihapon ottamisen jälkeen. Asetyylisalisyylihappo ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet Koska asetyylisalisyylihapon, ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja bisfosfonaattien käyttö on yhteydessä ruoansulatuskanavan ärsytykseen, varovaisuutta on noudatettava annettaessa niitä samanaikaisesti (ks. kohta 4.4). H2:n salpaajat tai protonipumpun estäjät Ibandronihapon päivittäistä ja kuukausittaista annostelua vertailtiin tutkimuksessa BM 16549, johon otettiin mukaan yli potilasta. 14 % potilaista käytti histamiinin (H2) salpaajia tai protonipumpun estäjiä yhden vuoden jälkeen ja 18 % kahden vuoden jälkeen. Näillä potilailla ruoansulatuskanavan yläosan tapahtumien ilmaantuvuus oli samaa luokkaa sekä ibandronihappoa 2,5 mg päivässä saaneilla että 150 mg kerran kuukaudessa saaneilla. Terveillä, vapaaehtoisilla miespuolisilla koehenkilöillä ja vaihdevuodet ohittaneilla naisilla laskimoon annettu ranitidiini aiheutti ibandronihapon biologisen hyötyosuuden lisääntymisen noin 20 %:lla, luultavasti mahan happamuuden vähenemisen vuoksi. Tämä lisäys on kuitenkin ibandronihapon normaalin biologisen hyötyosuuden vaihtelurajoissa, joten annoksen muutosta ei pidetä tarpeellisena, kun ibandronihappoa annetaan yhdessä H2:n salpaajan tai muiden mahan ph:ta nostavien vaikuttavien aineiden kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ibandronihappo on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneiden naisten käyttöön. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa käyttää sitä. 4

5 Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu jonkinasteista lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana. Imetys Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimoon annon jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana. Hedelmällisyys Ibandronihapon vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Rottien lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin oraalista reittiä, ibandronihappo vähensi hedelmällisyyttä. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin laskimonsisäistä reittiä, ibandronihappo vähensi hedelmällisyyttä korkeilla päivittäisillä annoksilla (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin ja ilmoitettujen haittavaikutusten perusteella Ivadronilla ei ole merkittävää vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Vakavimmat ilmoitetut haittavaikutukset ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leuan osteonekroosi, ruoansulatuskanavan ärsytys ja silmätulehdus (ks. kohta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus ja kohta 4.4). Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat nivelkipu ja influenssan kaltaiset oireet. Nämä oireet liittyvät tyypillisesti ensimmäiseen annokseen, ovat yleensä lyhytkestoisia, voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja häviävät yleensä hoitoa jatkettaessa ilman hoitotoimenpiteitä (ks. kappale Influenssan kaltainen sairaus ). Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista Taulukossa 1 on esitetty täydellinen luettelo tiedossa olevista haittavaikutuksista, Suun kautta otetun ibandronihapon 2,5 mg:n päivittäisen annoksen turvallisuutta tutkittiin 1251 potilaalla, joita hoidettiin neljässä lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Merkittävästi suurin osa potilaista oli mukana keskeisessä kolmivuotisessa murtumatutkimuksessa (MF 4411). Kaksivuotisessa vaihdevuodet ohittaneilla, osteoporoosia sairastavilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa (BM 16549) ibandronihapon 150 mg:n kuukausittaisen annoksen ja ibandronihapon 2,5 mg:n päivittäisen annoksen yleinen turvallisuus oli samanlaista. Haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus oli ibandronihapon 150 mg:n annoksen yhden vuoden käytön jälkeen 22,7 % ja kahden vuoden käytön jälkeen 25,0 %. Useimmat tapaukset eivät johtaneet hoidon lopettamiseen. Haittavaikutukset on lueteltu alla MedDRA-elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10 ), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita on ilmennyt vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa tai ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa vaiheen III tutkimuksissa BM16549 ja MF4411 sekä markkinoilletulon jälkeen. Elinjärjestelmäluokka Yleiset Melko harvinaiset Harvinaiset Hyvin harvinaiset 5

6 Immuunijärjestelmä Astman paheneminen Hermosto Päänsärky Heitehuimaus Silmät Yliherkkyysreaktio Anafylaktinen reaktio/sokki* Silmätulehdus* Ruoansulatuselimistö* Ruokatorven tulehdus, Ruokatorven gastriitti, tulehdus joka gastroesofageaalinen sisältää refluksitauti, dyspepsia, ruokatorven ripuli, vatsakipu, haavaumia tai pahoinvointi striktuuria sekä nielemishäiriön, oksentelu, ilmavaivat Duodeniitti Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma Angioedeema, kasvojen turvotus, urtikaria Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, rakkulainen dermatiitti Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu, lihaskipu, lihas- ja luukipu, lihaskouristus, lihaksiston ja luuston jäykkyys Selkäkipu Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat Leuan osteonekroosi*, Korvakäytävän osteonekroosi (bisfosfonaatin luokkahaittavaikutus) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Influenssan kaltainen sairaus* Väsymys *Ks. lisätietoja jäljempänä Todettu markkinoilletulon jälkeen. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset Potilaat, joilla oli aikaisemmin todettu ruoansulatuskanavan sairaus kuten peptinen haava (joka ei ole hiljattain vuotanut tai vaatinut sairaalahoitoa) sekä potilaat, joiden dyspepsia tai refluksitauti oli hallinnassa lääkityksellä, olivat mukana kerran kuukaudessa toteutettavan hoidon tutkimuksessa. Potilaiden ruoansulatuskanavan yläosan haittatapahtumien ilmaantuvuudessa ei todettu eroja 150 mg kerran kuukaudessa annetun hoidon ja 2,5 mg vuorokaudessa annetun hoidon välillä. Influenssan kaltainen sairaus Influenssan kaltainen sairaus sisältää akuuttivaiheen reaktiona tai oireina ilmoitetut tapahtumat, mukaan lukien lihaskipu, nivelkipu, kuume, vilunväristys, väsymys, pahoinvointi, ruokahaluttomuus ja luukipu. Leuan osteonekroosi Leuan osteonekroosista on ilmoitettu bisfosfonaattihoitoa saaneilla potilailla. Pääosa ilmoituksista on koskenut syöpäpotilaita, mutta näistä tapauksista on ilmoitettu myös osteoporoosihoitoa saaneilla potilailla. Leuan osteonekroosi liittyy yleensä hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan lukien 6

7 osteomyeliitti). Syöpädiagnoosia, solunsalpaajahoitoa, sädehoitoa, kortikosteroideja ja huonoa suuhygieniaa pidetään myös riskitekijöinä (ks. kohta 4.4). Silmätulehdus Silmän tulehdustapahtumista kuten uveiitista, episkleriitistä ja skleriitistä on ilmoitettu ibandronihapon käytön yhteydessä. Joissakin tapauksissa nämä tapahtumat eivät lievittyneet ennen kuin ibandronihappohoito keskeytettiin. Anafylaktinen reaktio/sokki Anafylaktisen reaktion/sokin tapauksista, mukaan lukien kuolemaan johtaneista tapauksista, on ilmoitettu potilailla, joita on hoidettu laskimoon annetulla ibandronihapolla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Ibandronihapon yliannostuksen hoidosta ei ole olemassa erityisiä tietoja. Kyseiseen yhdisteryhmään liittyvien tietojen perusteella suun kautta otettu yliannos voi aiheuttaa ruoansulatuskanavan yläosaan kohdistuvia haittavaikutuksia (kuten mahan sekaisin menoa, dyspepsiaa, ruokatorven tulehdusta, gastriittia tai haavaumia) tai hypokalsemiaa. Maitoa tai antasideja on annettava ibandronihapon sitomiseksi, ja kaikkia haittavaikutuksia on hoidettava oireenmukaisesti. Ruokatorven ärsytyksen riskin vuoksi potilasta ei pidä oksennuttaa ja hänen on oltava täysin pystyasennossa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06 Vaikutusmekanismi Ibandronihappo on erittäin voimakas bisfosfonaatti, joka kuuluu typpeä sisältävien bisfosfonaattiyhdisteiden ryhmään. Niiden vaikutus kohdistuu selektiivisesti luukudokseen ja erityisesti osteoklastien toiminnan estämiseen vaikuttamatta suoraan luun muodostumiseen. Ibandronihappo ei häiritse osteoklastien muodostumista. Se saa aikaan luumassan nettolisäystä ja vähentää murtumien esiintymistiheyttä alentamalla kiihtynyttä luun vaihduntaa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla kohti vaihdevuosia edeltävää tasoa. Farmakodynaamiset vaikutukset Ibandronihapon farmakodynaaminen vaikutus on luun resorption esto. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisella, retinoideilla sekä kasvaimilla tai kasvainuutteilla kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Nuorilla (nopeasti kasvavilla) rotilla myös endogeeninen luun resorptio estyy, jolloin normaali luumassa lisääntyy verrattuna hoitamattomiin eläimiin. Eläinmallit vahvistavat, että ibandronihappo on erittäin voimakas osteoklastien aktiivisuuden estäjä. Kasvavilla rotilla ei havaittu heikentynyttä mineralisaatiota edes annoksilla, jotka olivat yli kertaisia osteoporoosin hoidossa käytettyihin annoksiin verrattuna. 7

8 Sekä päivittäinen että jaksottainen pitkäaikainen anto (pitkäaikaisia lääkkeettömiä jaksoja käyttäen) rotilla, koirilla ja apinoilla oli yhteydessä uudisluun muodostumiseen, joka oli laadultaan normaalia ja jonka mekaaninen lujuus säilyi tai lisääntyi jopa toksisia annoksia käytettäessä. Ihmisillä ibandronihapon murtumia estävä teho osoitettiin kliinisessä tutkimuksessa (MF 4411) sekä ibandronihapon päivittäisen että jaksoittaisen (9-10 viikon lääkkeetön jakso) annon yhteydessä. Eläinmalleissa ibandronihappo aiheutti annosriippuvaisia, luun resorption estymiseen viittaavia biokemiallisia muutoksia, mukaan lukien luun kollageenin hajoamista osoittavien virtsan biokemiallisten merkkiaineiden (kuten deoksipyridinoliinin ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävän N-telopeptidin (NTX)) pitoisuuksien laskua. Vaiheen I bioekvivalenssitutkimuksessa 72:lle vaihdevuodet ohittaneelle naiselle annettiin 150 mg peroraalisesti 28 vuorokauden välein, yhteensä neljä annosta. Ensimmäisen annoksen jälkeen CTXpeptidien estymistä seerumissa havaittiin jo 24 tunnin kuluttua annoksesta (eston mediaani 28 %). Maksimaalinen esto (69 %) todettiin kuusi vuorokautta myöhemmin. Kuuden vuorokauden kuluttua kolmannen ja neljännen annoksen jälkeen maksimaalisen eston mediaani oli 74 %. 28 vuorokauden kuluttua neljännen annoksen jälkeen eston mediaanin havaittiin vähentyneen 56 %:iin. Luun resorption biokemiallisten merkkiaineiden esto hävisi, kun lääkitystä ei enää jatkettu. Kliininen teho Itsenäiset riskitekijät, esimerkiksi matala luun mineraalitiheys (BMD-arvo), ikä, aikaisempi murtumien esiintyminen, murtumien esiintyminen suvussa, nopea luun vaihdunta ja alhainen kehon painoindeksi, on huomioitava osteoporoosia sairastavien, murtumien riskissä olevien naisten tunnistamiseksi. Ibandronihappo 150 mg kerran kuukaudessa Luun mineraalitiheys (BMD) Kaksivuotisessa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (BM 16549) osteoporoosia sairastavilla, vaihdevuodet ohittaneilla naisilla (lannerangan BMD-arvon T-pistemäärä alle -2,5 keskihajontaa lähtötilanteessa) ibandronihapon 150 mg kerran kuukaudessa annoksen osoitettiin olevan luun mineraalitiheyden lisäyksessä vähintään yhtä tehokas kuin ibandronihapon 2,5 mg:n päivittäinen annos. Tämä todettiin sekä yhden vuoden kohdalla tehdyssä ensisijaisessa analyysissa että kahden vuoden kohdalla tehdyssä päätetapahtuman konfirmatorisessa analyysissa (taulukko 2). Taulukko 2: Keskimääräinen suhteellinen lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin luun mineraalitiheyden muutos lähtötasosta yhden vuoden (ensisijainen analyysi) ja kahden vuoden hoidon jälkeen (tutkimussuunnitelman mukainen populaatio) tutkimuksessa BM Keskimääräiset suhteelliset muutokset lähtötasosta % [95 %:n luottamusväli] Yhden vuoden tulokset tutkimuksesta BM ibandronihappo 2,5 mg vuorokaudessa (N =318) ibandronihappo 150 mg kerran kuukaudessa (N =320) Kahden vuoden tulokset tutkimuksesta BM ibandronihappo ibandroni- 2,5 mg happo vuorokaudessa 150 mg kerran kuukaudessa (N =294) (N =291) Lannerangan L2-L4:n BMDarvo 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1] Koko lonkan BMD-arvo 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5] Reisiluun kaulan BMD-arvo 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6] 8

9 Trokantterin BMD-arvo 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7] Lannerangan luun mineraalitiheyden lisäyksen prospektiivisessa analyysissa ibandronihapon 150 mg:n kerran kuukaudessa otettu annos osoittautui paremmaksi kuin ibandronihapon 2,5 mg:n vuorokausiannos yhden vuoden (p=0,002) ja kahden vuoden (p<0,001) kohdalla. Yhden vuoden kohdalla (ensisijainen analyysi) 91,3 %:lla (p=0,005) potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa, lannerangan luun mineraalitiheys oli noussut samaan tai samaan tai korkeampaan arvoon kuin lähtötasolla (luun mineraalitiheysvasteen saaneet). Ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa saaneista potilaista näin oli tapahtunut 84,0 %:lla. Kahden vuoden kohdalla vasteen saaneita oli 93,5 % (p=0,004) ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa saaneista ja 86,4 % ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa saaneista. Koko lonkan luun mineraalitiheyden osalta 90,0 %:lla (p<0,001) potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa ja 76,7 %:lla potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa, koko lonkan luun mineraalitiheys lisääntyi lähtötasolle tai sen yläpuolelle yhden vuoden kohdalla. Kahden vuoden kohdalla 93,4 %:lla (p<0,001) potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa ja 78,4 %:lla potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa, koko lonkan luun mineraalitiheys lisääntyi lähtötasolle tai sen yläpuolelle. Kun arvioidaan tiukemmin kriteerein, joissa on yhdistettynä lannerangan ja koko lonkan luun mineraalitiheydet, yhden vuoden hoidon jälkeen 83,9 % (p<0,001) potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa ja 65,7 % potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa, oli saanut vasteen vuoden kohdalla. Kahden vuoden kohdalla 87,1 % (p<0,001) 150 mg kuukaudessa saaneista potilaista ja 70,5 % 2,5 mg vuorokaudessa saaneista potilaista täytti tämän kriteerin. Luun vaihduntaa kuvaavat biokemialliset merkkiaineet Seerumin CTX-pitoisuuksien kliinisesti merkittävää vähenemistä havaittiin kaikkina mittausajankohtina eli kuukausina 3, 6, 12 ja 24. Yhden vuoden kuluttua (ensisijainen analyysi) suhteellisen lähtötasolta tapahtuneen muutoksen mediaani oli -76 % ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa saaneilla ja -67 % ibandronihappoa 2.5 mg vuorokaudessa saaneilla. Kahden vuoden kohdalla suhteellisen muutoksen mediaani oli -68 % 150 mg kuukaudessa saaneilla ja -62 % 2,5 mg vuorokaudessa saaneilla. Yhden vuoden kohdalla 83,5 %:n (p=0,006) potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa ja 73,9 %:n potilaista, jotka saivat ibandronihappoa 2,5 mg vuorokaudessa, todettiin saaneen vasteen (määritelmänä 50 %:n väheneminen lähtötasolta). Kahden vuoden kohdalla 150 mg kerran kuukaudessa saaneista potilaista 78,7 %:n (p=0,002) ja 2,5 mg vuorokaudessa saaneista potilaista 65,6 %:n todettiin saaneen vasteen. Tutkimuksen BM tulosten perusteella ibandronihapon 150 mg:n kerran kuukaudessa annon oletetaan olevan vähintään yhtä tehokas estämään murtumia kuin ibandronihapon 2,5 mg:n vuorokausiannos. Ibandronihappo 2,5 mg kerran vuorokaudessa Alustavassa kolme vuotta kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa murtumatutkimuksessa (MF 4411) havaittiin tilastollisesti merkitsevä ja hoidollisesti merkityksellinen väheneminen uusien röntgenologisten morfometristen ja kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuudessa (taulukko 3). Kyseisessä tutkimuksessa käytettiin ibandronihapon suun kautta otettavaa annosta 2,5 mg päivässä ja 20 mg jaksoittain tutkimushoitona. Ibandronihappo otettiin 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ruokaa tai juomaa (lääkkeen oton jälkeinen paastojakso). Tutkimukseen otettiin mukaan vuotiaita naisia, joiden vaihdevuosista oli kulunut ainakin viisi vuotta ja joilla lannerangan luun mineraalitiheys oli 2 5 keskihajontaa alle vaihdevuosia edeltävän keskiarvon (T-pistemäärä) ainakin yhdessä nikamassa [L1 L4]. Lisäksi mukaanottokriteerinä oli 1 4 nikamamurtuman esiintyminen. Kaikki potilaat saivat 500 mg kalsiumia ja 400 IU:ta D-vitamiinia päivittäin. Tehoa arvioitiin potilaalla. Ibandronihapolla (2,5 mg vuorokaudessa) saavutettiin tilastollisesti merkitsevä ja hoidollisesti merkityksellinen väheneminen uusien nikamamurtumien ilmaantuvuudessa. Tämä annostus vähensi uusien, röntgenologisesti todettujen nikamamurtumien esiintymistä 62 % (p =0,0001) kolme vuotta kestäneen 9

10 tutkimuksen aikana. Suhteellinen riski oli vähentynyt 61 % (p=0,0006) kahden vuoden hoidon jälkeen. Yhden vuoden hoidon jälkeen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,056). Murtumia ehkäisevä vaikutus jatkui samanlaisena koko tutkimuksen ajan. Vaikutuksen heikentymisestä ajan myötä ei ollut havaittavissa merkkejä. Kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni myös merkittävästi eli 49 % (p=0,011). Ibandronihapon voimakasta vaikutusta nikamamurtumien ehkäisyyn osoittaa myös se, että potilaan pituuden lyheneminen väheni tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (p<0,0001). Taulukko 3: Tulokset kolmen vuoden murtumatutkimuksesta (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli) Suhteellisen riskin väheneminen Uudet morfometriset nikamamurtumat Lumelääke (N=974) Ibandronihappo 2,5 mg kerran vuorokaudessa (N=977) 62 % (40,9; 75,1) Uusien morfometristen nikamamurtumien ilmaantuvuus Kliinisen nikamamurtuman suhteellisen riskin väheneminen Kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuus BMD-arvo keskimääräinen muutos lannerangassa 3 vuoden kuluttua suhteessa lähtötasoon BMD-arvo keskimääräinen muutos koko lonkassa 3 vuoden kuluttua suhteessa lähtötasoon 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2; 6,2) 49 % (14,03; 69,49) 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89) 1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0) -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7) Ibandronihapon hoitovaikutusta arvioitiin tarkemmin niiden potilaiden alajoukon analyysilla, joiden lannerangan BMD-arvon T-pistemäärä oli lähtötasolla alle 2,5. Nikamamurtumien riskin väheneminen tässä ryhmässä oli hyvin yhdenmukaista koko potilasjoukon tulosten kanssa. Taulukko 4: Tulokset kolmen vuoden murtumatutkimuksesta (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli) potilailla, joilla lähtötason lannerangan BMD-arvon T-pistemäärä oli alle -2,5 Suhteellisen riskin väheneminen Uudet morfometriset nikamamurtumat Lumelääke (N=587) Ibandronihappo 2,5 mg vuorokaudessa (N=575) 59 % (34,5; 74,3) Uusien morfometristen nikamamurtumien ilmaantuvuus Kliinisen nikamamurtuman suhteellisen riskin väheneminen Kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuus BMD-arvo keskimääräinen muutos lannerangassa 3 vuoden kuluttua suhteessa lähtötasoon BMD-arvo koko lonkassa mitattu keskimääräinen muutos 3 vuoden kuluttua suhteessa lähtötasoon 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41) 50 % (9,49; 71,91) 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24) 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6) -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1) 10

11 Tutkimuksen MF4411 koko potilasjoukossa ei havaittu nikaman ulkopuolisten murtumien vähenemistä. Päivittäin otettava ibandronihappo oli kuitenkin tehokas korkean riskin potilaiden alaryhmässä (reisiluun kaulan mineraalitiheyden T- pistemäärä < - 3,0), jossa nikaman ulkopuolisten murtumien riski väheni 69 %. Päivittäinen ibandronihappohoito 2,5 mg:n tableteilla sai aikaan luun mineraalitiheyden enenevän lisääntymisen sekä nikamissa että luuston muissa osissa. Lannerangan BMD-arvo lisääntyi kolmessa vuodessa 5,3 % lumelääkkeeseen verrattuna ja 6,5 % lähtötasoon verrattuna. Mineraalitiheyden lisäykset lonkassa lähtötasoon verrattuna olivat seuraavat: reisiluun kaulan alue 2,8 %, koko lonkan alue 3,4 % ja trokantterialue 5,5 %. Luun vaihduntaa kuvaavien biokemiallisten merkkiaineiden (kuten virtsan CTX ja seerumin osteokalsiini) pitoisuudet vähenivät odotetusti vaihdevuosia edeltävälle tasolle ja maksimaalinen esto saavutettiin 3 6 kuukauden kuluessa. Luun resorption biokemiallisissa merkkiaineissa havaittiin kliinisesti merkittävä väheneminen (50 %) jo yhden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta käytettäessä ibandronihapon 2,5 mg:n annosta. Hoidon lopettamisen jälkeen luun resorptio palautuu hoitoa edeltäneelle patologisen lisääntyneelle tasolle, joka liittyy vaihdevuosien jälkeiseen osteoporoosiin. Vaihdevuodet ohittaneilta naisilta kahden ja kolmen vuoden hoidon jälkeen otettujen koepalojen luu oli histologisessa analyysissa normaalilaatuista, eikä merkkejä poikkeavasta mineralisaatiosta ollut havaittavissa. Pediatriset potilaat (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.2) Ibandronihappoa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla. Tästä syystä tietoja tehosta ja turvallisuudesta ei ole saatavilla tässä potilasryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Useissa eläimillä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että ibandronihapon ensisijaiset farmakologiset luuhun kohdistuvat vaikutukset eivät ole suoraan verrannollisia sen pitoisuuteen plasmassa. Imeytyminen Ibandronihapon imeytyminen ruoansulatuskanavan yläosassa on nopeaa suun kautta annon jälkeen ja pitoisuus plasmassa lisääntyy annosriippuvaisesti 50 mg:n suun kautta otettavaan annokseen asti. Tätä suuremmilla annoksilla pitoisuus plasmassa kasvaa voimakkaammin kuin annosriippuvaisesti. Havaitut maksimipitoisuudet plasmassa saavutettiin 0,5 2 tunnissa (mediaani 1 tunti), kun valmiste otettiin tyhjään mahaan. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 0,6 %. Imeytyminen heikkenee, kun valmiste otetaan yhdessä ruoan tai juomien (muun kuin pelkän veden) kanssa. Biologinen hyötyosuus on noin 90 % pienempi otettaessa ibandronihappo normaalin aamiaisen yhteydessä kuin tyhjään mahaan otetun annoksen jälkeen. Biologinen hyötyosuus ei heikkene merkittävästi, kun ibandronihappo otetaan 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ateriaa. Biologinen hyötyosuus vähenee ja lisäys luun mineraalitiheydessä jää pienemmäksi, jos ruokaa tai juomaa nautitaan ennen kuin on kulunut 60 minuuttia ibandronihapon ottamisesta. Jakautuminen Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Ilmeinen terminaalinen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l ja luuhun päätyy arviolta % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ibandronihappo sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin prosenttisesti (määritettynä terapeuttisilla ibandronihapon pitoisuuksilla in vitro) ja tämän vuoksi mahdollisuus muiden lääkevalmisteiden kanssa muodostuviin yhteisvaikutuksiin syrjäyttämisen seurauksena on vähäinen. Biotransformaatio Ei ole olemassa näyttöä siitä, että ibandronihappo metaboloituisi eläimillä tai ihmisillä. Eliminaatio 11

12 Ibandronihapon imeytynyt fraktio poistuu verenkierrosta absorboitumalla luuhun (täksi osuudeksi on arvioitu % vaihdevuodet ohittaneilla naisilla) ja jäljelle jäävä osuus eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta. Ibandronihapon imeytymätön fraktio eliminoituu muuttumattomana ulosteeseen. Havaittu ilmeinen puoliintumisaika vaihtelee suuresti. Terminaalinen puoliintumisaika on yleensä tuntia. Todellinen terminaalinen puoliintumisaika on todennäköisesti olennaisesti pidempi kuten muillakin bisfosfonaateilla, koska laskennalliset arvot riippuvat suurelta osin tutkimuksen kestosta, käytetystä annoksesta sekä määrityksen herkkyydestä. Varhaiset pitoisuudet plasmassa vähenevät nopeasti, saavuttaen 10 % huippupitoisuudesta kolmen tunnin sisällä laskimoon annon tai kahdeksan tunnin sisällä suun kautta annon jälkeen. Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen, sen keskiarvo on ml/min. Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min terveillä vaihdevuodet ohittaneilla naisilla) vastaa prosenttia kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Ilmeisen kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan ilmentävän luuhun imeytyvää osuutta. Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetusjärjestelmiä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Ibandronihappo ei myöskään estä keskeisiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä indusoi maksan sytokromi P450-järjestelmää rotilla. Farmakokinetiikka kliinisissä erityistilanteissa Sukupuoli Ibandronihapon farmakokinetiikka on samanlainen miehillä ja naisilla. Rotu Ibandronihapon osalta ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä etnisiä eroja aasialaisten ja valkoihoisten välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista on saatavilla rajoitetusti tietoja. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Ibandronihapon munuaispuhdistuma eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min). Tämä havaittiin tutkimuksessa BM 16549, jossa suurimmalla osalla potilaista oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) pitoisuudet plasmassa olivat 2 3 kertaa korkeammat annettaessa suun kautta 10 mg ibandronihappoa päivittäin 21 vuorokauden ajan kuin niillä tutkittavilla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia ja ibandronihapon kokonaispuhdistuma oli 44 ml/min. Kun vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettiin laskimoon 0,5 mg ibandronihappoa, kokonaispuhdistuma laski 67 %, munuaispuhdistuma 77 % ja muu kuin munuaisten kautta tapahtuva puhdistuma 50 %. Kuitenkaan siedettävyys ei vähentynyt altistuksen kasvaessa. Rajallisesta kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2 ja kohta 4.4). Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joiden loppuvaiheen munuaissairauden hoitona käytetään muuta kuin hemodialyysia. Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei tunneta näillä potilailla, eikä sitä pidä käyttää tällaisissa tapauksissa. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2) Ibandronihapon farmakokinetiikasta ei ole olemassa tietoja potilaista, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon puhdistumassa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Annoksen muuttaminen ei siten ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2) Monimuuttuja-analyysissa ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Koska munuaisten toiminta heikkenee iän myötä, ainoa huomioon otettava tekijä on munuaistoiminta (ks. kohta Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta ). 12

13 Pediatriset potilaat (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.1) Ibandronihapon käytöstä ei ole olemassa tietoja tässä ikäryhmässä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koirilla havaittiin toksisia vaikutuksia, esim. merkkejä munuaisvauriosta, vain altistuksilla, joita pidetään riittävästi ihmisen suurinta altistusta suurempana. Tämä viittaa siihen, että nämä vaikutukset eivät juuri ole merkityksellisiä kliinisen käytön kannalta. Mutageenisuus/karsinogeenisuus: Viitteitä karsinogeenisuudesta ei ole havaittu. Genotoksisuuskokeissa ei havaittu näyttöä ibandronihapon geneettisestä vaikutuksesta. Lisääntymistoksisuus: Ibandronihapolla ei havaittu olevan suoria sikiöön kohdistuvia toksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia rotilla ja kaneilla suun kautta annon jälkeen. Haitallisia vaikutuksia ei havaittu myöskään rottien jälkeläisten (F1) kehityksessä ekstrapoloitaessa altistus vähintään 35-kertaiseksi ihmisen altistukseen verrattuna. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa suun kautta annon vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat lisääntyneistä ennen munasolun kohtuun kiinnittymistä tapahtuvista keskenmenoista annostasolla 1 mg/kg/vrk ja sitä korkeammilla annoksilla. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin laskimonsisäistä reittiä, ibandronihappo vähensi siittiöiden määrää annoksilla 0,3 ja 1 mg/kg/vrk sekä vähensi hedelmällisyyttä koirailla annoksella 1 mg/kg/vrk ja naarailla 1,2 mg/kg/vrk. Muut ibandronihapon haittavaikutukset rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa olivat samoja haittavaikutuksia, joita havaitaan bisfosfonaattien luokkavaikutuksina. Näihin kuuluvat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisten väheneminen kohdun limakalvolla, häiriöt luonnollisessa synnytyksessä (dystokia) ja sisäelimiin liittyvien muutosten määrän lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-oireyhtymä). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa (E460) Povidoni K 25 Krospovidoni (E1202) Natriumstearyylifumaraatti Vedetön kolloidinen piiodioksidi (E551) Kalvopäällyste: Hypromelloosi (E464) Titaanidioksidi (E171) Laktoosimonohydraatti Makrogoli 3000 (E1521) Triasetiini 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 13

14 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Sisäpakkaus 1 tai 3 kalvopäällysteistä tablettia on pakattu läpipainopakkaukseen, jossa on kolmikerroksinen jäykkä, väritön ja läpinäkyvä PVC/PE/PVdC -alumiinifolio. Ulkopakkaus 1 läpipainopakkaus ja pakkausseloste on pakattu pahvipakkaukseen. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sopharma AD 16 Iliensko Shosse Str Sofia Bulgaria 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ