LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI Ecokinase 10 U 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ruiskepullo sisältää 1,16 g kylmäkuivattua injektiokuiva-ainetta, jossa on 10 U reteplaasia (rinn). 1 liuotinaineruisku sisältää 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Reteplaasin vahvuus ilmaistaan yksikköinä (U) käyttäen spesifistä reteplaasin referenssistandardia, eikä yksikköjä voida verrata muiden trombolyyttisten aineiden yksiköihin. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine laskimonsisäiseen injektioon liuottamisen jälkeen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot Akuutin sydäninfarktin trombolyyttinen hoito (12 tunnin sisällä infarktioireiden alkamisesta). 4.2 Annostus ja antotapa Reteplaasi on kylmäkuivattuna injektiokuiva-aineena injektiopullossa. Injektioneste valmistetaan lisäämällä mukana olevan liuotinaineruiskun sisältö injektiokuiva-aineeseen (kts. kappale 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet). Injektioneste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Reteplaasihoito on aloitettava mahdollisimman pian infarktioireiden alkamisen jälkeen. Reteplaasi annostellaan kahtena U:n bolusinjektiona. Kumpikin bolus annetaan hitaana laskimoinjektiona korkeintaan kahden minuutin aikana. Toinen bolus annetaan 30 minuutin kuluttua ensimmäisen aloittamisesta. Bolusinjektiot annetaan suonensisäisesti. On varmistettava, ettei injektiota anneta vahingossa suonen ulkopuolelle. Vain kirkasta, väritöntä injektionestettä saa käyttää. Injektionesteeseen ei saa lisätä muita lääkeaineita. Tromboosin uusiutumisriskin vähentämiseksi reteplaasi-injektion yhteydessä ja sen jälkeen tulee antaa hepariinia ja asetyylisalisyylihappoa. Suositeltu hepariiniannos on 5000 U bolusinjektiona ennen reteplaasihoitoa ja sen jälkeen infuusiona 1000 U tunnissa toisen reteplaasi-injektion jälkeen. Hepariinia tulisi antaa vähintään 24, mielellään 48 (-72) tunnin ajan pyrkien pitämään aptt-arvot 1,5 2-kertaisina normaaliarvoihin verrattuna. Ennen trombolyysihoitoa annettavan asetyylisalisyylihapon aloitusannoksen tulisi olla ainakin 250 mg ( mg), jonka jälkeen annetaan mg/vrk ainakin kotiuttamiseen saakka. 4.3 Kontraindikaatiot Koska trombolyyttinen hoito lisää vuotoriskiä, reteplaasia ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa: tunnettu vuototaipumus samanaikainen oraalinen antikoagulaattihoito, esim. varfariini kallonsisäinen kasvain, AV-malformaatio tai aneurysma kasvain, johon liittyy lisääntynyt vuotoriski aikaisempi aivoverisuonitapahtuma 4

3 äskettäinen (10 vrk kuluessa) pitkään kestänyt ja voimaperäinen ulkoinen sydänhieronta vaikea hallitsematon hypertonia aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava portahypertensio (ruokatorven laskimolaajentumat) vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta akuutti pankreatiitti, perikardiitti, bakteeriendokardiitti diabeettinen hemorraginen retinopatia tai muu silmäsairaus, johon liittyy hemorragiaa vaikea vuoto, huomattava vamma tai suuri leikkaus (esim. sepelvaltimon ohitusleikkaus, kallonsisäinen tai selkäydinkanavaan kohdistunut leikkaus tai vamma) synnytys tai elinbiopsia viimeisen 3 kuukauden aikana sekä aikaisempi verisuonipunktio suoneen, joka ei ole komprimoitavissa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Reteplaasia tulisi käyttää lääkäreiden, joilla on kokemusta trombolyysihoidosta ja käytettävissään mahdollisuudet hoidon monitorointiin. Reteplaasihoitoa harkittaessa jokainen potilas on arvioitava huolellisesti. Verenvuoto Yleisin reteplaasihoitoon liittyvä komplikaatio on vuoto. Samanaikainen hepariinin käyttö voi myötävaikuttaa vuotoon. Koska fibriini hajoaa reteplaasihoidon aikana, tuoreet pistokohdat saattavat vuotaa. Siksi trombolyyttihoito vaatii huolellista mahdollisten vuotokohtien tarkkailua (mm. katetrin pistokohdat, valtimo- ja laskimopistokohdat, viiltokohdat ja neulanpistokohdat). Jäykän katetrin käyttöä, lihaksensisäisiä ruiskeita ja potilaan tarpeetonta käsittelyä tulee välttää reteplaasihoidon aikana. Jos ilmenee vakavaa vuotoa, erityisesti kallonsisäistä vuotoa, mahdollinen samanaikainen hepariinihoito on heti keskeytettävä. Myös toinen reteplaasi-injektio jätetään antamatta, mikäli ennen sitä ilmaantuu vaikea vuoto. Reteplaasin suhteellisen lyhyestä puoliintumisajasta johtuen ei kuitenkaan yleensä ole tarpeellista ryhtyä hyytymistekijöiden antoon. Useimmat vuotokomplikaatioita saavista potilaista voidaan hoitaa keskeyttämällä trombolyyttinen ja antikoagulanttihoito, huolehtimalla volyymikorjauksesta ja painamalla vuotavia suonia. Protamiinin antoa on syytä harkita, mikäli hepariinia on annosteltu vähemmän kuin neljä tuntia ennen vuodon alkamista. Verituotteiden harkittu käyttö saattaa kuitenkin olla aiheellista niillä potilailla, joilla nämä konservatiiviset toimenpiteet eivät tuota tulosta. Tällöin on syytä harkita kryopresipitaatin, fibrinogeenin, tuoreplasman ja verihiutaleiden antoa ja seurata tilannetta kliinisesti ja laboratoriomäärityksillä jokaisen annostelun jälkeen. Kryopresipitaattia tai fibrinogeenia annettaessa fibrinogeenin tavoitetaso on 1 g/l. Reteplaasihoidon riskit saattavat lisääntyä seuraavissa tiloissa ja ne on punnittava odotettavissa olevaa hyötyä vasten: aivoverisuonisairaus systolinen verenpaine tulovaiheessa > 160 mmhg tuore gastrointestinaalinen tai genitourinaarinen vuoto (10 päivän sisällä) suuri vasemman sydänpuoliskon trombin todennäköisyys, esim. mitraalistenoosi ja eteisvärinä septinen tromboflebiitti tai tukkoon mennyt AV-suntti vaikeasti infektoituneessa kohdassa korkea ikä, yli 75 vuotta 5

4 mikä tahansa muu tila, jossa vuoto aiheuttaa merkittävää vaaraa tai olisi erityisen vaikea sijaintinsa vuoksi Tällä hetkellä ei ole olemassa riittävästi tietoa reteplaasin käytöstä potilailla, joiden diastolinen verenpaine on > 100 mmhg ennen trombolyysihoitoa. Rytmihäiriöt Koronaaritrombolyysi voi aiheuttaa reperfuusioon liittyviä rytmihäiriöitä. Bradykardian ja/tai merkittävien kammioperäisten takyarytmioiden (esim. kammiotakykardia tai kammiovärinä) hoitoon tarkoitettu lääkitys on ehdottomasti suositeltavaa pitää saatavilla reteplaasin annon yhteydessä. Hoidon uusiminen Koska reteplaasihoidon uusimisesta ei ole kokemusta, uudelleen antoa ei suositella. Toisaalta vasta-aineiden muodostumista reteplaasimolekyylille ei ole todettu. Jos anafylaktinen reaktio kehittyy, injektio on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava. Käyttö lapsilla Reteplaasin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei tunneta. Tällä hetkellä reteplaasin käyttöä lapsille ei suositella. 4.5 Interaktiot muiden lääkeiden kanssa ja muut interaktiot Tavanomaisia interaktiotutkimuksia reteplaasilla ja muilla akuutin sydäninfarktin hoidossa käytettävillä lääkeaineilla ei ole tehty. Kliinisten tutkimusten retrospektiivinen analyysi ei tuonut esiin mitään kliinisesti merkittäviä interaktioita reteplaasin ja sen kanssa samanaikaisesti käytettyjen lääkeaineiden välillä akuutin sydäninfarktin sairastaneilla potilailla. Hepariini-, K- vitamiiniantagonistit ja trombosyyttifunktiota muuttavat lääkkeet (esim. asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli) voivat lisätä vuotoriskiä, jos niitä annetaan ennen reteplaasihoitoa, sen aikana tai sen jälkeen. Tämä mahdollisuus tulee ottaa huomioon etenkin matalien plasman fibrinogeenipitoisuuksien kohdalla (noin kahden päivän ajan akuutin sydäninfarktin fibrinolyyttisen hoidon jälkeen). 4.6 Raskaus ja imetys Reteplaasin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta ihmisillä. Henkeä uhkaavia tilanteita lukuunottamatta käyttö raskauden aikana on kontraindisoitu, koska eläintutkimukset ovat tuoneet esiin keskenmenojen mahdollisuuden; sikiövaikutuksia ei ole tutkittu eläimillä ja tiedot vaikutuksesta postnataaliseen kehitykseen ovat puutteellisia. Ei tiedetä, erittyykö reteplaasi rintamaitoon. Ensimmäisen 24 tunnin aikana trombolyysihoidon jälkeen erittynyt äidinmaito tulisi jättää käyttämättä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei relevantti. 4.8 Haittavaikutukset Verenvuoto 6

5 Yleisin reteplaasihoitoon liittyvä haittavaikutus on verenvuoto, pääasiassa injektiokohdassa, joskus gastrointestinaalinen, genitourinaarinen tai ienverenvuoto; hemoperikardium, retroperitoneaalinen verenvuoto, aivoverenvuoto ja epistaksis on todettu harvoin (kutakin harvemmin kuin 1 %). Systolinen verenpaine > 160 mmhg ennen trombolyysihoitoa reteplaasilla lisäsi aivoverenvuotojen riskiä. Verensiirtoa on tarvittu harvoin. Kardiovaskulaariset Kuten muidenkin sydäninfarktin yhteydessä käytettävien trombolyyttisten aineiden kanssa, rytmihäiriöitä (esim. täydellinen eteis kammiokatkos, kammiotakykardia ja kammiovärinä) ja hypotoniaa on joskus todettu. Yliherkkyys Allergisia reaktioita on raportoitu harvoin. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu yksi anafylaktoidi/anafylaktinen reaktio. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksessa on odotettavissa fibrinogeenin ja muiden hyytymistekijöiden (esim. hyytymistekijä V:n) väheneminen ja sen seurauksena vuotoriski. Jos ilmenee vakavaa vuotoa, erityisesti kallonsisäistä vuotoa, mahdollinen samanaikainen hepariinihoito on heti keskeytettävä. Myös toinen reteplaasi-injektio jätetään antamatta, mikäli ennen sitä ilmaantuu vaikea vuoto. Reteplaasin suhteellisen lyhyestä puoliintumisajasta johtuen ei kuitenkaan yleensä ole tarpeellista ryhtyä hyytymistekijöiden antoon. Useimmat vuotokomplikaatioita saavista potilaista voidaan hoitaa keskeyttämällä trombolyyttinen ja antikoagulanttihoito, volyymikorjauksella ja painamalla vuotavia suonia. Protamiinin antoa on syytä harkita, mikäli hepariinia on annosteltu vähemmän kuin neljä tuntia ennen vuodon alkamista. Verituotteiden harkittu käyttö saattaa kuitenkin olla aiheellista niillä potilailla, joilla nämä konservatiiviset toimenpiteet eivät tuota tulosta. Tällöin on syytä harkita kryopresipitaatin, fibrinogeenin, jääplasman ja verihiutaleiden antoa ja seurata tilannetta kliinisesti ja laboratoriomäärityksillä jokaisen annostelun jälkeen. Kryopresipitaattia tai fibrinogeenia annettaessa fibrinogeenin tavoitetaso on 1 g/l. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottinen aine, ATC-koodi: B 01 A D Reteplaasi on yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu plasminogeeniaktivaattori, joka katalysoi endogeenisen plasminogeenin pilkkoutumisen plasmiiniksi. Tämä plasminogenolyysi välittyy ensisijaisesti fibriini-interaktion kautta. Plasmiini puolestaan hajottaa fibrinogeenia ja trombimatriksiin kuuluvaa fibriiniä, ja aiheuttaa sitä kautta trombolyysin. Reteplaasi ( U) alentaa annoksesta riippuen plasman fibrinogeenipitoisuutta noin %. Fibrinogeenipitoisuus normaalistuu kahdessa vuorokaudessa. Sen jälkeen seuraa reboundilmiö kuten muillakin plasminogeeniaktivaattoreilla. Tällöin fibrinogeenipitoisuus saavuttaa huippuarvon 9 vuorokaudessa ja pysyy koholla noin 18 vuorokautta. Plasminogeenin ja á 2 -antiplasmiinin alentuneet plasmapitoisuudet normalisoituvat 1 3 vuorokaudessa. Hyytymistekijät V, VIII, á 2 -makroglobuliini ja C1-esteraasin inhibiittori laskevat vain vähäisessä määrin ja normaalistuvat 1 2 päivässä. Plasminogeenin aktivaattorin inhibiittori 1:n (PAI-1) aktiivisuus voi pudota lähes nollaan, mutta normalisoituu nopeasti kahden tunnin kuluessa rebound-ilmiön myötä. Protrombiinin aktivaatiofragmentti 1:n 7

6 pitoisuudet ja trombiini antitrombiini III -kompleksit lisääntyvät trombolyysin aikana osoituksena trombiinin tuotannosta, tämän kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta. Laaja 6000 potilaalla tehty vertaileva mortaliteettitutkimus (INJECT) osoitti, että reteplaasi vähensi merkittävästi sydämen vajaatoiminnan esiintyvyyttä (secondary efficacy criterion) ja oli streptokinaasiin verrattuna ainakin yhtä tehokas kuolevuuden vähentäjä (primary efficacy criterion). Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (RAPID I ja II), joissa tarkasteltiin ensisijassa infarktisuonten avautumista, reteplaasihoidon yhteydessä todettiin enemmän aikaisen vaiheen avautumista (primary efficacy criterion), ja vähemmän sydämen vajaatoimintaa (secondary efficacy criterion) kuin alteplaasin yhteydessä (kolmen tunnin ja nopeutetut annostelut). 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäisen U bolusinjektion jälkeen akuutissa sydäninfarktissa reteplaasiantigeeni jakautuu plasmaan, ja sen jakautumisen puoliintumisaika (t½á) on 18 ± 5 minuuttia ja eliminaation puoliintumisaika (t½â) 5,5 tuntia ± 12,5 minuuttia poistumanopeudella 121 ± 25 ml/min. Reteplaasiaktiivisuus poistuu plasmasta nopeudella 283 ± 101 ml/min, mikä johtaa jakautumisen puoliintumisaikaan (t½á) 14,6 ± 6,7 minuuttia ja eliminaation puoliintumisaikaan (t½â) 1,6 tuntia ± 39 minuuttia. Virtsasta todettiin immunologisesti vain vähäisiä määriä reteplaasia. Tarkkoja tietoja pääasiallisista poistumisreiteistä ihmisellä ei ole saatavilla eikä maksan ja munuaisten vajaatoiminnan seurauksia tunneta. Rotilla tehdyt kokeet osoittavat, että maksa ja munuaiset ovat tärkeimmät elimet, joihin reteplaasi kertyy aktiivisesti ja hajoaa lysosomaalisesti. Lisätutkimukset ihmisen plasmanäytteillä in vitro viittaavat siihen, että kompleksinmuodostus C1-inaktivaattorin, á 2 -antiplasmiinin ja á 2 -antitrypsiinin kanssa myötävaikuttaa reteplaasin inaktivaatioon plasmassa. Inhibiittoreiden suhteellinen vaikutus reteplaasin inaktivaatioon vähenee seuraavalla tavalla: C1-inaktivaatori>á 2 -antiplasmiini>á 2 -antirypsiini. Terveisiin vapaaehtoisiin koehenkilöihin verrattuna reteplaasin puoliintumisaika lisääntyi akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla. Puoliintumisajan lisääntymistä vieläkin enemmän ei voida sulkea pois potilailla, joilla on sydäninfarkti ja maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Kliinisiä farmakokineettisiä tietoja tällaisista potilaista ei ole saatavilla. Tiedot eläimistä osoittavat, että reteplaasin puoliintumisajan voidaan odottaa lisääntyvän vaikeasti huonontuneen munuaistoiminnan yhteydessä, johon liittyy huomattava seerumin kreatiniinin ja seerumin urean kohoaminen. Lievä munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi reteplaasin farmakokinetiikkaan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutin toksisuuden tutkimukset on tehty rotilla, kaniineilla ja apinoilla ja subakuutin toksisuuden tutkimukset rotilla, koirilla ja apinoilla. Korkeiden reteplaasin kerta-annosten jälkeen vallitseva akuutti oire rotilla ja kaniineilla oli ohimenevä apatia pian injektion jälkeen. Cynomolgus-apinoilla sedatiivinen vaikutus vaihteli lievästä apatiasta tajuttomuuteen, joka johtui ohimenevästä annoksesta riippuvasta verenpaineen laskusta. Paikallinen vuoto injektiokohdassa lisääntyi. Subakuutin toksisuuden tutkimukset eivät paljastaneet mitään odottamattomia haittatapahtumia. Koirilla reteplaasi-humaanipeptidin toistuva annostelu aiheutti immunologis-allergisia reaktioita. Reteplaasin genotoksisuus on suljettu pois käyttäen kattavaa testivalikoimaa erilaisten geneettisten muuttujien suhteen sekä in vitro että in vivo. 8

7 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Arginiini, fosforihappo, polysorbaatti Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja 6.3 Kelpoisuusaika Reteplaasi 10 U injektiopullojen kelpoisuusaika on 2 vuotta C:ssa alkuperäispakkauksessa. Ohjeiden mukaan käyttöön valmistettu injektioneste tulisi käyttää välittömästi. Kemiallinen stabiilius on osoitettu neljään tuntiin saakka. 6.4 Säilytys Suojattava voimakkaalta valolta pitkän säilytyksen aikana. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus 2 injektiokuiva-ainepulloa 2 liuotinaineruiskua 2 käyttöönvalmistamisneulaa ja 2 neulaa 19 G Käyttö- ja käsittelyohjeet 1. Noudata koko ajan aseptista tekniikkaa. 2. Poista repäisysuojus injektiokuiva-ainepullosta ja puhdista kumisuljin alkoholipyyhkeellä. 3. Avaa pakkaus, jossa on käyttöönvalmistamisneula, ja poista suojus sen Luer lock -kannasta. 4. Avaa pakkaus, jossa on 10 ml:n liuotinaineruisku, jossa on Luer-kärki. Poista kärjen suojus ruiskusta ja yhdistä ruisku käyttöönvalmistamisneulaan. 5. Poista käyttöönvalmistamisneulan suojus ja työnnä neula injektiokuivaainepullon kumitulpan läpi. Siirrä 10 ml liuotinainetta injektiokuiva-ainepulloon. 6. Käyttöönvalmistamisneulan ollessa ruiskuineen edelleen injektiokuivaainepullossa pyöritä injektiokuiva-ainepulloa varovasti, jotta injektiokuiva-aine liukenee. ÄLÄ RAVISTA. Valmis injektioneste on kirkas ja väritön. 7. Vedä 10 ml reteplaasi-injektionestettä takaisin ruiskuun. Injektiokuivaainepulloon saa jäädä pieni määrä injektionestettä ylitäytön vuoksi. 8. Irrota käyttöönvalmistamisneula ruiskusta ja kiinnitä mukana seuraava steriili neula ruiskuun. Annos on nyt valmis laskimonsisäiseen käyttöön. 9

8 7. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Galenus Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/MYYNTILUVAN UUSIMISPÄIVÄ 10. TEKSTIN (OSITTAINEN) MUUTTAMISPÄIVÄ 10

9 LIITE II VALMISTUSLUPA JA MYYNTILUVAN EHDOT 11

10 A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Vaikuttavan aineen valmistaja: Boehringer Mannheim GmbH Nonnenwald Penzberg Saksa Lopputuotteen valmistaja ja varastoinnista ja erien vapauttamisesta vastaava valmistaja Euroopan talousalueella: Boehringer Mannheim GmbH Sandhoffer Strasse Mannheim Saksa Myyntiluvan on myöntänyt Regierungpräsidium Karlsruhe (Saksa). B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys, jota ei voi uusia. C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Kuulemisen jälkeen ( päivätty kirje) yhtiö on sitoutunut toimittamaan EMEAlle CPMP:n vaatimat tiedot määrätyn aikataulun mukaisesti. Yhtiön on sitouduttava toimittamaan seuraavat tiedot: Plasmidien kopioiden määrän tutkiminen uudelleen ( mennessä) Validointitutkimuksissa käytetyn DNA:n kokojakauma; vertailu tuotantoprosessissa olevan DNA:n koon kanssa ( mennessä) Kokeisiin perustuvat todisteet siitä tai perusteet sille, että ampisilliinia ja kanamysiiniä on tarpeen käyttää esiviljelyssä ( mennessä) Varmennustiedot jälleenkäsitellyistä eristä; jälleenkäsittelyn osalta hakija sitoutuu suorittamaan stabiiliustutkimuksia ja toimittamaan niitä koskevan raportin sen valmistuttua Ensimmäisen kaupallisen erän tulokset ( mennessä); kahden muun kaupallisen erän tulokset toimitetaan mennessä Lopullisen tuotteen stabiiliustulokset kahden vuoden ajalta ( ) Filtraatiota edeltävän biokuorman tuotannonaikaisen valvonnan raja regeneraatioprosessin aikana ( mennessä) Tiedot geneettisestä stabiiliudesta solupankkien varastoinnin aikana ( mennessä) Solupankkien testaaminen sen varmistamiseksi, etteivät ne ole kontaminoituneet (puuttuvat tiedot inkubaatioajan, lämpötilan, detektiorajojen ja kontrollien osalta) ( mennessä) Puuttuvat testit aineen tehosta Escherichia coli -solujen disruptioon ( mennessä) SP-650M TSK -geelin laatuvaatimukset ja kuvaus ( mennessä) Reteplaasin kansainvälisen standardin annos-vastekäyriä koskevat alkuperäiset tiedot ( mennessä) Tiettyjen peptidien retentioaika tryptisissä kartoissa ( mennessä) Tiedot läheisistä aineista (related substances) lopullisen tuotteen kelpoisuusajan päättyessä ( mennessä) 12

11 Deamidaation ja oksidaation vaikutus reteplaasin erityisvaikutukseen ( mennessä) Vaikuttavan aineen deamidoituneiden muotojen määrä lopullisessa tuotteessa kelpoisuusajan päättyessä ( ja mennessä) Reteplaasin oksidoituneiden ja deamidoituneiden muotojen määrä kliinisissä tutkimuksissa käytetyissä erissä ( mennessä) Steriilin rekonstituution huippuarvon sterilointimenetelmien yhdenmukaisuus E.P:n monografioiden kanssa ( mennessä) 13

12 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 14

13 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 15

14 Merkitsemisehdotus Ecokinase 10 U etiketti Ecokinase 10 U Injektiokuiva-aine Reteplas. (RDNA) iv Vnr: Käytettävä välittömästi liuottamisen jälkeen Erä nro/lot Käyt. ennen/anv. före MTNR: Galenus Mannheim GmbH, Sandhofer Str. 116 D Mannheim Saksa 16

15 Merkitsemisehdotus Ecokinase 10 U ulkopakkaus Ecokinase 10 U 2 x (I+II) Ecokinase 10 U injektiokuiva-aine Reteplas. (rdna) iv Vnr: I: 1 injektiopullo: Reteplas. (rdna) 10 U, Arginin. 871 mg, Acid. phosphor. 269 mg, Polysorbat mg II: 1 liuotinaineruisku: Aq. ad iniect. 10 ml Pakkaus sisältää: 2 injektiokuiva-ainepulloa 2 liuotinaineruiskua 2 käyttöönvalmistamisneulaa 2 neulaa Käytettävä välittömästi liuottamisen jälkeen Suojattava valolta Säilytettävä ( C) Ei lasten ulottuville! Lue pakkausseloste ennen käyttöö Myyntiluvan numero Erä nro/lot Käyt. ennen/anv. före: Galenus Mannheim GmbH, Sandhofer Str. 116 D Mannheim Saksa 17

16 B. PAKKAUSSELOSTE 18

17 Pakkausseloste luettava huolellisesti Ecokinase 10 U Injektiokuiva-aine laskimonsisäiseen annosteluun liuottamisen jälkeen Koostumus Vaikuttavat aineet 1 injektiopullo sisältää 1,16 g injektiokuiva-ainetta, jossa on 10 U reteplaasia Apuaineet Arginiini, fosforihappo, polysorbaatti 20 1 esitäytetty liuotinaineruisku sisältää 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä Valmistemuoto ja pakkaus Injektiokuiva-aine laskimonsisäiseen annosteluun liuottamisen jälkeen (käytetään pakkauksessa toimitettavaa liuotinta, joka on injektionesteisiin käytettävä vesi). Ecokinase 10 U toimitetaan pakkauksessa, jossa on 2 injektiokuiva-ainepulloa, 2 liuotinaineruiskua, 2 käyttöönvalmistamisneulaa ja 2 neulaa. Farmakoterapeuttinen ryhmä ja vaikutustapa Reteplaasi (rekombinantti plasminogeeniaktivaattori) on aine, joka on suunniteltu liuottamaan verihyytymät ja näin palauttamaan verenkierto tukkeutuneissa verisuonissa (= trombolyysi). Myyntiluvan haltija Galenus Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim Saksa Valmistaja Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim Saksa Käyttöaihe Akuutin sydäninfarktin (AMI) trombolyyttinen hoito 12 tunnin sisällä infarktioireiden alkamisesta (akuutin sydäninfarktin aiheuttaneiden verihyytymien liuotus tukkeutuneissa seplevaltimoissa). Vasta-aiheet käytölle Koska trombolyyttinen hoito lisää vuotoriskiä, Ecokinase 10 U:ta ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa: vuototaipumus 19

18 samanaikainen hyytymisenestohoito (oraaliset antikoagulantit, kuten varfariini tai kumariini) aivokasvain, verisuoniepämuodostuma ja/tai valtimonlaajentuma (aneurysma) kasvain, johon liittyy lisääntynyt vuotoriski aikaisempi aivoverisuonitapahtuma (kuten aivohalvaus) äskettäinen (10 vrk kuluessa) pitkään kestänyt ja voimaperäinen sydänhieronta vaikea hallitsematon korkea verenpaine (verenpainetauti) maha- tai pohjukaissuolihaava ruokatorven laskimolaajentumat (usein maksakirroosin yhteydessä) vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta äkillinen haimatulehdus, sydänpussin tulehdus, sydämen sisäkalvon tulehdus diabetekseen liittyvä verkkokalvosairaus tai muu vuodoille altistava silmäsairaus mikä tahansa seuraavista vähemmän kuin 3 kuukautta aikaisemmin: vaikea vuoto, huomattava vamma tai suuri leikkaus (esim. sepelvaltimon ohitusleikkaus, kallonsisäinen tai selkäydinkanavaan kohdistunut leikkaus tai vamma) synnytys, elinbiopsia tai aikaisempi verisuonipunktio suoneen, joka ei ole komprimoitavissa. Erityiset käyttöä koskevat varotoimenpiteet Verenvuoto Yleisin Ecokinase 10 U -hoitoon liittyvä komplikaatio on vuoto. Kaikkia mahdollisia vuotokohtia on valvottava huolellisesti (esimerkiksi verisuonten pistokohdat). Samanaikainen hepariinihoito voi myötävaikuttaa vuotoon. Reteplaasihoidon riskit saattavat lisääntyä seuraavissa tiloissa ja ne on punnittava odotettavissa olevaa hyötyä vasten: aivoverisuonisairaus systolinen verenpaine > 160 mmhg ennen hoitoa tuore vuoto (10 päivän sisällä) maha suolikanavassa tai virtsateiden ja sukupuolielinten alueella suuri verihyytymän todennäköisyys vasemmassa sydänpuoliskossa (esim. hiippaläpän ahtauman ja eteisvärinän seurauksena) septinen tromboflebiitti tai tukkoon mennyt valtimo laskimo-suntti vaikeasti infektoituneessa kohdassa korkea ikä, yli 75 vuotta mikä tahansa muu tila, jossa vuoto aiheuttaa merkittävää vaaraa tai olisi erityisen vaikeahoitoinen sijaintinsa vuoksi Tällä hetkellä ei ole olemassa riittävästi tietoa reteplaasin käytöstä potilailla, joiden diastolinen verenpaine on > 100 mmhg ennen Ecokinase 10 U -hoitoa. Sydämen rytmihäiriöt 20

19 Trombolyysihoitoon saattaa liittyä rytmihäiriöitä, minkä vuoksi niiden hoitoon tulee varautua ennakolta. Hoidon uusiminen Koska Ecokinase 10 U-hoidon uusimisesta ei toistaiseksi ole kokemusta, uudelleen antoa ei suositella. Toisaalta vasta-aineiden muodostumista reteplaasimolekyylille ei ole todetu. Raskaus ja imetys Reteplaasin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta ihmisillä. Hengenpelastavia tilanteita lukuunottamatta käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista. Ei tiedetä, erittyykö Ecokinase 10 U rintamaitoon. Äidinmaito tulisi jättää käyttämättä 24 tuntia trombolyysihoidon jälkeen. Käyttö lapsilla Ecokinase 10 U:n turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei tunneta. Ecokinase 10 U:n käyttöä lapsilla ei suositella. Interaktiot Hepariini ja muut hyytymisenestolääkkeet (antikoagulantit) samoin kuin verihiutaleiden toimintaa muuttavat lääkkeet (kuten asetyylisalisyylihappo) voivat lisätä vuotoriskiä, jos niitä annetaan ennen Ecokinase 10 U -hoitoa, sen aikana tai sen jälkeen. Suositeltu annostus ja antotapa Ecokinase 10 U annetaan tavallisesti sairaalassa. Lääke toimitetaan injektiokuiva-aineena injektiopulloissa. Vaikuttava aine saadaan käyttöön mukana olevan liuotinaineruiskun sisältöön yhdistämällä. Valmis injektioneste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Ecokinase 10 U -hoito on aloitettava mahdollisimman pian akuutin sydäninfarktin oireiden alettua. Ecokinase 10 U annostellaan kahtena erillisenä U:n laskimonsisäisenä injektiona, 30 minuutin välein. Kumpikin annos annetaan hitaasti korkeintaan kahden minuutin aikana. Lääkärin ohjeiden mukaisesti, hepariinia (tavallisesti 5000 U bolusinjektiona ja sen jälkeen infuusiona 1000 U tunnissa) ja asetyylisalisyylihappoa (aloitussannos mg, jonka jälkeen mg/vrk) pitää antaa, samanaikaisesti ja myös Ecokinase 10 U injektioiden jälkeen, tukoksen uusiutumisriskin (re-trombosoitumisen) vähentämiseksi. Yliannostus Yliannostustapauksessa vuotoriski voi lisääntyä. Haittavaikutukset Verenvuoto Yleisin Ecokinase 10 U -hoitoon liittyvä haittavaikutus on verenvuoto, pääasiassa pistoskohdassa, joskus maha suolikanavassa, ikenissä tai virtsateiden ja sukupuolielinten alueella; sydänpussiin tai vatsakalvontakaiseen tilaan tapahtuvia vuotoja, aivo- ja nenäverenvuotoja on todettu harvoin (kutakin alle 1 %). Systolinen verenpaine > 160 mmhg ennen trombolyysihoitoa reteplaasilla lisäsi aivoverenvuotojen riskiä. Verensiirtoa on tarvittu harvoin. 21

20 Kardiovaskulaariset Merkittäviä rytmihäiriöitä ja alhaista verenpainetta on todettu satunnaisesti, kuten muidenkin sydäninfarktin yhteydessä käytettävien trombolyyttisten aineiden yhteydessä. Yliherkkyys Allergisia reaktioita on raportoitu harvoin. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu yksi vakava yliherkkyysreaktio (anafylaktinen reaktio). Potilasta pyydetään ilmoittamaan haittavaikutuksista lääkärille etenkin, jos niitä ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Kestoaika Injektiopullojen viimeinen käyttöpäivämäärä on merkitty ulkopakkaukseen ja etikettiin. Injektiopulloja ei saa käyttää tämän päivämäärän jälkeen! Ohjeen mukaisesti käyttöön valmistettu injektioneste on käytettävä välittömästi. Kemiallinen stabiilius on osoitettu neljään tuntiin saakka. Erityisvarotoimenpiteet säilytystä varten Injektiokuiva-aine on suojattava voimakkaalta valolta pitkän säilytyksen aikana. Laadittu 22

21 Käyttö- ja käsittelyohjeet 1. Noudata aseptista tekniikkaa. 2. Poista repäisysuojus Ecokinase 10 U -injektiopullosta ja puhdista kumisuljin alkoholipyyhkeellä. 3. Avaa pakkaus, jossa on käyttöönvalmistamisneula, ja poista suojus sen Luer lock - kannasta. 4. Avaa pakkaus, jossa on 10 ml:n liuotinaineruisku, jossa on Luer-kärki. Poista kärjen suojus liuotinaineruiskusta ja yhdistä liuotinaineruisku käyttöönvalmistamisneulaan. 5. Poista käyttöönvalmistamisneulan suojus ja työnnä neula injektiokuiva-ainepullon kumitulpan läpi. Siirrä 10 ml liuotinainetta Ecokinase-injektiopulloon. 6. Käyttöönvalmistamisneula liuotinaineruiskuineen edelleen injektiopullossa pyöritä injektiopulloa varovasti, jotta reteplaasi-kuiva-aine liukenee. ÄLÄ RAVISTA. Valmis injektioneste on kirkas ja väritön. 7. Vedä 10 ml Ecokinase-injektionestettä takaisin ruiskuun. Ylitäytön vuoksi injektiopulloon saa jäädä pieni määrä nestettä. 8. Irrota käyttöönvalmistamisneula liuotinaineruiskusta. Annos on nyt käyttövalmis. 23

22 Muu informaatio Halutessanne muuta tietoa tästä lääkevalmisteesta, voitte ottaa yhteyttä valmisteen myyntiluvan haltijan paikalliseen edustajaan. Belgique/België: Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90, 1120 Bruxelles - Brussel, Tel.: Danmark: Bogeskovvej 9, 3490 Kvistgard, Tel.: Deutschland: Sandhofer Str. 116, Mannheim, Tel.: Espana: France: Ireland: Copernico, 60 y 61-63, Barcelona, Tel.: , bd Franklin Roosevelt, Rueil-Malmaison Cedex, Tel.: Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54 7BH, Tel.: Italia: Via S. Uguzzone, 5, Milano, Tel.: Luxembourg: Nederland: Sandhofer Strasse 116, Mannheim, Tel.: Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: Oesterreich: Engelhorngasse 3, 1211 Wien XX, Tel.: Portugal: Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46, 2796 Linda-a-Velha, Tel.: Suomi: Sverige: United Kingdom: Orionintie 1, Espoo, PL 65, Espoo, Puh: Karlsbodevaegen 30, Bromma, Tel.: Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54 7BH, Telephone: Säilytä lääkkeet poissa lasten ulottuvilta! 24