Opas Terveydenhuollon Ammattilaisille Riskienminimointimateriaali YERVOY

Transkriptio

1 Opas Terveydenhuollon Ammattilaisille Riskienminimointimateriaali YERVOY (ipilimumabi) YERVOY monoterapiana tai yhdistelmähoitona nivolumabin kanssa on tarkoitettu kiinteiden kasvainten hoitoon. Yervoyn valmisteyhteenvedosta löydät kattavat tiedot hyväksytyistä käyttöaiheista ja niistä potilasryhmistä, joille ipilimumabia tulee käyttää varoen: Tämä opas On tarkoitettu terveydenhuollon ammattilaisille, jotka osallistuvat ipilimumabi-monoterapiahoidon toteutukseen potilaille. Opdivon (nivolumabi) Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-opas on tarkoitettu terveydenhuollon ammattilaisilla, jotka osallistuvat ipilimumabi-nivolumabi-yhdistelmähoidon toteutukseen potilaille. Sisältää tärkeää tietoa ipilimumabin turvallisesta ja oikeasta käytöstä sekä immuunivälitteisten haittavaikutusten hallinnasta. On tarkoitettu luettavaksi ennen kuin ipilimumabi määrätään tai annostellaan potilaalle. Sisältää tietoa ipilimumabi-hoitoa saaville potilaille jaettavasta potilastiedotteesta ja potilaskortista. On tärkeää käydä potilastiedote ja potilaskortti läpi jokaisen potilaan kanssa ennen kunkin hoitojakson aloittamista, jotta potilas ymmärtää, millaisia haittavaikutuksia hoidosta voi aiheutua ja että hänen tulee haittavaikutusten ilmetessä ottaa yhteys terveydenhuollon ammattilaiseen. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista Fimealle: tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea tai Bristol-Myers Squibb n lääkeneuvontaan: puhelimitse tai sähköpostitse medinfo.finland@bms.com. 1

2 Yhteenveto Ipilimumabi lisää vaikeiden immuunivälitteisten haittavaikutusten riskiä. Näitä voivat olla mm. ripuli, koliitti, maksatulehdus, ihoreaktiot, neurologiset haittavaikutukset, umpierityshäiriöt, silmätulehdus ja muut immuunivälitteiset haittavaikutukset. Nämä immuunivälitteiset haittavaikutukset voivat ilmetä useita kuukausia viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen, minkä vuoksi potilaan pidempi seuranta-aika on perusteltua. Immuunivälitteisten haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja niiden asianmukainen hoito ovat keskeisessä osassa mahdollisten henkeä uhkaavien komplikaatioiden minimoinnissa. Epäillyt haittavaikutukset tulee arvioida välittömästi, jotta infektiot tai muut vaihtoehtoiset taudin syyt voidaan poissulkea. Oireiden vaikeusasteesta riippuen ipilimumabihoito saatetaan joutua keskeyttämään tai lopettamaan, ja oireiden hoitoon voidaan tarvita systeemistä, suuriannoksista kortikosteroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa. Potilaille tulee kertoa immuunivälitteisten haittavaikutusten oireista, ja heitä tulee kehottaa ottamaan välittömästi yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos heillä ilmenee oireita. Tähän on avuksi potilastiedote ja potilaskortti. Potilaita tulee kehottaa pitämään potilaskortti aina mukanaan ja näyttämään se terveydenhuollon ammattilaisille kaikilla terveydenhoitoon liittyvillä käynneillä. Ohjeita ipilimumabin määräämiseen Tarkasta ennen ipilimumabihoidon määräämistä ja ennen jokaista infuusiota: Maksan toimintakokeiden tulokset. Kilpirauhasen toimintakokeiden tulokset. Immuunivälitteisiin haittavaikutuksiin liittyvät merkit tai oireet, kuten ripuli ja koliitti. Onko potilas raskaana tai suunnitteleeko hän raskautta tai imettääkö potilas. Varoitus Ipilimumabin antamista tulee välttää potilaille, joilla on vaikea, aktiivinen autoimmuunisairaus ja joilla immuunijärjestelmän lisäaktivointi saattaa mahdollisesti olla henkeä uhkaava.¹ Lisätietoja ipilimumabin valmisteyhteenvedosta ja pakkausselosteesta. 2

3 Immuunivälitteiset haittavaikutukset Ipilimumabin käytön yhteydessä voi ilmetä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia, kuten: Koliitti, joka voi johtaa verenvuotoon tai suolen puhkeamiseen. Maksatulehdus, joka voi johtaa maksan vajaatoimintaan. Ihotulehdus, joka voi johtaa vaikeaan ihoreaktioon (kuten toksinen epidermaalinen nekrolyysi [TEN]; lääkeainereaktio johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita [DRESS]). Neurologiset haittavaikutukset, jotka voivat johtaa motoriseen tai sensoriseen neuropatiaan. Umpierityshäiriöt, jotka liittyvät aivolisäkkeeseen, lisämunuaisiin tai kilpirauhaseen ja jotka voivat vaikuttaa näiden rauhasten toimintaan. Silmätulehdus. Lisäksi kliinisten tutkimusten yhteydessä tuli ilmi joitakin vaikeita infuusioreaktioita. Muita immuunivälitteisiä haittavaikutuksia, kuten: Uveiittia, eosinofiliaa, lipaasiarvojen nousua ja glomerulonefriittiä. Lisäksi iriittiä, hemolyyttista anemiaa, amylaasiarvojen nousua, monielinhäiriöitä ja pneumoniittia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti ipilimumabilla ja gp100-peptidirokotteella. Vogt-Koyanagi- Haradan (VKH) oireyhtymää on raportoitu markkinoilletulon jälkeen. Varhainen diagnosointi ja asianmukainen hoito Haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja asianmukainen hoito ovat keskeisessä osassa henkeä uhkaavien komplikaatioiden minimoinnissa. Vaikeiden immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitamiseksi voidaan tarvita systeemistä, suuriannoksista kortikosteroidihoitoa, johon voidaan yhdistää myös muuta immunosuppressiivista hoitoa.¹ YERVOYn valmisteyhteenvedosta löydät tietoa haittavaikutusten hoitoohjeista ja kuinka voit tehdä ilmoituksen epäillyistä haittavaikutuksista. Immuunivälitteiset haittavaikutukset voivat ilmetä useita kuukausia viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen.¹ 3

4 Immuunivälitteiset haittavaikutukset ja hoidon muutokset IMMUUNIVÄLITTEINEN REAKTIO Ruoansulatuselimistö (ripuli, koliitti) VAIKEUSASTE Asteen 1 tai 2 HOIDON MUUTOKSET Ipilimumabihoitoa voidaan jatkaa. Oireenmukaista hoitoa (esim. loperamidi, nesteytys) ja tarkkaa seurantaa suositellaan. Jos lievät tai keskivaikeat oireet uusiutuvat tai jatkuvat 5 7 vuorokautta, keskeytä ipilimumabihoito ja aloita suun kautta annosteltava kortikosteroidihoito (esim. prednisonia 1 mg/kg/vrk). Jos oire lievittyy asteelle 0 1 tai potilaan tila korjaantuu lähtötasolle, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan. Asteen 3 tai 4 Lopeta ipilimumabihoito pysyvästi ja aloita välittömästi laskimonsisäinen kortikosteroidihoito (esim. metyyliprednisolonia 2 mg/kg/vrk). Kun oireet on saatu hallintaan, aloita kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Oireiden uusiutumisen välttämikseksi annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1 kuukauden ajan. Maksatoksisuus Iho (ihottuma, kutina, (toksinen epidermaalinen nekrolyysi [TEN]; lääkeainereaktio johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita [DRESS]) Asteen 2 transaminaasi tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu Asteen 3 tai 4 transaminaasi tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu Asteen 1 tai 2 ihottuma tai asteen 1 kutina Asteen 3 ihottuma tai asteen 2 kutina Asteen 4 ihottuma tai asteen 3 kutina Keskeytä ipilimumabihoito ja tarkkaile maksan toimintakokeiden tuloksia, kunnes arvot korjaantuvat. Maksan toimintakoearvojen korjaannuttua, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan. Lopeta ipilimumabihoito pysyvästi ja aloita välittömästi laskimonsisäinen kortikosteroidihoito (esim. metyyliprednisolonia 2 mg/kg/ vrk). Seuraa maksan toimintakoearvoja kunnes arvot korjaantuvat. Kun oireet häviävät, aloita kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Oireiden uusiutumisen välttämiseksi annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1 kuukauden ajan. Maksan toimintakoearvojen nousua asteittaisen pienentämisen aikana voi hallita nostamalla kortikosteroidiannosta ja pienentämällä sen annosta asteittain edelliskertaa hitaammin. Ipilimumabihoitoa voidaan jatkaa. Oireenmukaista hoitoa (esim. antihistamiinilla) suositellaan. Jos oireet jatkuvat 1 2 viikkoa eivätkä lievity paikallisilla kortikosteroideilla, aloita suun kautta annosteltava kortikosteroidihoito (esim. prednisonia 1 mg/kg/vrk). Keskeytä ipilimumabihoito. Jos oireet lieventyvät (aste 1) tai häviävät, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan. Lopeta ipilimumabihoito pysyvästi ja aloita välittömästi systeeminen, suuriannoksinen laskimonsisäinen kortikosteroidihoito (esim. metyyliprednisolonia 2 mg/kg/vrk). Kun oireet on saatu hallintaan, aloita kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Oireiden uusiutumisen välttämiseksi annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1 kuukauden ajan. Vaikeusaste: NCI-CTCAE v4 4

5 Immuunivälitteiset haittavaikutukset ja hoidon muutokset IMMUUNIVÄLITTEINEN REAKTIO VAIKEUSASTE HOIDON MUUTOKSET Neurologiset (Guillain Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis tyyppiset oireet, lihasheikkous, sensorinen neuropatia, motorinen neuropatia) Asteen 2 neuropatia Asteen 3 tai 4 neuropatia (sensorinen) Jos keskivaikea neuropatia todennäköisesti liittyy ipilimumabihoitoon, keskeytä ipilimumabihoito. Jos tila palautuu lähtötasolle, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan. Jos sensorisen neuropatian epäillään johtuvan ipilimumabista, lopeta ipilimumabihoito pysyvästi. Hoida potilasta sensorista neuropatiaa koskevien hoitokäytäntöjen mukaisesti ja aloita välittömästi laskimonsisäinen kortikosteroidihoito (esim. metyyliprednisolonia 2 mg/kg/vrk). Umpierityshäiriöt (hypofysiitti, hypopituitarismi, lisämunuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta) Muut immuuni-välitteiset haittavaikutukset (uveiitti, eosinofilia, lipaasiarvojen suureneminen, glomerulonefriitti, iriitti, hemolyyttinen anemia, amylaasiarvon suureneminen, monielinvaurio, pneumoniitti, VKH-oireyhtymä) Asteen 3 tai 4 neuropatia (motorinen) Addisonin kriisin oireet Lisämunuaisten vajaatoiminnan oireet (ei Addisonin kriisiä) Poikkeavat aivolisäkkeen kuvantamistulokset tai umpieritystoiminnan laboratoriotulokset Asteen 3 tai 4 Ipilimumabihoitoon liittyvä uveiitti, iriitti tai episkleriitti Lopeta ipilimumabihoito pysyvästi syy-yhteydestä riippumatta. Anna välittömästi laskimonsisäistä hoitoa kortikosteroidilla, jolla on mineralokortikoidista aktiivisuutta, ja arvioi sepsiksen tai infektion mahdollisuus. Harkitse lisätutkimuksia (mukaan lukien laboratorio- ja kuvantamistutkimukset). Harkitse myös endokriinisten toimintojen määritystä ennen kortikosteroidihoidon aloittamista. Keskeytä ipilimumabihoito ja aloita lyhyt kortikosteroidihoito (esim. 4 mg deksametasonia 6 tunnin välein). Asianmukainen hormonikorvaushoito on aloitettava. Pitkäaikainen hormonikorvaushoito saattaa olla välttämätön. Kun oireet on saatu hallintaan, ipilimumabihoito voidaan aloittaa uudestaan ja aloita kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen kliinisen harkinnan mukaan. Oireiden uusiutumisen välttämiseksi annosta tulee pienentää asteittain vähintään 1 kuukauden ajan. Lopeta ipilimumabihoito pysyvästi. Systeemistä, suuriannoksisista kortikosteroidihoitoa saatetaan tarvita välittömästi. Harkitse kortikosteroidisilmätippoja lääketieteellisen arvion mukaisesti. Vaikeusaste: NCI CTCAE v4 mukaan 5

6 Koliitti Hepatobiliaariset häiriöt ALAT/ASAT -arvon nousu Bilirubiiniarvon nousu Allerginen reaktio Aknetyyppinen ihottuma Toksinen epidermaalinen nekrolyysi DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Guillain-Barrén oireyhtymä (yleiset hermoston häiriöt) Myasthenia gravis tyyppiset oireet (yleiset hermoston häiriöt) Perifeerinen motorinen neuropatia Perifeerinen sensorinen neuropatia Oireeton; Luokittelu NCI-CTCAE-haittavaikutusluokituksen version 4.0 mukaan Aste 1 Aste 2 Aste 3 Aste 4 Aste 5 Vatsakipu; lima tai veri ulosteessa ; ikään Vaikea vatsakipu; muutokset suolen toiminnassa; lääkityksen/ ; vatsakalvon ärsytyksen merkit > ULN-3.0 ULN > ULN > ULN > 20.0 ULN > ULN-1.5 ULN > ULN > ULN > 10.0 ULN Ohimenevä punoitus tai ihottuma, lääkekuume < 38 C; ei tta Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen <10 % kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus Oireeton; Oireeton; jännerefleksien puuttuminen tai parestesia Hoidon tai infuusion keskeyttämisen tarve; välitön vaste annetulle oireenmukaiselle hoidolle (esim. antihistamiinit, NSAID-lääkkeet, narkoottiset aineet); estolääkityksen tarve 24 tuntia Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen % kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus; psykososiaalisia oireita; avun tarve ; ikään ; ikään ; ikään Keskivaikeat oireet; avun tarve Keskivaikeat oireet; avun tarve Pitkittynyt (esim. ei välitöntä vastetta oireenmukaisesta lääkityksestä ja/tai kiireellisestä infuusion keskeytyksestä huolimatta); oireiden uusiutuminen tilan varhaisen kohentumisen jälkeen; sairaala reaktion myöhäisvaikutuksen vuoksi (kuten munuaisten vajaatoiminta, keuhkoinfiltraatit) Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen >30 % kehon pintaalasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus; avun tarve päivittäisissä ; paikallinen superinfektio, johon suun kautta annettavan antibiootti Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäisissä ; apuvälineen tarve Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäisissä Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen minkä tahansa prosenttiosuuden kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus sekä laaja superinfektio, johon tarvitaan IV antibioottihoitoa; henkeä uhkaavia seurauksia 30% ihon pinta-alasta kuoriutuu, johon voi liittyä oireina esim. eryteema, purppura tai epidermiksen irtoaminen 6

7 Hypofysiitti (yleiset endokriiniset häiriöt) Kilpirauhasen vajaatoiminta Aivolisäkkeen vajaatoiminta (yleiset endokrinologiset häiriöt) Lisämunuaisen vajaatoiminta Uveiitti Luokittelu NCI-CTCAE-haittavaikutusluokituksen version 4.0 mukaan Aste 1 Aste 2 Aste 3 Aste 4 Aste 5 ; ikään Oireeton; Oireeton; Oireeton; havaintoja Oireinen; kilpirauhashormonin korvaus; avun tarve ; ikään Keskivaikeat oireet; lääkityksen/hoidon tarve Anteriorinen uveiitti; lääkityksen/ Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäissä perustoiminnoissa (ADL); sairaala Vaikeaoireinen; sairaalahoidon tarve Posteriorinen tai pan-uveiitti Sokeus (20/200 tai huonompi) vaurioituneessa silmässä Iriitti (yleiset silmäoireet) Eosinofilia (yleiset immuunijärjestelmä n oireet) Lipaasiarvojen suureneminen Glomerulonefriitti Kreatiniinipitoisuud en nousu Hemolyysi Serumin amylaasiarvon suureneminen Monielinvaurio Pneumoniitti Vogt Koyanagi Haradan oireyhtymä (VKH) (yleiset immuunijärjestelmä n häiriöt, katso myös uveiitti) ; ikään ; ikään näkökykyä uhkaava; sairaala tai sairaalahoidon pidentyminen; toimintakykyä alentava; avun tarve päivittäisissä >ULN x ULN > x ULN > x ULN >5.0 x ULN paikallisen ; avun tarve Näkökykyä uhkaavia ; sokeus (20/200 tai huonompi) vaurioituneessa silmässä > lähtötaso; >ULN-1.5 ULN > lähtötaso; > ULN > 3.0 lähtötaso; > ULN > 6.0 ULN Vain laboratoriolöydös Hemolyysihavainto ja >=2 gm Verensiirron tai lääkityksen/ hemolyysistä (kuten suora alentunut hemoglobiini (kuten steroidit) antiglobulin testaus; DAT; Coombs'; schistocytes; alentunut haptoglobiini) >ULN x ULN > x ULN > x ULN >5.0 x ULN Oireeton; Oireinen; lääkityksen/; avun tarve ; ikään Atsotemia, johon liittyy sokki ja happoemästasapainonhäiriöitä; merkittävä hyytymishäiriö Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL); lisähapen tarve seurauksia (mm.vasopressori riippuvainen ja oligurinen tai anurinen tai iskeeminen koliitti tai maitohappoasidoosi) Henkeä uhkaava hengitysvaikeus; kiireellinen (esim. trakeotomia tai intubaatio) 7

8 Milloin ipilimumabiannos on jätettävä väliin Ipilimumabiannos tulee jättää väliin potilailla, joilla on seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia: Asteen 2 ripuli tai koliitti, jota ei saada lääkehoidolla hallintaan, on pitkäkestoinen (5-7 vrk) tai uusiutuu Asteen 2 ASAT, ALAT tai kokonaisbilirubiiniarvon nousu. Asteen 3 ihottuma tai asteen 2 laaja-alainen/voimakas kutina syystä riippumatta. Asteen 3 tai 4 umpierityshäiriöt, joita ei saada riittävästi hallintaan hormonikorvaushoidolla tai immunosuppressiivisella hoidolla. Asteen 2 selittämätön motorinen neuropatia, lihasheikkous tai sensorinen neuropatia (mikäli kestää yli 4 vrk). Muut asteen 2 haittavaikutukset (poislukien tarkkaa seurantaa vaativat keskivaikeat infuusioreaktiot). Milloin ipilimumabihoito tulee lopettaa pysyvästi Ipilimumabihoito tulee lopettaa pysyvästi potilailla, joilla on seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia: Asteen 3 tai 4 ripuli tai koliitti. Asteen 3 tai 4 ASAT, ALAT tai kokonaisbilirubiinin nousu. Asteen 4 ihottuma (mukaan lukien Stevens Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi) tai asteen 3 kutina. Asteen 3 tai 4 motorinen tai sensorinen neuropatia. Asteen 3 tai 4 immuunivälitteiset reaktiot (poislukien asteen 3-4 umpierityshäiriöt, jotka pysyvät hallinnassa hormonikorvaushoidolla tai asteen 3 ihottuma). Asteen 2 immuunivälitteiset silmähaitat, jotka EIVÄT vastaa paikallisesti annettavaan immunosuppressiiviseen hoitoon. Vaikeat infuusioreaktiot. Haittavaikutusten hoitamiseksi voidaan tarvita myös systeemistä, suuriannoksista kortikosteroidihoitoa, jos haittavaikutusten osoitetaan tai epäillään olevan immuunivälitteisiä (ks. valmisteyhteenveto). 8

9 Potilastiedote ja potilaskortti On tärkeää antaa potilastiedote ensimmäistä kertaa ipilimumabihoitoa saavalle potilaalle tai myöhemmin tarpeen mukaan. Voit käyttää potilastiedotetta apuna keskustellessasi ipilimumabihoidosta potilaan kanssa. Potilastiedote auttaa potilaita ymmärtämään heille annettavaa hoitoa ja sitä, miten heidän tulee toimia, jos heillä ilmenee haittavaikutuksia (esim. immuunivälitteisiä haittavaikutuksia). Tiedotteessa on myös mukana yhteystiedoilla varustettu potilaskortti, jota potilaan tulee pitää aina mukanaan. Potilastiedote Potilaskortti 9

10 Tarkistuslista potilaskäynneille ENSIMMÄINEN KÄYNTI Tarkasta immuunivälitteisten haittavaikutusten merkit ja oireet sekä tarvittavat kliiniset taustatiedot. Tarkasta asiaankuuluvien laboratoriotestien tulokset. Anna potilaalle potilastiedote ja keskustele hoidosta potilaan kanssa. Täytä potilaskortti ja ohjeista potilasta pitämään kortti aina mukanaan. Kehota potilasta olemaan hoitamatta oireitaan itse (myöskään lieviä) ja hakeutumaan välittömästi hoitoon, jos hänellä ilmenee mitä tahansa haittavaikutuksia tai jos haittavaikutukset pahenevat. Tämä siitä syystä, koska osa haittavaikutuksista voi hoitamattomina pahentua nopeasti. Kerro potilaalle, että hoidon aikana hänellä esiintyvät kasvaimet voivat suurentua tai uusia kasvaimia voi kehittyä, mutta tämä ei välttämättä merkitse hoidon tehottomuutta. SEURAAVAT KÄYNNIT Tarkasta asiaankuuluvien laboratoriotestien tulokset. Tarkasta immuunivälitteisten haittavaikutusten merkit ja oireet. Muistuta potilasta, ettei hänen tulisi hoitaa oireitaan itse. Muistuta potilasta, että jo lievänkin haittavaikutuksen ilmetessä hänen tulee ottaa sinuun välittömästi yhteyttä, sillä jotkin haittavaikutukset voivat pahentua nopeasti ilman hoitoa. Muistuta potilasta, että haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja asianmukainen hoito ovat keskeisessä osassa henkeä uhkaavien komplikaatioiden minimoinnissa. 10

11 Lähteet: 1. YERVOY IPILIMUMAB-valmisteyhteenveto Jos haluat lisätietoja ipilimumabin käytöstä, ota yhteyttä Bristol-Myers Squibbin lääkeneuvontaan puhelimitse tai sähköpostitse 2018 Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved. 11