VALMISTEYHTEENVETO. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 35 mg risedronaattinatriumia, mikä vastaa 32,5 mg risedronihappoa.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Risedronat STADA 35 mg kalvopäällysteiset tabletit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 35 mg risedronaattinatriumia, mikä vastaa 32,5 mg risedronihappoa. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 1,9 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on 11,2 mm ja paksuus 5,0 mm. Toisella puolella merkintä "35". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Osteoporoosin hoito menopaussin jälkeen nikamamurtumariskin vähentämiseksi. Todetun osteoporoosin hoito menopaussin jälkeen lonkkamurtumariskin vähentämiseksi (ks. kohta 5.1). Osteoporoosin hoito miehillä, joilla luun murtumisen vaara on suuri (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos aikuisille on yksi 35 mg:n tabletti suun kautta kerran viikossa. Tabletti tulisi ottaa samana viikonpäivänä joka viikko. Antotapa Ruoansulatuskanavassa oleva ruoka vaikuttaa risedronaattinatriumin imeytymiseen ja siksi risedronaattia on syytä ottaa seuraavasti riittävän imeytymisen varmistamiseksi: Ennen aamiaista: vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäistä suupalaa, lääkkeen ottoa tai juomaa (vettä saa juoda). Potilaalle on kerrottava, että jos hän unohtaa ottaa annoksen, hänen tulee ottaa yksi 35 mg:n risedronaattitabletti heti muistaessaan. Tämän jälkeen potilaan on jatkettava ottamalla yksi tabletti kerran viikossa sinä viikonpäivänä, jolloin hän tavallisesti ottaa tabletin. Saman päivän aikana ei saa ottaa kahta tablettia. Tabletit on nieltävä kokonaisina eikä niitä saa imeskellä eikä purra. Tabletin kulkua mahalaukkuun helpottaa, kun risedronaatti otetaan pystyasennossa yhdessä vesilasillisen (> 120 ml) kanssa. Potilas ei saa asettua makuulle ennen kuin 30 minuuttia on kulunut tabletin ottamisesta (ks. kohta 4.4).

2 Voidaan harkita potilaalle lisäkalsiumin ja -D-vitamiinin antoa, jos ravitsemus tässä suhteessa on riittämätön. Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin. Erityisryhmät Iäkkäät Annosta ei tarvitse säätää, sillä lääkkeen hyötyosuus, jakautuminen ja eliminaatio olivat samanlaiset iäkkäillä (> 60-vuotiailla) henkilöillä ja nuoremmilla. Tämä on osoitettu myös erittäin iäkkäillä, 75-vuotiailla ja sitä vanhemmalla postmenopausaalisella väestöllä. Pediatriset potilaat Risedronaattinatriumin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. myös kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa, jos munuaisten vajaatoiminta on lievä tai keskivaikea. Risedronaattinatriumia ei tulisi käyttää potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (katso kohdat 4.3 ja 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Hypokalsemia (ks. kohta 4.4). Raskaus ja imetys. Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ravinto, juomat (vettä lukuun ottamatta) ja lääkevalmisteet, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja (esim. kalsium, magnesium, rauta ja alumiini), vaikuttavat bisfosfonaattien imeytymiseen eikä niitä saa ottaa risedronaatin kanssa (ks. kohta 4.5). Toivotun tehon saaminen edellyttää, että potilas noudattaa tarkoin annos- ja antosuosituksia (ks. kohta 4.2). Bisfosfonaattien tehoon osteoporoosin hoidossa liittyy todettu pienentynyt luun mineraalitiheys ja/tai todettu murtuma. Korkea ikä tai kliiniset murtumalle altistavat riskitekijät eivät sellaisenaan ole riittävä syy bisfosfonaattihoidon aloittamiselle osteoporoosin hoitamiseksi. Hyvin iäkkäiden (> 80-vuotiaiden) henkilöiden osteoporoosin hoidosta bisfosfonaateilla, myös risedronaatilla, on vain niukasti tietoja (ks. kohta 5.1). Bisfosfonaatit on liitetty esofagiittiin, gastriittiin, esofageaalisiin haavaumiin ja mahapohjukaissuolihaavaumiin. Siksi varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa: potilaita, joilla on ollut aiempia esofageaalisia sairauksia, jotka hidastavat kulkeutumista tai tyhjenemistä ruokatorvessa, esim. kurouma tai akalasia potilaita, jotka eivät kykene olemaan pystyasennossa vähintään 30 minuuttia tabletin ottamisen jälkeen

3 potilaita, joilla on aktiivisia tai äskettäin sairastettuja esofageaalisia tai ylemmän ruoansulatuskanavan vaivoja (mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan Barrettin ruokatorvi). Lääkettä määrättäessä on korostettava potilaille lääkkeen ottamisesta annettujen ohjeiden noudattamisen tärkeyttä ja sitä, että heidän on tarkkailtava mahdollisen esofageaalisen reaktion merkkejä tai oireita. Potilaita on neuvottava menemään ajoissa lääkärille, jos heille ilmaantuu ruokatorven ärsytysoireita, kuten dysfagiaa, nielemiskipua, rintalastan takaista kipua, närästystä tai närästyksen pahenemista. Hypokalsemia on hoidettava ennen kuin risedronaattihoito voidaan aloittaa. Kun aloitetaan risedronaattihoito, on muut luuston ja mineraalien aineenvaihduntahäiriöt (esim. lisäkilpirauhasen toimintahäiriöt, D-vitamiinin puutos) hoidettava. Syöpäpotilaille, jotka ovat saaneet pääsääntöisesti suoneen annettavia bisfosfonaattivalmisteita, on raportoitu ilmaantuneen leuan osteonekroosia, mikä yleensä on liittynyt hammaspoistoon ja/tai paikalliseen tulehdukseen (myös osteomyeliittiin). Useat potilaat ovat lisäksi saaneet solunsalpaajahoitoa ja kortikosteroidihoitoa. Myös suun kautta otettavia bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia. Potilaille, joilla on riskitekijöitä (esim. syöpä, solunsalpaajahoito, sädehoito, kortikosteroidihoito tai huono suuhygienia) on syytä harkita hampaiston tutkimista ja asianmukaista ehkäisevää hammashoitoa ennen bifosfonaattihoidon aloittamista. Risedronaattihoidon aikana näiden potilaiden on mieluiten vältettävä invasiivisia hammastoimenpiteitä. Jos potilaalle ilmaantuu leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, saattaa hammaskirurginen toimenpide pahentaa tilaa. Jos hammastoimenpide on potilaalle välttämätön, ei ole tietoa siitä, vähentääkö bisfosfonaatin keskeyttäminen leuan osteonekroosin riskiä vai ei. Hoitosuunnitelman on perustuttava hoitavan lääkärin tekemään kliiniseen arvioon, sekä yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Tämä lääke sisältää laktoosia. Tätä lääkettä ei saa antaa potilaille, joilla on harvinainen periytyvä galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei kuitenkaan todettu kliinisissä lääketutkimuksissa.

4 Moniarvoisia kationeja (esim. kalsiumia, magnesiumia, rautaa ja alumiinia) sisältävien lääkkeiden samanaikainen ottaminen häiritsee risedronaattinatriumin imeytymistä (ks. kohta 4.4). Risedronaattinatrium ei metaboloidu systeemisesti eikä indusoi sytokromi P450 -entsyymejä, ja sen sitoutuminen proteiineihin on vähäistä. Vaiheen III osteoporoositutkimuksissa, joissa risedronaattinatriumia annettiin päivittäin, 33 % potilaista käytti asetyylisalisyylihappovalmistetta ja 45 % tulehduskipulääkettä. Postmenopausaalisille naisille tehdyissä vaiheen III tutkimuksissa viikoittaisilla annoksilla 57 % potilaista käytti asetyylisalisyylihappovalmistetta ja 40 % tulehduskipulääkettä. Kun verrattiin risedronaattinatriumia käyttäviä ja verrokkipotilaita, jotka kaikki käyttivät myös asetyylisalisyylihappoa tai tulehduskipulääkkeitä säännöllisesti (vähintään kolmena päivänä viikossa), oli ruoansulatuskanavan yläosan haittatapahtumien ilmaantuvuus sama. Potilas voi käyttää risedronaattinatriumia yhdessä estrogeenikorvaushoidon kanssa, jos tämä katsotaan aiheelliseksi (vain naiset). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Tietoja risedronaattinatriumin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tiedetä. Eläinkokeissa on saatu viitteitä siitä, että pieni määrä risedronaattinatriumia erittyy rintamaitoon. Risedronaattinatriumia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Risedronaatilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Risedronaattinatriumia on tutkittu vaiheen III kliinisissä lääketutkimuksissa, joissa on ollut mukana yli potilasta. Yleensä haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita eivätkä ne edellyttäneet hoidon lopettamista. Seuraavassa luetellaan haittatapahtumat, joita vaiheen III tutkimuksiin osallistuneet potilaat (vaihdevuodet ohittaneet naiset, joilla todettu osteoporoosi) ilmoittivat. Heitä hoidettiin pisimmillään 36 kuukautta risedronaattinatriumannoksella 5 mg/vrk (n = 5020) tai lumelääkkeellä (n = 5048). Nämä mahdollisesti tai todennäköisesti risedronaattinatriumhoitoon liittyneiksi arvioidut haittatapahtumat on lueteltu seuraavalla tavalla (suluissa merkitty arvo esittää haittatapahtuman ilmaantuvuuden suhteessa lumelääkkeeseen): hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Hermosto Yleinen: päänsärky (1,8 % vs. 1,4 %). Silmät Melko harvinainen: iriitti* Ruoansulatuselimistö Yleinen: ummetus (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsia (4,5 % vs. 4,1 %), pahoinvointi (4,3 % vs. 4,0 %), vatsakipu (3,5 % vs. 3,3 %), ripuli (3,0 % vs. 2,7 %). Melko harvinainen: gastriitti (0,9 % vs. 0,7 %), esofagiitti (0,9 % vs. 0,9 %), nielemisvaiva (0,4 % vs. 0,2 %), duodeniitti (0,2 % vs. 0,1 %), ruokatorven haavauma (0,2 % vs. 0,2 %). Harvinainen: glossiitti (<0,1 % vs. 0,1 %), ruokatorven striktuura (<0,1 % vs. 0,0 %).

5 Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: muskuloskeletaalinen kipu (2,1 % vs. 1,9 %). Tutkimukset Harvinainen: poikkeavat maksan toimintakokeen tulokset* *Ei merkittävää ilmaantuvuutta vaiheen III kliinisistä lääketutkimuksista, kun on tutkittu osteoporoosiindikaatiota; ilmaantuvuudet perustuvat aikaisemmista tutkimuksista saatuihin haittatapahtuma/laboratorio/uudelleenaltistuslöydöksiin. Vuoden kestäneessä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin risedronaattinatriumia 5 mg päiväannoksella (n = 480) ja risedronaattinatriumia 35 mg viikkoannoksella (n = 485) postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli todettu osteoporoosi, turvallisuus- ja siedettävyysprofiilit olivat samankaltaiset. On raportoitu seuraavat haittatapahtumat, joiden tutkijat arvioivat mahdollisesti tai todennäköisesti liittyneen lääkehoitoon (ilmaantuvuus suurempi ryhmässä risedronaatti 35 mg kuin ryhmässä risedronaatti 5 mg): ruoansulatuselimistön vaiva (1,6 % vs. 1,0 %) ja kipu (1,2 % vs. 0,8 %). Kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa miehille, joilla oli todettu osteoporoosi, turvallisuus- ja siedettävyysprofiilit olivat samankaltaiset lääkehoito- ja lumelääkeryhmissä. Haittavaikutukset olivat samat kuin aikaisemmin naisilla todetut. Laboratoriolöydökset Joillakin potilailla on todettu hoidon alussa ohimenevää, oireetonta ja vähäistä seerumin kalsiumpitoisuuden ja fosfaattipitoisuuden pienenemistä. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (yleisyys tuntematon): Silmät iriitti, uveiitti Luusto, lihakset ja sidekudos leukaluun osteonekroosi Iho ja ihonalainen kudos yliherkkyys- ja ihoreaktiot, mukaan lukien angioedeema, laaja-alainen ihottuma, urtikaria ja rakkulaiset ihoreaktiot, joista jotkut vaikeita sisältäen yksittäisiä raportteja Stevens-Johnsonin oireyhtymästä, toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä ja leukosytoklastisesta vaskuliitista. Hiustenlähtö Immuunijärjestelmä anafylaktinen reaktio Maksa ja sappi vakavat maksan toimintahäiriöt. Useimmissa raportoiduissa tapauksissa potilaat olivat saaneet myös muita valmisteita, joiden tiedetään aiheuttavan maksan toimintahäiriöitä. Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen): Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

6 Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Spesifistä tietoa risedronaattinatriumyliannoksen hoidosta ei ole. On odotettavissa, että merkittävän yliannoksen jälkeen seerumin kalsiumin pitoisuus laskee. Joillekin potilaille tämä saattaa aiheuttaa hypokalsemiaan liittyvien oireiden ja löydösten ilmaantumista. Maitoa tai magnesiumia, kalsiumia tai alumiinia sisältäviä antasidejä on syytä antaa risedronaatin sitomiseksi ja risedronaattinatriumin imeytymisen vähentämiseksi. Jos kyseessä on tuntuva yliannos, voidaan harkita mahahuuhtelua imeytymättömän risedronaattinatriumin poistamiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA07. Vaikutusmekanismi Risedronaattinatrium on pyridinyylibisfosfonaatti, joka sitoutuu luukudoksen hydroksiapatiittiin ja estää osteoklastivälitteistä luun resorptiota. Luun hajoaminen vähenee, sillä osteoblastien aktiivisuus ja luun mineralisaatio säilyvät ennallaan. Farmakodynaamiset vaikutukset Prekliinisten tutkimustulosten mukaan risedronaattinatrium vaikuttaa voimakkaasti osteoklastitoimintaa hillitsevästi ja vähentää luun resorptiota. Lisäksi se kasvattaa luumassaa ja luuston biomekaanista kestävyyttä annosriippuvaisesti. Farmakodynaamiset ja kliiniset tutkimukset, joissa on mitattu biokemiallisia luuston hajoamisen merkkiaineita, ovat vahvistaneet risedronaattinatriumin aktiivisuuden. Postmenopausaalille naisille tehdyissä tutkimuksissa todettiin näiden biokemiallisten merkkiaineiden määrän vähentyneen 1 kuukauden kuluessa ja vähennyksen olleen suurimmillaan 3-6 kuukauden kohdalla. Biokemiallisten merkkiaineiden määrän vähentyminen oli sama risedronaattinatriumin 35 mg viikkoannoksella kuin 5 mg päiväannoksella. Miehille, joilla oli todettu osteoporoosi, tehdyissä tutkimuksissa todettiin näiden biokemiallisten merkkiaineiden määrän vähentyminen aikaisintaan 3 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta ja jatkuneen 24 seurantakuukauden ajan. Kliininen teho ja turvallisuus Postmenopausaalisen osteoporoosin hoito Tunnetaan useita riskitekijöitä, jotka liittyvät postmenopausaaliseen osteoporoosiin, kuten pieni luumassa, luun pieni mineraalitiheys, varhaiset vaihdevuodet, tupakointi sekä osteoporoosin suhteen positiivinen sukuanamneesi. Osteoporoosin kliininen seuraus ovat luun murtumat. Luun murtumisen vaara kasvaa riskitekijöiden määrän kasvaessa. Yhden vuoden kestäneessä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli todettu osteoporoosi, todettiin, että vaikutus lannerangan mineraalitiheyden keskiarvoon oli sama risedronaatti 35 mg viikkoannoksella (n = 485) ja risedronaatti 5 mg päiväannoksella (n = 480). Kliinisessä tutkimuksessa selvitettiin kerran päivässä otetun risedronaattinatriumannoksen vaikutus lonkan ja selkänikamien murtumisen riskiin. Tutkimuksissa oli mukana sekä varhais- että myöhäisvaihdevuosi-ikäisiä naisia, joista osalla oli murtuma, osalla ei. Tutkittiin päivittäisen 2,5 mg:n ja 5,0 mg:n annoksen vaikutuksia, ja kaikissa ryhmissä käytettiin kalsiumia ja D-vitamiinia (jos pitoisuuden

7 lähtöarvo oli pieni). Uusien nikamamurtumien ja lonkkamurtumien absoluuttinen ja suhteellinen riski arvioitiin; analyysissä tutkittiin aikaa, joka kului ensimmäiseen murtumatapahtumaan. Kahteen lumelääkekontrolloituun tutkimukseen (n = 3661) otettiin alle 85-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joilla oli lähtötilanteessa nikamamurtuma. Kun tutkittavat käyttivät 5 mg risedronaattinatriumia 3 vuotta, pieneni uusien nikamamurtumia riski suhteessa vertailuryhmään. Naisilla, joilla oli vähintään 2 nikamamurtumaa, suhteellinen riski pieneni 49 %, ja naisilla, joilla oli ainakin 1 nikamamurtuma, suhteellinen riski pieneni 41 % (uusien nikamamurtumien ilmaantuvuus risedronaattinatriumryhmässä oli vastaavasti 18,1 % ja 11,3 %, ja lumelääkeryhmässä 29,0 % ja 16,3 %). Hoitovaikutus oli todettavissa jo ensimmäisen hoitovuoden lopussa. Myös naiset, joilla oli lähtöarvoisesti useita murtumia, hyötyivät risedronaattinatriumhoidosta. Verrokkiryhmään verrattuna risedronaattinatrium 5 mg päiväannoksella vähensi myös vuosittaista pituuden lyhenemää. Kahteen eri lumelääkekontrolloituun tutkimukseen otettiin yli 70-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joista toisilla oli lähtövaiheessa nikamamurtumia, toisilla ei. Iältään vuotiaita naisia otettiin mukaan tutkimukseen, jos heidän luustonsa mineraalitiheyden T-arvo oli < -3 SD (valmistajan viiteväli, NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) - luokituksen mukaan -2,5 SD) ja lisäksi vähintään 1 riskitekijä. Jos naisen ikä oli > 80 vuotta, hän saattoi osallistua tutkimukseen, jos hänellä oli vähintään 1 luustoon liittymätön lonkkamurtuman riskitekijä tai jos hänen reisiluunkaulansa mineraalitiheys oli matala. Risedronaatin teho oli tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen vasta kun molemmat hoitoryhmät (2,5 mg ja 5 mg) yhdistettiin. Seuraavat tulokset on saatu, kun alaryhmiä on analysoitu jälkikäteen. Analyysi pohjautuu kliiniseen käytäntöön ja osteoporoosin nykyään käytössä oleviin määritelmiin: Alaryhmässä, jossa potilaiden reisiluun kaulan mineraalitiheyden T-arvo oli < -2,5 SD (NHANES III) ja joilla oli ainakin 1 nikamamurtuma lähtötilanteessa, vähensi 3 vuoden hoito risedronaattinatriumilla lonkkamurtuman riskiä 46 % suhteessa vertailuryhmään (yhdistetyssä 2,5 mg:n ja 5 mg:n risedronaattinatriumhoitoryhmässä lonkkaluun murtumien ilmaantuvuus oli 3,8 %, lumelääkeryhmässä 7,4 %). Tulokset viittaavat siihen, että hyvin iäkkäiden naisten ryhmässä ( 80-vuotiaat) suojavaikutus saattaa olla edellä mainittua vaatimattomampi. Tämä saattaa johtua siitä, että muut kuin luustosta johtuvat seikat käyvät lonkkaluun murtumien kannalta tärkeämmiksi, kun ikää karttuu. Näissä tutkimuksissa toissijaisena päätemuuttujana analysoidut tiedot viittasivat siihen, että uusien nikamamurtumien riski pieneni potilailla, joiden luun mineraalitiheys on pieni ja joilla ei ollut nikamamurtumia. Sama päti potilaisiin, joiden reisiluun kaulan mineraalitiheys oli pieni ja joilla oli ollut nikamamurtuma. 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa 3 vuoden ajan kasvatti luun mineraalitiheyttä suhteessa verrokkiryhmään lannerangan, reisiluun kaulan, trokanterin ja ranteen alueella ja ylläpiti luun tiheyttä värttinäluun varren keskiosassa. 3 vuoden hoidon jälkeen (hoitona oli ollut 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa) seuranneessa vuoden kestoisessa seurantatutkimuksessa ilman hoitoa todettiin, että risedronaattinatriumin estovaikutus luuston hajoamiseen hävisi nopeasti. Postmenopausaalisilta naisilta, jotka olivat käyttäneet 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa 2-3 vuoden ajan, otetuissa luubiopsioissa todettiin, että luun hajoaminen oli kohtalaisesti vähentynyt, kuten oli odotettavissakin. Risedronaattinatriumhoidon aikana syntynyt luu oli lamellaariselta rakenteeltaan ja mineralisaatioltaan normaalia. Nämä havainnot ynnä se, että osteoporoosia sairastavilla naisilla osteoporoosiin liittyneiden nikamamurtumien ilmaantuminen väheni, näyttää osoittavan, että lääkkeellä ei ole haitallisia vaikutuksia luun laatuun. Useilla potilailla sekä risedronaattinatrium- että verrokkiryhmässä oli keskivaikeita tai vaikeita gastrointestinaalisia vaivoja, mutta heistä saatujen endoskooppisten havaintojen mukaan ei ollut merkkejä siitä, että heillä olisi ollut hoitoon liittyneitä mahalaukun, pohjukaissuolen tai ruokatorven

8 haavaumia. Duodeniittia tosin todettiin harvinaisena löydöksenä risedronaattinatriumia käyttäneiden potilaiden ryhmässä. Miesten osteoporoosin hoito Risedronaattinatrium 35 mg viikkoannoksella todettiin tehoavan miehille (ikä vuotta), joilla oli todettu osteoporoosi, kaksi vuotta kestäneessä lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 284 potilasta (risedronaattinatrium 35 mg, n = 191). Kaikki potilaat saivat lisäksi kalsiumia ja D-vitamiinia. Mineraalitiheyden kasvua todettiin jo 6 kuukauden kuluttua risedronaattihoidon alkamisesta. Kahden hoitovuoden jälkeen todettiin, että risedronaattinatrium 35 mg kerran viikossa suurensi luun mineraalitiheyttä verrattuna kontrollipotilaisiin lannerangan, reisiluun kaulan ja trokanterin alueella. Tutkimuksessa ei todettu suojavaikutusta luunmurtumista vastaan. Risedronaattinatriumin vaikutus luuhun (mineraalitiheyden kasvu ja luun hajoamisen merkkiaineiden vähentyminen) oli samanlainen miehillä ja naisilla. Pediatriset potilaat Risedronaattinatriumin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu 3 vuotta kestäneessä tutkimuksessa (yhden vuoden kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu monikeskustutkimus rinnakkaisryhmineen, jota seurasi 2 vuotta kestänyt avoin hoitojakso) 4 16 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla, jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa synnynnäistä luutumisvajautta (osteogenesis imperfectaa). Tässä tutkimuksessa kg painavat potilaat saivat 2,5 mg risedronaattia vuorokaudessa ja yli 30 kg painavat potilaat saivat 5 mg risedronaattia vuorokaudessa. Yhden vuoden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun ja plasebokontrolloidun vaiheen jälkeen osoitettiin tilastollisesti merkitsevä lannerangan luun mineraalitiheyden (BMD) lisääntyminen risedronaattiryhmässä verrattuna plaseboryhmään; kuitenkin risedronaattiryhmässä oli suurempi määrä potilaita, joilla oli vähintään yksi uusi morfometrinen (röntgenkuvauksella tunnistettu) nikamamurtuma verrattuna plaseboryhmään. Yhden vuoden kaksoissokkoutetun vaiheen aikana kliinisiä murtumia raportoineita potilaita oli risedronaattiryhmässä 30,9 % ja plaseboryhmässä 49,0 %. Avoimessa vaiheessa, jossa kaikki potilaat saivat risedronaattia (kuukaudet 12 36), kliinisiä murtumia raportoitiin ilmenneen 65,3 %:lla potilaista, jotka oli aluksi satunnaistettu plaseboryhmään ja 52,9 %:lla potilaista, jotka oli aluksi satunnaistettu risedronaattiryhmään. Kaiken kaikkiaan tulokset eivät tue risedronaattinatriumin käyttöä lievää tai keskivaikeaa synnynnäistä luutumisvajautta sairastaville pediatrisille potilaille. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu annos imeytyy melko nopeasti (t max ~1 tunti) eikä imeytyminen riipu annoksesta (tutkimus yhdellä annoksella, 2,5 30 mg; tutkimus useilla annoksilla, 2,5 5 mg päiväannos ja jopa 50 mg viikkoannos). Suun kautta otetun tabletin keskimääräinen hyötyosuus on 0,63 % ja se on tätä pienempi, jos risedronaattinatrium otetaan ruoan kanssa. Hyötyosuus oli sama miehillä ja naisilla. Jakautuminen Keskimääräinen jakautumistilavuus on 6,3 l/kg ihmisessä. Sitoutuminen plasmaan on 24 %. Biotransformaatio Ei ole näyttöä siitä, että risedronaattinatrium metaboloituisi systeemisesti. Eliminaatio Suunnilleen puolet imeytyneestä annoksesta erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, ja 85 % suoneen annetusta annoksesta todetaan erittyneen virtsaan 28 vuorokauden keräyksen jälkeen. Keskimääräinen munuaispuhdistuma on 105 ml/min ja keskimääräinen kokonaispoistuma on 122 ml/min. Tämä ero liittynee luuhun imeytyneen annoksen puhdistumaan. Munuaispuhdistuma ei riipu lääkeaineen pitoisuudesta veressä ja munuaispuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä vallitsee lineaarinen

9 suhde. Imeytymätön osa risedronaattinatriumannoksesta poistuu sellaisenaan ulosteiden mukana. Suun kautta otetun lääkeannoksen tuottama pitoisuus-aikakäyrä osoittaa lääkeaineen eliminoituvan kolmivaiheisesti. Terminaalinen puoliintumisaika on 480 tuntia. Erityisryhmät Iäkkäät Annoksen sovittamista ei tarvita. Potilaat jotka käyttävät asetyylisalisyylihappoa/ tulehduskipulääkkeitä Kun verrattiin risedronaattinatriumia käyttäviä ja verrokkipotilaita, jotka kaikki käyttivät myös asetyylisalisyylihappoa tai tulehduskipulääkkeitä säännöllisesti (vähintään kolmena päivänä viikossa), oli ruoansulatuskanavan yläosan haittatapahtumien ilmaantuvuus sama (ks. kohta 4.5). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksikologisissa, rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin risedronaattinatriumin annoksesta riippuva toksinen maksavaikutus, joka rotassa ensisijaisesti ilmeni maksaentsyymien aktiivisuuden suurenemisena ja niihin liittyvinä maksan histologisina muutoksina. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Annoksilla, joiden katsottiin ylittävän ihmiselle tarkoitetun terapeuttisen annoksen, todettiin rotassa ja koirassa kiveksiin kohdistunutta toksisuutta. Jyrsijöillä havaittiin usein annoksen suuruudesta riippuva ylähengitystien ärsytys. Samantapaisia vaikutuksia on raportoitu muistakin bisfosfonaateista. Jyrsijöillä tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa todettiin risedronaattinatriumiin liittyen myös alempien hengitysteiden vaikutuksia, mutta näiden löydösten kliininen merkitys on epäselvä. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa, jossa rotan altistus vastasi miltei kliinistä altistusta, todettiin sikiöiden rintalastan ja/tai kallon luutumista. Tiineissä naarasrotissa havaittiin hypokalsemiaa ja kuolleisuutta, jos näiden annettiin synnyttää. Annoksilla 3,2 mg/kg/vrk rotalle ja 10 mg/kg/vrk kanille ei todettu viitteitä teratogeenisuudesta; tulos pohjautuu kanien osalta pieneen otoskokoon. Suurempia annoksia ei voitu tutkia tiineyden aikana, koska annokset olivat toksisia tiineille eläimille. Geenitoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Tärkkelys, esigelatinoitu (maissi) Selluloosa, mikrokiteinen Krospovidoni Magnesiumstearaatti Tabletin kalvo: Hypromelloosi Laktoosimonohydraatti Titaanidioksidi (E171) Makrogoli Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta 6.4 Säilytys

10 Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pakkaustyyppi: Läpinäkymätön PVC/PE/PVDC/alumiiniläpipainopakkaus pahvikotelossa. Pakkauskoot ovat: 4 tai 12 tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ