LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 7,5 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 7,5 mg darifenasiinia (hydrobromidina) Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Depottabletit Valkoinen, pyöreä, kupera tabletti, jossa toisella puolella merkintä DF ja toisella 7.5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ponnistusinkontinenssin ja/tai tihentyneen virtsaamistarpeen ja virtsaamispakon oireenmukainen hoito. Näitä oireita voi esiintyä potilailla, joilla on yliaktiivinen virtsarakko. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta Aikuiset ( 18-vuotiaat) Suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida uudelleen. Potilailla, jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa. EMSELEX tulee ottaa kerran vuorokaudessa nesteen kanssa. Tabletit voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai erikseen. Ne tulee niellä kokonaisena, eikä niitä saa pureskella, jakaa eikä murskata. Vanhukset ( 65-vuotiaat) Suositettu aloitusannos vanhuksille on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta uudelleen. Potilailla, joilla siedettävyys on hyväksyttävä mutta, jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Lapset Lapsilla ei ole tehty tutkimuksia. Siksi EMSELEXiä ei suositeta annettavaksi lapsille ennen kuin saatavilla on enemmän tietoa. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa hoidettaessa näitä potilaita (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A). Tällä potilasryhmällä on kuitenkin vaara, että altistus suurenee (ks. kohta 5.2). 2

Potilaita, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B), tulisi hoitaa ainoastaan, jos hoidon hyöty on suurempi kuin vaarat, ja annos tulee rajoittaa 7,5 mg:an vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä tai kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, kuten paroksetiini, terbinafiini, kinidiini ja simetidiini, hoito tulee aloittaa 7,5 mg annoksella. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa. Potilailla, jotka saavat kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä, kuten flukonatsoli, greippimehu ja erytromysiini, suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa. 4.3 Vasta-aiheet EMSELEX on vasta-aiheinen potilailla, joilla on: - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle - virtsaumpi - ventrikkeliretentio - ahdaskulmaglaukooma, joka ei ole hallinnassa - myasthenia gravis - vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) - vaikea haavainen paksusuolitulehdus - toksinen megakoolon - samanaikaisesti hoitona voimakas CYP3A4:n estäjä (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet EMSELEXin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on autonominen neuropatia, hiatushernia, kliinisesti merkittävä rakon ulosvirtauskanavan ahtauma tai virtsaummen, vaikean ummetuksen tai ruoansulatuskanavan tukoksen kuten pylorusstenoosin vaara. EMSELEXin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, jotka saavat hoitoa ahdaskulmaglaukoomaan (ks. kohta 4.3). EMSELEX ei sovi potilaille, joilla on laktaasin puutos, galaktosemia tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö. Tihentyneen virtsaamistarpeen muut syyt (sydämen vajaatoiminta tai munuaisten sairaus) on arvioitava ennen EMSELEX-hoitoa. Virtsatietulehduksessa soveltuva antibakteerilääkitys on aloitettava. EMSELEXiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan motiliteetin vähenemisen tai gastroesofageaalisen refluksin vaara ja/tai potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä (kuten suun kautta annosteltavat bisfosfonaatit), jotka voivat aiheuttaa tai pahentaa esofagiittia. Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla on neurologisesta syystä johtuva detrusorin yliaktiivisuus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset darifenasiiniin 3

Darifenasiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymien CYP2D6 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Siksi näiden entsyymien estäjät voivat suurentaa altistusta darifenasiinille. CYP2D6:n estäjät Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä (esim. paroksetiini, terbinafiini, simetidiini ja kinidiini), suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Annettaessa voimakkaita CYP2D6:n estäjiä samanaikaisesti, altistus suurenee (esim. 30 % paroksetiinilla darifenasiinin annoksella 30 mg). CYP3A4:n estäjä Darifenasiinia ei saa käyttää yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta 4.3), kuten proteaasinestäjät, ketokonatsoli ja itrakonatsoli. Myös voimakkaita P-glykoproteiinin estäjiä, kuten siklosporiini ja verapamiili, tulee välttää. Kun 7,5 mg darifenasiinia ja 400 mg ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä annettiin yhdessä, suureni vakaan tilan AUC 5-kertaiseksi. Potilailla, jotka olivat hitaita metaboloijia, darifenasiinin altistus suureni noin 10-kertaiseksi. Koska CYP3A4 osallisuus on suurempi suuremmilla darifenasiiniannoksilla, vaikutuksen odotetaan olevan vielä huomattavampi, jos ketokonatsolia annetaan yhdessä 15 mg darifenasiinin kanssa. Annettaessa darifenasiinia yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien, kuten erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, flukonatsolin ja greippimehun kanssa, darifenasiinin suositeltu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Henkilöillä, jotka olivat nopeita metaboloijia, 30 mg annoksella darifenasiinin AUC 24 oli 95 % ja C max 128 % suurempi, kun darifenasiini annettiin yhdessä erytromysiinin (kohtalainen CYP3A4:n estäjä) kanssa verrattuna pelkkään darifenasiinin antoon. Entsyymien indusoijat Lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, kuten rifampisiini, karbamatsepiini, barbituraatit ja mäkikuisma (Hypericum perforatum), todennäköisesti pienentävät darifenasiinin pitoisuuksia. Darifenasiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin CYP2D6-substraatit Darifenasiini on kohtalainen CYP2D6-entsyymin estäjä. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun darifenasiinia käytetään samanaikaisesti lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten flekainidi, tioridatsiini, tai trisykliset masennuslääkkeet kuten imipramiini. Darifenasiinin vaikutukset CYP2D6-substraattien metaboliaan ovat kliinisesti merkityksellisiä pääasiassa niiden CYP2D6-substraattien kohdalla, joiden annos titrataan yksilöllisesti. CYP3A4-substraatit Darifenasiinin anto suurensi vähäisesti midatsolaamialtistusta (CYP3A4-substraatti). Yhteisvaikutus midatsolaamin kanssa ei ole kliinisesti merkitsevä mutta antaa viitteitä darifenasiinin lievästä CYP3A4:n estosta. Varfariini Tavanomaista terapeuttista protrombiiniajan seurantaa tulee jatkaa varfariinihoidon aikana. Varfariinin vaikutus protrombiiniaikaan ei muuttunut, kun samanaikaisesti annettiin darifenasiinia. Digoksiini Digoksiinin terapeuttista lääkeainepitoisuutta veressä on seurattava, kun darifenasiinihoito aloitetaan, lopetetaan ja kun darifenasiinin annosta muutetaan. Kun darifenasiinia annettiin 30 mg kerran vuorokaudessa (kaksi kertaa suositettua vuorokausiannosta suurempi annos) samanaikaisesti digoksiinin 4

kanssa vakaassa tilassa, digoksiinialtistus suureni hieman (AUC: 16 % ja C max : 20 %). Muutokset digoksiinialtistuksessa saattoivat johtua darifenasiinin ja digoksiinin kilpailevasta sitoutumisesta P- glykoproteiiniin. Muita kuljettajaproteiiniin liittyviä yhteisvaikutuksia ei voida poissulkea. Antimuskariinisesti vaikuttavat aineet Kuten muidenkin antimuskariinisten aineiden, antimuskariinisesti vaikuttavien lääkkeiden, kuten oksibutyniinin, tolterodiinin ja flavoksaatin, samanaikainen käyttö voi aiheuttaa voimakkaampia terapeuttisia- ja haittavaikutuksia. Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden antikolinergiset vaikutukset voivat voimistua yhteiskäytössä antimuskariinisten aineiden kanssa. Tutkimuksia koskien yhteisvaikutusta Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa ei ole kuitenkaan tehty. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Darifenasiinin käyttöä raskauden aikana ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on havaittu toksinen vaikutus synnytykseen, tiineyden loppuajan ja syntymänjälkeisen ajan kehitykseen. EMSELEXin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Imetys Darifenasiini erittyy maitoon rotalla. Ei tiedetä, erittyykö darifenasiini maitoon ihmisellä, ja siksi EMSELEXin käytössä imetyksen aikana tulee noudattaa varovaisuutta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia EMSELEXin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Kuten muillakin antimuskariinisilla aineilla, varovaisuutta tulee noudattaa autolla ajaessa ja koneita käyttäessä haittavaikutusten, kuten näköhäiriöiden, huimauksen, unettomuuden ja uneliaisuuden, mahdollisen ilmaantumisen takia. EMSELEXin käytön yhteydessä nämä sivuvaikutukset ovat olleet melko harvinaisia. 4.8 Haittavaikutukset Farmakologisen profiilin mukaisesti yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat suun kuivuminen (7,5 mg:n annoksella 20,2 % ja 15 mg:n annoksella 35 % vs plasebolla 8 %) ja ummetus (7,5 mg:n annoksella 14,8 % ja 15 mg:n annoksella 21 % vs plasebolla 5,4 %). Antikolinergiset vaikutukset ovat yleensä annosriippuvaisia. Hoito jouduttiin kuitenkin keskeyttämään näiden haittavaikutusten takia vain harvoin (suun kuivuminen: 7,5 mg:n annoksella 0 % ja 15 mg:n annoksella 0,9 % vs plasebolla 0 %; ummetus: 7,5 mg:n annoksella 0,6 % ja 15 mg:n annoksella 1,2 % vs plasebolla 0,3 %). Taulukko 1: EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg depottablettien haittavaikutukset. Esiintymisarvio: erittäin yleiset 10 %, yleiset 1 % < 10 %, melko harvinaiset 0,1 % < 1 % Koko elimistö Yleiset Melko harvinaiset Sydän ja verisuonisto Melko harvinaiset Ruoansulatus Yleiset Melko harvinaiset Päänsärky, vatsakipu Heikotus (voimattomuus),vammat tapaturman seurauksena, kasvojen turvotus Hypertensio Dyspepsia, pahoinvointi Ripuli, ilmavaivat, haavainen suutulehdus 5

Aineenvaihdunta ja ravitsemus Melko harvinaiset Hermosto Melko harvinaiset Hengityselimet Melko harvinaiset Iho ja raajat Melko harvinaiset Aistit Yleiset Melko harvinaiset Sukuelimet ja virtsatiet Melko harvinaiset Suurentuneet ASAT-arvot, suurentuneet ALAT-arvot, perifeerinen turvotus, turvotus Huimaus, unettomuus, uneliaisuus, epänormaali ajattelu Nuha, lisääntynyt yskä, hengenahdistus Kuiva iho, ihottuma, kutina, hikoilu Kuivat silmät Näköhäiriöt, makuaistin muutokset Virtsateiden häiriöt, impotenssi, virtsatieinfektio, vaginiitti, virtsarakon kipu Kliinisissä avaintutkimuksissa, joissa käytettiin EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annoksia, haittavaikutuksia raportoitiin yllä esitetyn taulukon mukaisesti. Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita, eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä useimmilla potilailla. EMSELEX-hoito voi peittää sappirakon sairauteen liittyviä oireita. Sappijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat eivät kuitenkaan lisääntyneet darifenasiinilla hoidetuilla potilailla iän myötä. Haittavaikutusten esiintyvyys EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annoksilla pieneni 6 kuukauden hoitojakson loppuun asti. Samankaltainen suuntaus on nähtävissä myös hoidon keskeytysten suhteen. 4.9 Yliannostus EMSELEXiä on annettu kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 75 mg:n annoksia (5 kertaa suurin suositeltu annos). Tavallisimmat haittavaikutukset, jotka havaittiin, olivat suun kuivuminen, ummetus, päänsärky, ruoansulatushäiriöt ja nenän kuivuminen. Darifenasiiniyliannostus saattaa kuitenkin aiheuttaa vaikeita antikolinergisia vaikutuksia, joten sitä on hoidettava asiaankuuluvasti. Hoidolla tulee pyrkiä poistamaan antikolinergiset oireet tarkassa lääkärin valvonnassa. Fysostigmiinin kaltaisten aineiden käyttö voi olla avuksi tällaisten oireiden poistamisessa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsatiespasmolyytit, ATC-koodi: G04B D10. Darifenasiini on selektiivinen M3-muskariinireseptoriantagonisti (M 3 SRA) in vitro. M3-reseptori on pääasiallinen virtsarakon lihassupistusta säätelevä alatyyppi. Ei tiedetä, onko M3-reseptori selektiivisyydestä kliinistä hyötyä hoidettaessa yliaktiivista virtsarakkoa. Darifenasiinilla tehdyt kystometriset tutkimukset potilailla, joilla on tahatonta rakon supistelua, osoittivat rakon kapasiteetin lisääntyvän, epästabiilien supistusten volyymirajan suurenevan ja epästabiilien detrusorin supistusten frekvenssin harvenevan. EMSELEX-hoitoa 7,5 mg ja 15 mg annoksella on tutkittu neljässä kaksoissokkoutetussa, III-vaiheen, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa mies- ja naispotilailla, joilla oli yliaktiivisen rakon oireita. Kuten taulukosta 2 alla havaitaan, 3 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä 7,5 mg ja 15 mg EMSELEX-tableteilla saatiin tilastollisesti merkitsevä parannus ensisijaisen päätemuttujan, inkontinenssikertojen määrän vähenemisen, kohdalla verrattuna plaseboon. 6

Taulukko 2: Yhdistetty analyysi kolmesta vaihe-iii:n kliinisestä tutkimuksesta kiinteällä 7,5 mg ja 15 mg EMSELEX-annoksella Annos N Inkontinenssikertoja viikossa Lähtötilanne (mediaani) Viikko 12 (mediaani) Muutos lähtötilanteesta EMSELEX 7,5 mg kerran vuorokaudessa Ero plaseboon 1 95 % luottamusväli P- arvo 2 (mediaani) (mediaani) 335 16,0 4,9-8,8 (-68 %) -2,0 (-3,6; -0,7) 0,004 Plasebo 271 16,6 7,9-7,0 (-54 %) -- -- -- EMSELEX 330 16,9 4,1-10,6 (-77 %) -3,2 (-4,5; -2,0) <0,001 15 mg kerran vuorokaudessa Plasebo 384 16,6 6,4-7,5 (-58 %) -- -- -- 1 Hodges Lehmann-estimaatti: mediaaniero plaseboon muutoksessa lähtötilanteesta 2 Stratifioitu Wilcoxonin testi erolle plaseboon EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annokset vähensivät merkitsevästi sekä virtsaamispakkokertojen vakavuutta että määrää ja virtsaamiskertojen määrää, lisäten merkitsevästi keskimääräistä virtsamäärää lähtötilanteesta. Käyttäen mittarina King s Health Questionnairea, EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg paransivat plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi joitain elämänlaadun osa-alueita, mukaan lukien inkontinenssin vaikutus, toimintarajoitukset, sosiaaliset rajoitukset ja vaikeusaste. Viikottaisten inkontinenssikertojen määrän vähenemisen prosentuaalinen mediaani lähtötasoon verrattuna oli molemmilla 7,5 mg ja 15 mg darifenasiiniannoksilla samanlainen sekä miehilla että naisilla. Plaseboon verrattuna inkontinenssikertojen määrä väheni prosentuaalisesti ja absoluuttisesti enemmän miehillä kuin naisilla. Darifenasiinin 15 mg ja 75 mg annosten vaikutusta QT/QTc aikaan arvioitiin kuuden päivän ajan (vakaan tilan saavuttamiseen asti) tutkimuksessa, joka käsitti 179 tervettä aikuista (44 % miehiä ja 56 % naisia) iältään 18-65-vuotiaita. Terapeuttiset ja sen ylittäneet darifenasiinin annokset eivät aiheuttaneet QT/QTc ajan pidentymistä lähtötilanteeseen verrattuna, verrattuna plaseboon darifenasiinin suurimmalla altistuksella. 5.2 Farmakokinetiikka Darifenasiini metaboloituu CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä. Geneettisten erojen johdosta, noin 7 %:lla valkoihoisista puuttuu CYP2D6-entsyymi. Heitä kutsutaan hitaiksi metaboloijiksi. Pienellä osalla ihmisistä on suurentunut CYP2D6-entsyymitaso (ultranopeat metaboloijat). Alla oleva tieto soveltuu henkilöille, joilla on normaali CYP2D6:n toiminta (nopeat metaboloijat) ellei toisin sanota. Imeytyminen Suuren ensikierron metabolian johdosta darifenasiinin oraalinen hyötyosuus vakaassa tilassa on noin 15 % annettaessa 7,5 mg ja 19 % annettaessa 15 mg vuorokaudessa. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 7 tunnin kuluttua depottablettien annosta ja vakaan tilan pitoisuudet plasmassa kuudentena hoitopäivänä. Vakaassa tilassa darifenasiinin huippupitoisuuksien ja alimpien pitoisuuksien välinen vaihtelu on vähäistä (PTF: 7,5 mg:lla 0,87 ja 15 mg:lla 0,76), joten terapeuttinen pitoisuus plasmassa säilyy annosten välillä. Ruoka ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan, kun depottabletteja annettiin toistuvina annoksina. 7

Jakautuminen Darifenasiini on lipofiilinen emäs, joka sitoutuu 98-prosenttisesti plasman proteiineihin (pääasiassa alfa- 1-hapon glykoproteiiniin). Vakaassa tilassa jakautumistilavuus (V ss ) on arviolta 163 litraa. Metabolia Darifenasiini metaboloituu suurelta osin maksassa oraalisen annon jälkeen. Darifenasiini metaboloituu merkittävästi sytokromien CYP3A4 ja CYP2D6 vaikutuksesta maksassa ja CYP3A4 vaikutuksesta suolen seinämässä. Kolme pääasiallista metaboliareittiä ovat: dihydrobentsofuraanirenkaan monohydroksylaatio; dihydrobentsofuraanirenkaan avautuminen ja pyrrolidiinitypen N-dealkylaatio. Hydroksylaatio- ja N-dealkylaatioreittien alkutuotteet ovat merkittävimmät verenkierrossa olevat metaboliitit, mutta yhdelläkään niistä ei ole merkittävää vaikutusta darifenasiinin kliiniseen tehoon. Darifenasiinin farmakokinetiikka vakaassa tilassa on sidoksissa annokseen CYP2D6-entsyymin saturoitumisen vuoksi. Darifenasiiniannoksen kaksinkertaistaminen 7,5 mg:sta 15 mg:an suurentaa vakaan tilan altistusta 150 %. Tämä annosriippuvuus todennäköisesti johtuu CYP2D6:n katalysoiman metabolian saturoitumisesta mahdollisesti yhdessä suolen seinämässä tapahtuvan CYP3A4-välitteisen metabolian osittaisesta saturoitumisesta. Eliminaatio Kun 14 C-darifenasiiniliuosta annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille, noin 60 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsassa ja 40 % ulosteessa. Vain pieni prosenttiosuus (3 %) annoksesta erittyi muuttumattomana darifenasiinina. Darifenasiinipuhdistuman arvioidaan olevan 40 l/h. Erityispotilasryhmät Sukupuoli Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että darifenasiinialtistus oli 23 % pienempi miehillä kuin naisilla (ks. kohta 5.1). Iäkkäät potilaat Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että puhdistuma pyrkii pienentymään iän myötä (19 % kymmentä vuotta kohti perustuen vaihe III:n populaatiofarmakokineettiseen analyysiin 60-89-vuotiailla potilailla), ks. kohta 4.2. Lapset Darifenasiinin farmakokinetiikkasta lapsilla ei ole tutkimustuloksia. CYP2D6:n suhteen hitaat metaboloijat Darifenasiinin metabolia CYP2D6 suhteen hitailla metaboloijilla välittyy pääasiassa CYP3A4:n kautta. Yhdessä farmakokineettisessä tutkimuksessa vakaassa tilassa altistus hitailla metaboloijilla oli 164 % suurempi 7,5 mg:n annoksella ja 99 % suurempi 15 mg:n annoksella vuorokaudessa. Vaiheen III aineiston populaatiofarmakokineettinen analyysi kuitenkin näytti, että keskimäärin vakaan tilan altistus on 66 % suurempi hitailla metaboloijilla verrattuna nopeisiin metaboloijiin. Näissä kahdessa populaatiossa havaittujen altistustasojen välillä oli kuitenkin huomattavaa päällekkäisyyttä (ks kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta 8

Tutkimuksessa, jossa darifenasiinia annettiin potilaille, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10 136 ml/min), 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti, ei havaittu yhteyttä munuaistoiminnan ja darifenasiinipuhdistuman välillä (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Darifenasiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, ja joille annettiin darifenasiinia 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti. Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan. Altistus vapaalle darifenasiinille oli arviolta 4,7 kertainen potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla maksan toiminta oli normaali (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisille. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu suoria eikä epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, tiineyteen, alkion/sikiönkehitykseen. Peri- ja postnataalitutkimuksissa rotilla havaittiin synnytyshäiriöitä, sikiöiden kohdunsisäisen kuolleisuuden lisääntyminen ja toksinen vaikutus syntymänjälkeiseen kehitykseen (poikasen painoon ja kehitysvaiheiden merkkeihin) systeemisillä altistustasoilla jotka olivat enimmillään 11 kertaa suurempia kuin arvioitu altistus hoitoannoksilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön Hypromelloosi Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Laktoosimonohydraatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Glyserolitriasetaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpinäkyvät PVC/CTFE/Alumiini -läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, jotka sisältävät 7, 14, 28, 49, 56 tai 98 tablettia. 9

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- <sekä hävittämis> ohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 15 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 15 mg darifenasiinia (hydrobromidina) Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Depottabletit Vaalean persikanvärinen, pyöreä, kupera tabletti, jossa toisella puolella merkintä DF ja toisella 15. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ponnistusinkontinenssin ja/tai tihentyneen virtsaamistarpeen ja virtsaamispakon oireenmukainen hoito. Näitä oireita voi esiintyä potilailla, joilla on yliaktiivinen virtsarakko. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta Aikuiset ( 18-vuotiaat) Suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida uudelleen. Potilailla, jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa. EMSELEX tulee ottaa kerran vuorokaudessa nesteen kanssa. Tabletit voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai erikseen. Ne tulee niellä kokonaisena, eikä niitä saa pureskella, jakaa eikä murskata. Vanhukset ( 65-vuotiaat) Suositettu aloitusannos vanhuksille on 7,5 mg vuorokaudessa. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilaat tulee arvioida tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta uudelleen. Potilailla, joilla siedettävyys on hyväksyttävä mutta, jotka tarvitsevat tehokkaampaa oireiden lievitystä, annosta voidaan suurentaa yksilöllisen vasteen mukaan tasolle 15 mg vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Lapset Lapsilla ei ole tehty tutkimuksia. Siksi EMSELEXiä ei suositeta annettavaksi lapsille ennen kuin saatavilla on enemmän tietoa. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa hoidettaessa näitä potilaita (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A). Tällä potilasryhmällä on kuitenkin vaara, että altistus suurenee (ks. kohta 5.2). 11

Potilaita, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B), tulisi hoitaa ainoastaan, jos hoidon hyöty on suurempi kuin vaarat, ja annos tulee rajoittaa 7,5 mg:an vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä tai kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, kuten paroksetiini, terbinafiini, kinidiini ja simetidiini, hoito tulee aloittaa 7,5 mg annoksella. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa. Potilailla, jotka saavat kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä, kuten flukonatsoli, greippimehu ja erytromysiini, suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Varovaisuutta täytyy kuitenkin noudattaa. 4.3 Vasta-aiheet EMSELEX on vasta-aiheinen potilailla, joilla on: - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle - virtsaumpi - ventrikkeliretentio - ahdaskulmaglaukooma, joka ei ole hallinnassa - myasthenia gravis - vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) - vaikea haavainen paksusuolitulehdus - toksinen megakoolon - samanaikaisesti hoitona voimakas CYP3A4:n estäjä (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet EMSELEXin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on autonominen neuropatia, hiatushernia, kliinisesti merkittävä rakon ulosvirtauskanavan ahtauma tai virtsaummen, vaikean ummetuksen tai ruoansulatuskanavan tukoksen kuten pylorusstenoosin vaara. EMSELEXin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, jotka saavat hoitoa ahdaskulmaglaukoomaan (ks. kohta 4.3). EMSELEX ei sovi potilaille, joilla on laktaasin puutos, galaktosemia tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö. Tihentyneen virtsaamistarpeen muut syyt (sydämen vajaatoiminta tai munuaisten sairaus) on arvioitava ennen EMSELEX-hoitoa. Virtsatietulehduksessa soveltuva antibakteerilääkitys on aloitettava. EMSELEXiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan motiliteetin vähenemisen tai gastroesofageaalisen refluksin vaara ja/tai potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä (kuten suun kautta annosteltavat bisfosfonaatit), jotka voivat aiheuttaa tai pahentaa esofagiittia. Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla on neurologisesta syystä johtuva detrusorin yliaktiivisuus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset darifenasiiniin 12

Darifenasiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymien CYP2D6 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Siksi näiden entsyymien estäjät voivat suurentaa altistusta darifenasiinille. CYP2D6:n estäjät Potilailla, jotka saavat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä (esim. paroksetiini, terbinafiini, simetidiini ja kinidiini), suositettu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:aan vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Annettaessa voimakkaita CYP2D6:n estäjiä samanaikaisesti, altistus suurenee (esim. 30 % paroksetiinilla darifenasiinin annoksella 30 mg). CYP3A4:n estäjä Darifenasiinia ei saa käyttää yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta 4.3), kuten proteaasinestäjät, ketokonatsoli ja itrakonatsoli. Myös voimakkaita P-glykoproteiinin estäjiä, kuten siklosporiini ja verapamiili, tulee välttää. Kun 7,5 mg darifenasiinia ja 400 mg ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä annettiin yhdessä, suureni vakaan tilan AUC 5-kertaiseksi. Potilailla, jotka olivat hitaita metaboloijia, darifenasiinin altistus suureni noin 10-kertaiseksi. Koska CYP3A4 osallisuus on suurempi suuremmilla darifenasiiniannoksilla, vaikutuksen odotetaan olevan vielä huomattavampi, jos ketokonatsolia annetaan yhdessä 15 mg darifenasiinin kanssa. Annettaessa darifenasiinia yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien, kuten erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, flukonatsolin ja greippimehun kanssa, darifenasiinin suositeltu aloitusannos on 7,5 mg vuorokaudessa. Annos voidaan titrata 15 mg:an vuorokaudessa paremman kliinisen vasteen aikaansaamiseksi, mikäli annos on hyvin siedetty. Henkilöillä, jotka olivat nopeita metaboloijia, 30 mg annoksella darifenasiinin AUC 24 oli 95 % ja C max 128 % suurempi, kun darifenasiini annettiin yhdessä erytromysiinin (kohtalainen CYP3A4:n estäjä) kanssa verrattuna pelkkään darifenasiinin antoon. Entsyymien indusoijat Lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, kuten rifampisiini, karbamatsepiini, barbituraatit ja mäkikuisma (Hypericum perforatum), todennäköisesti pienentävät darifenasiinin pitoisuuksia. Darifenasiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin CYP2D6-substraatit Darifenasiini on kohtalainen CYP2D6-entsyymin estäjä. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun darifenasiinia käytetään samanaikaisesti lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten flekainidi, tioridatsiini, tai trisykliset masennuslääkkeet kuten imipramiini. Darifenasiinin vaikutukset CYP2D6-substraattien metaboliaan ovat kliinisesti merkityksellisiä pääasiassa niiden CYP2D6-substraattien kohdalla, joiden annos titrataan yksilöllisesti. CYP3A4-substraatit Darifenasiinin anto suurensi vähäisesti midatsolaamialtistusta (CYP3A4-substraatti). Yhteisvaikutus midatsolaamin kanssa ei ole kliinisesti merkitsevä mutta antaa viitteitä darifenasiinin lievästä CYP3A4:n estosta. Varfariini Tavanomaista terapeuttista protrombiiniajan seurantaa tulee jatkaa varfariinihoidon aikana. Varfariinin vaikutus protrombiiniaikaan ei muuttunut, kun samanaikaisesti annettiin darifenasiinia. Digoksiini Digoksiinin terapeuttista lääkeainepitoisuutta veressä on seurattava, kun darifenasiinihoito aloitetaan, lopetetaan ja kun darifenasiinin annosta muutetaan. Kun darifenasiinia annettiin 30 mg kerran vuorokaudessa (kaksi kertaa suositettua vuorokausiannosta suurempi annos) samanaikaisesti digoksiinin 13

kanssa vakaassa tilassa, digoksiinialtistus suureni hieman (AUC: 16 % ja C max : 20 %). Muutokset digoksiinialtistuksessa saattoivat johtua darifenasiinin ja digoksiinin kilpailevasta sitoutumisesta P- glykoproteiiniin. Muita kuljettajaproteiiniin liittyviä yhteisvaikutuksia ei voida poissulkea. Antimuskariinisesti vaikuttavat aineet Kuten muidenkin antimuskariinisten aineiden, antimuskariinisesti vaikuttavien lääkkeiden, kuten oksibutyniinin, tolterodiinin ja flavoksaatin, samanaikainen käyttö voi aiheuttaa voimakkaampia terapeuttisia- ja haittavaikutuksia. Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden antikolinergiset vaikutukset voivat voimistua yhteiskäytössä antimuskariinisten aineiden kanssa. Tutkimuksia koskien yhteisvaikutusta Parkinsonin taudin lääkkeiden ja trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa ei ole kuitenkaan tehty. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Darifenasiinin käyttöä raskauden aikana ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on havaittu toksinen vaikutus synnytykseen, tiineyden loppuajan ja syntymänjälkeisen ajan kehitykseen. EMSELEXin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Imetys Darifenasiini erittyy maitoon rotalla. Ei tiedetä, erittyykö darifenasiini maitoon ihmisellä, ja siksi EMSELEXin käytössä imetyksen aikana tulee noudattaa varovaisuutta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia EMSELEXin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Kuten muillakin antimuskariinisilla aineilla, varovaisuutta tulee noudattaa autolla ajaessa ja koneita käyttäessä haittavaikutusten, kuten näköhäiriöiden, huimauksen, unettomuuden ja uneliaisuuden, mahdollisen ilmaantumisen takia. EMSELEXin käytön yhteydessä nämä sivuvaikutukset ovat olleet melko harvinaisia. 4.8 Haittavaikutukset Farmakologisen profiilin mukaisesti yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat suun kuivuminen (7,5 mg:n annoksella 20,2 % ja 15 mg:n annoksella 35 % vs plasebolla 8 %) ja ummetus (7,5 mg:n annoksella 14,8 % ja 15 mg:n annoksella 21 % vs plasebolla 5,4 %). Antikolinergiset vaikutukset ovat yleensä annosriippuvaisia. Hoito jouduttiin kuitenkin keskeyttämään näiden haittavaikutusten takia vain harvoin (suun kuivuminen: 7,5 mg:n annoksella 0 % ja 15 mg:n annoksella 0,9 % vs plasebolla 0 %; ummetus: 7,5 mg:n annoksella 0,6 % ja 15 mg:n annoksella 1,2 % vs plasebolla 0,3 %). Taulukko 1: EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg depottablettien haittavaikutukset. Esiintymisarvio: erittäin yleiset 10 %, yleiset 1 % < 10 %, melko harvinaiset 0,1 % < 1 % Koko elimistö Yleiset Melko harvinaiset Sydän ja verisuonisto Melko harvinaiset Ruoansulatus Yleiset Melko harvinaiset Päänsärky, vatsakipu Heikotus (voimattomuus), vammat tapaturman seurauksena, kasvojen turvotus Hypertensio Dyspepsia, pahoinvointi Ripuli, ilmavaivat, haavainen suutulehdus 14

Aineenvaihdunta ja ravitsemus Melko harvinaiset Hermosto Melko harvinaiset Hengityselimet Melko harvinaiset Iho ja raajat Melko harvinaiset Aistit Yleiset Melko harvinaiset Sukuelimet ja virtsatiet Melko harvinaiset Suurentuneet ASAT-arvot, suurentuneet ALAT-arvot, perifeerinen turvotus, turvotus Huimaus, unettomuus, uneliaisuus, epänormaali ajattelu Nuha, lisääntynyt yskä, hengenahdistus Kuiva iho, ihottuma, kutina, hikoilu Kuivat silmät Näköhäiriöt, makuaistin muutokset Virtsateiden häiriöt, impotenssi, virtsatieinfektio, vaginiitti, virtsarakon kipu Kliinisissä avaintutkimuksissa, joissa käytettiin EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annoksia, haittavaikutuksia raportoitiin yllä esitetyn taulukon mukaisesti. Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita, eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä useimmilla potilailla. EMSELEX-hoito voi peittää sappirakon sairauteen liittyviä oireita. Sappijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat eivät kuitenkaan lisääntyneet darifenasiinilla hoidetuilla potilailla iän myötä. Haittavaikutusten esiintyvyys EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annoksilla pieneni 6 kuukauden hoitojakson loppuun asti. Samankaltainen suuntaus on nähtävissä myös hoidon keskeytysten suhteen. 4.9 Yliannostus EMSELEXiä on annettu kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 75 mg:n annoksia (5 kertaa suurin suositeltu annos). Tavallisimmat haittavaikutukset, jotka havaittiin, olivat suun kuivuminen, ummetus, päänsärky, ruoansulatushäiriöt ja nenän kuivuminen. Darifenasiiniyliannostus saattaa kuitenkin aiheuttaa vaikeita antikolinergisia vaikutuksia, joten sitä on hoidettava asiaankuuluvasti. Hoidolla tulee pyrkiä poistamaan antikolinergiset oireet tarkassa lääkärin valvonnassa. Fysostigmiinin kaltaisten aineiden käyttö voi olla avuksi tällaisten oireiden poistamisessa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsatiespasmolyytit, ATC-koodi: G04B D10. Darifenasiini on selektiivinen M3-muskariinireseptoriantagonisti (M 3 SRA) in vitro. M3-reseptori on pääasiallinen virtsarakon lihassupistusta säätelevä alatyyppi. Ei tiedetä, onko M3-reseptori selektiivisyydestä kliinistä hyötyä hoidettaessa yliaktiivista virtsarakkoa. Darifenasiinilla tehdyt kystometriset tutkimukset potilailla, joilla on tahatonta rakon supistelua, osoittivat rakon kapasiteetin lisääntyvän, epästabiilien supistusten volyymirajan suurenevan ja epästabiilien detrusorin supistusten frekvenssin harvenevan. EMSELEX-hoitoa 7,5 mg ja 15 mg annoksella on tutkittu neljässä kaksoissokkoutetussa, III-vaiheen, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa mies- ja naispotilailla, joilla oli yliaktiivisen rakon oireita. Kuten taulukosta 2 alla havaitaan, 3 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä 7,5 mg ja 15 mg EMSELEX-tableteilla saatiin tilastollisesti merkitsevä parannus ensisijaisen päätemuttujan, inkontinenssikertojen määrän vähenemisen, kohdalla verrattuna plaseboon. 15

Taulukko 2: Yhdistetty analyysi kolmesta vaihe-iii:n kliinisestä tutkimuksesta kiinteällä 7,5 mg ja 15 mg EMSELEX-annoksella Annos N Inkontinenssikertoja viikossa Lähtötilanne (mediaani) Viikko 12 (mediaani) Muutos lähtötilanteesta EMSELEX 7,5 mg kerran vuorokaudessa Ero plaseboon 1 95 % luottamusväli P- arvo 2 (mediaani) (mediaani) 335 16,0 4,9-8,8 (-68 %) -2,0 (-3,6; -0,7) 0,004 Plasebo 271 16,6 7,9-7,0 (-54 %) -- -- -- EMSELEX 330 16,9 4,1-10,6 (-77 %) -3,2 (-4,5; -2,0) <0,001 15 mg kerran vuorokaudessa Plasebo 384 16,6 6,4-7,5 (-58 %) -- -- -- 1 Hodges Lehmann-estimaatti: mediaaniero plaseboon muutoksessa lähtötilanteesta 2 Stratifioitu Wilcoxonin testi erolle plaseboon EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg annokset vähensivät merkitsevästi sekä virtsaamispakkokertojen vakavuutta että määrää ja virtsaamiskertojen määrää, lisäten merkitsevästi keskimääräistä virtsamäärää lähtötilanteesta. Käyttäen mittarina King s Health Questionnairea, EMSELEX 7,5 mg ja 15 mg paransivat plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi joitain elämänlaadun osa-alueita, mukaan lukien inkontinenssin vaikutus, toimintarajoitukset, sosiaaliset rajoitukset ja vaikeusaste. Viikottaisten inkontinenssikertojen määrän vähenemisen prosentuaalinen mediaani lähtötasoon verrattuna oli molemmilla 7,5 mg ja 15 mg darifenasiiniannoksilla samanlainen sekä miehilla että naisilla. Plaseboon verrattuna inkontinenssikertojen määrä väheni prosentuaalisesti ja absoluuttisesti enemmän miehillä kuin naisilla. Darifenasiinin 15 mg ja 75 mg annosten vaikutusta QT/QTc aikaan arvioitiin kuuden päivän ajan (vakaan tilan saavuttamiseen asti) tutkimuksessa, joka käsitti 179 tervettä aikuista (44 % miehiä ja 56 % naisia) iältään 18-65-vuotiaita. Terapeuttiset ja sen ylittäneet darifenasiinin annokset eivät aiheuttaneet QT/QTc ajan pidentymistä lähtötilanteeseen verrattuna, verrattuna plaseboon darifenasiinin suurimmalla altistuksella. 5.2 Farmakokinetiikka Darifenasiini metaboloituu CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä. Geneettisten erojen johdosta, noin 7 %:lla valkoihoisista puuttuu CYP2D6-entsyymi. Heitä kutsutaan hitaiksi metaboloijiksi. Pienellä osalla ihmisistä on suurentunut CYP2D6-entsyymitaso (ultranopeat metaboloijat). Alla oleva tieto soveltuu henkilöille, joilla on normaali CYP2D6:n toiminta (nopeat metaboloijat) ellei toisin sanota. Imeytyminen Suuren ensikierron metabolian johdosta darifenasiinin oraalinen hyötyosuus vakaassa tilassa on noin 15 % annettaessa 7,5 mg ja 19 % annettaessa 15 mg vuorokaudessa. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 7 tunnin kuluttua depottablettien annosta ja vakaan tilan pitoisuudet plasmassa kuudentena hoitopäivänä. Vakaassa tilassa darifenasiinin huippupitoisuuksien ja alimpien pitoisuuksien välinen vaihtelu on vähäistä (PTF: 7,5 mg:lla 0,87 ja 15 mg:lla 0,76), joten terapeuttinen pitoisuus plasmassa säilyy annosten välillä. Ruoka ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan, kun depottabletteja annettiin toistuvina annoksina. 16

Jakautuminen Darifenasiini on lipofiilinen emäs, joka sitoutuu 98-prosenttisesti plasman proteiineihin (pääasiassa alfa- 1-hapon glykoproteiiniin). Vakaassa tilassa jakautumistilavuus (V ss ) on arviolta 163 litraa. Metabolia Darifenasiini metaboloituu suurelta osin maksassa oraalisen annon jälkeen. Darifenasiini metaboloituu merkittävästi sytokromien CYP3A4 ja CYP2D6 vaikutuksesta maksassa ja CYP3A4 vaikutuksesta suolen seinämässä. Kolme pääasiallista metaboliareittiä ovat: dihydrobentsofuraanirenkaan monohydroksylaatio; dihydrobentsofuraanirenkaan avautuminen ja pyrrolidiinitypen N-dealkylaatio. Hydroksylaatio- ja N-dealkylaatioreittien alkutuotteet ovat merkittävimmät verenkierrossa olevat metaboliitit, mutta yhdelläkään niistä ei ole merkittävää vaikutusta darifenasiinin kliiniseen tehoon. Darifenasiinin farmakokinetiikka vakaassa tilassa on sidoksissa annokseen CYP2D6-entsyymin saturoitumisen vuoksi. Darifenasiiniannoksen kaksinkertaistaminen 7,5 mg:sta 15 mg:an suurentaa vakaan tilan altistusta 150 %. Tämä annosriippuvuus todennäköisesti johtuu CYP2D6:n katalysoiman metabolian saturoitumisesta mahdollisesti yhdessä suolen seinämässä tapahtuvan CYP3A4-välitteisen metabolian osittaisesta saturoitumisesta. Eliminaatio Kun 14 C-darifenasiiniliuosta annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille, noin 60 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsassa ja 40 % ulosteessa. Vain pieni prosenttiosuus (3 %) annoksesta erittyi muuttumattomana darifenasiinina. Darifenasiinipuhdistuman arvioidaan olevan 40 l/h. Erityispotilasryhmät Sukupuoli Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että darifenasiinialtistus oli 23 % pienempi miehillä kuin naisilla (ks. kohta 5.1). Iäkkäät potilaat Potilastiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että puhdistuma pyrkii pienentymään iän myötä (19 % kymmentä vuotta kohti perustuen vaihe III:n populaatiofarmakokineettiseen analyysiin 60-89-vuotiailla potilailla), ks. kohta 4.2. Lapset Darifenasiinin farmakokinetiikkasta lapsilla ei ole tutkimustuloksia. CYP2D6:n suhteen hitaat metaboloijat Darifenasiinin metabolia CYP2D6 suhteen hitailla metaboloijilla välittyy pääasiassa CYP3A4:n kautta. Yhdessä farmakokineettisessä tutkimuksessa vakaassa tilassa altistus hitailla metaboloijilla oli 164 % suurempi 7,5 mg:n annoksella ja 99 % suurempi 15 mg:n annoksella vuorokaudessa. Vaiheen III aineiston populaatiofarmakokineettinen analyysi kuitenkin näytti, että keskimäärin vakaan tilan altistus on 66 % suurempi hitailla metaboloijilla verrattuna nopeisiin metaboloijiin. Näissä kahdessa populaatiossa havaittujen altistustasojen välillä oli kuitenkin huomattavaa päällekkäisyyttä (ks kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta 17

Tutkimuksessa, jossa darifenasiinia annettiin potilaille, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10 136 ml/min), 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti, ei havaittu yhteyttä munuaistoiminnan ja darifenasiinipuhdistuman välillä (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Darifenasiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, ja joille annettiin darifenasiinia 15 mg kerran vuorokaudessa vakaaseen tilaan asti. Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut darifenasiinin farmakokinetiikkaan. Altistus vapaalle darifenasiinille oli arviolta 4,7 kertainen potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla maksan toiminta oli normaali (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten toksisuutta, genotoksisuutta sekä karsinogeenisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisille. Eläintutkimuksissa ei ole havaittu suoria eikä epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, tiineyteen, alkion/sikiönkehitykseen. Peri- ja postnataalitutkimuksissa rotilla havaittiin synnytyshäiriöitä, sikiöiden kohdunsisäisen kuolleisuuden lisääntyminen ja toksinen vaikutus syntymänjälkeiseen kehitykseen (poikasen painoon ja kehitysvaiheiden merkkeihin) systeemisillä altistustasoilla jotka olivat enimmillään 11 kertaa suurempia kuin arvioitu altistus hoitoannoksilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön Hypromelloosi Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Laktoosimonohydraatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Glyserolitriasetaatti Paraoranssi, Sunset Yellow FCF (E110) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpinäkyvät PVC/CTFE/Alumiini -läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, jotka sisältävät 7, 14, 28, 49, 56 tai 98 tablettia. 18

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- <sekä hävittämis> ohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 20

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Heinrich Mack Nachf. GMBH & Co. KG Ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe Heinrich-Mack-Str. 35, D-89257, Illertissen Saksa B MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 21

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 22

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 23

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 7,5 mg depottabletit Darifenasiini (hydrobromidina) 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi tabletti sisältää 7,5 mg darifenasiinia (hydrobromidina). 3. LUETTELO APUAINEISTA Laktoosi Ks. lisätiedot pakkausselosteesta 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 7 tablettia 14 tablettia 28 tablettia 49 tablettia 56 tablettia 98 tablettia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 24

Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 7 tablettia 14 tablettia 28 tablettia 49 tablettia 56 tablettia 98 tablettia 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 25

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 7,5 mg depottabletit Darifenasiini (hydrobromidina) 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Novartis Europharm Limited 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 26

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 15 mg depottabletit Darifenasiini (hydrobromidina) 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi tabletti sisältää 15 mg darifenasiinia (hydrobromidina). 3. LUETTELO APUAINEISTA Laktoosi Ks. lisätiedot pakkausselosteesta 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 7 tablettia 14 tablettia 28 tablettia 49 tablettia 56 tablettia 98 tablettia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 27

Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 7 tablettia 14 tablettia 28 tablettia 49 tablettia 56 tablettia 98 tablettia 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 28

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EMSELEX 15 mg depottabletit Darifenasiini (hydrobromidina) 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Novartis Europharm Limited 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 29

B. PAKKAUSSELOSTE 30

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle. Älä anna sitä kenellekään toiselle äläkä käytä sitä minkään muun sairauden hoitoon. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä EMSELEX on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät EMSELEXiä 3. Miten EMSELEXiä käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. EMSELEXin säilyttäminen 6. Muuta tietoa EMSELEX 7,5 mg depottabletit Darifenasiini (hydrobromidina) - EMSELEXin vaikuttava aine on darifenasiini (hydrobromidina). Yksi tabletti sisältää 7,5 mg darifenasiinia. - Muut aineet ovat: kalsiumvetyfosfaatti (vedetön), hypromelloosi, magnesiumstearaatti, laktoosimonohydraatti, titaanidioksidi (E171) ja glyserolitriasetaatti. Myyntiluvan haltija Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia Valmistaja Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Saksa 1. MITÄ EMSELEX ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN EMSELEX 7,5 mg depottabletit ovat pyöreitä, kuperia, valkoisia tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä DF ja toisella 7.5. Yksi läpipainopakkauksia sisältävä pakkaus sisältää 7, 14, 28, 49, 56 tai 98 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä kaikissa maissa. Miten EMSELEX vaikuttaa EMSELEX-tablettien ottamisen jälkeen vaikuttava aine, darifenasiinihydrobromidi, vapautuu elimistöön. Darifenasiinihydrobromidi on yliaktiivisen rakon aktiivisuutta vähentävä aine. Se vähentää äkillistä WC:ssä käynnin tarvetta ja lisää rakon virtsanpidätyskykyä. Mihin EMSELEXiä voidaan käyttää 31

EMSELEX kuuluu lääkkeisiin, jotka rentouttavat rakon lihaksistoa. Sitä käytetään yliaktiivisen virtsarakon oireista johtuvien tilojen hoitoon, joita ovat esim. virtsaamispakko (äkillinen virtsaamistarve), tihentynyt virtsaamistarve ja/tai kyvyttömyys pidätellä virtsaa (virtsankarkailu). 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT EMSELEXIÄ EMSELEX on reseptilääke. Noudata kaikkia lääkärisi antamia ohjeita huolellisesti. Älä käytä EMSELEXiä: jos olet yliherkkä (allerginen) darifenasiinille tai EMSELEXin jollekin muulle aineelle. jos sinulla on virtsaumpi (virtsantulon vaikeuksia). jos sinulla on mahalaukun tyhjentymisvaikeuksia. jos sinulla on hoitamaton ahdaskulmaglaukooma (korkea silmänpaine, johon liittyy näön heikkeneminen ja johon et saa riittävästi hoitoa). jos sinulla on myasthenia gravis (halvausmainen lihasheikkous). jos sinulla on vaikea haavainen paksusuolitulehdus tai akuutti paksusuolen laajentuma (toksinen megakoolon), johon liittyy amebakoliitti tai haavainen paksusuolen tulehdus. jos sinulla on vaikea maksasairaus. eräitä lääkkeitä, kuten siklosporiinia, verapamiilia ja sienilääkkeitä (esim. ketokonatsolia ja itrakonatsolia), ei saa käyttää yhdessä EMSELEXin kanssa. Ole erityisen varovainen EMSELEXin suhteen: jos sinulla on autonominen neuropatia lääkärisi on kertonut sinulle, jos sinulla on tämä sairaus. jos sinulla esiintyy närästystä ja röyhtäilyä. jos sinulla on virtsaamisvaikeuksia ja virtsasuihku on heikko. jos sinulla on vaikea ummetus (kaksi ulostuskertaa viikossa tai vähemmän). jos sinulla on tukkeuttava ruoansulatuskanavan häiriö lääkärisi on kertonut sinulle, jos sinulla on tämä sairaus. jos saat hoitoa ahdaskulmaglaukoomaan. jos sinulla on maksasairaus. jos sinulla on munuaissairaus. jos lääkärisi on todennut sinulla jonkin sokeri-intoleranssin. Jos sinulla on jokin edellämainituista, kerro lääkärillesi ennen EMSELEXin käyttöä. Käyttö vanhuksilla Yli 65-vuotiaat voivat käyttää EMSELEXiä. Jos olet yli 65-vuotias, saat saman annoksen kuin muutkin aikuiset. Raskaus Jos olet tai epäilet olevasi raskaana, kerro siitä lääkärillesi. EMSELEXin käyttöä raskauden aikana ei suositeta. Imettäminen Jos imetät, kysy neuvoa lääkäriltäsi. EMSELEXiä tulee käyttää varoen imettämisen aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö Tutkimuksia EMSELEXin vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Kuten muillakin antimuskariinisilla lääkkeillä, näissä toiminnoissa on kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta sivuvaikutusten, kuten näköhäiriöiden, huimauksen, unihäiriöiden ja uneliaisuuden, mahdollisen ilmenemisen takia. EMSELEXillä nämä sivuvaikutukset ovat olleet melko harvinaisia. Muiden lääkkeiden käyttö EMSELEXin kanssa 32