LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUDESTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUDESTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Tanska ratiopharm GmbH, Graf- Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Germany Mefelor 50/5 mg depot-tabletit suun kautta antoon Saksa AbZ-Pharma GmbH, Dr.- Georg-Spohn-Str. 7, 89143 Blaubeuren, Germany Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg depot-tabletit suun kautta antoon

LIITE II MYYNTILUVAN VÄLIAIKAISEN KESKEYTTÄMISEN JA EPÄÄMISEN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO MEFELORIN JA RINNAKKAISNIMIEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (Ks. liite I) Biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevista tutkimuksista annettujen ohjeiden, Note of Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), mukaisia biologista samanarvoisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty, joten hakemuksen kohteena olevan lääkevalmisteen ja vertailulääkevalmisteen Moblocin/Logimaxin olennaista samankaltaisuutta ei ole osoitettu. Varsinkaan biologista samanarvoisuutta koskevaa farmakokineettistä tutkimusta ei ole toimitettu. Hakija on toimittanut tiedot vain farmakodynaamisesta samanarvoisuudesta, vertailutestistä ja kiinteäannoksisen yhdistelmän vertailutuotteesta. Farmakodynaaminen tutkimus oli yhden keskuksen, satunnaistettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 72 potilasta, joilla oli vakiintunut lievä tai keskivaikea arteriaalinen hypertensio. Ensisijainen tehoa kuvannut muuttuja oli 24 tunnin ambulatorinen verenpainemittaus (ABPM). Tutkimus aloitettiin neljän viikon valmistelevalla jaksolla, johon sisältyi lumelääke. Yhteensä 63 potilasta (40 miestä, 23 naista, keski-ikä 51,1 ± 10,2 vuotta, pituus 173,5 ± 9,4 cm, painoindeksi 26,85 ± 3,09) saattoi valmistelevan jakson päätökseen, ja heidät satunnaistettiin hoitoa varten. Tutkimus tehtiin kolmen neljä viikkoa kestäneen tutkimusjakson aikana, jolloin potilaat satunnaistettiin saamaan kiinteäannoksinen yhdistelmä (FDC) metoprololia ja felodipiiniä (testi- /vertailulääke) ja/tai lumelääkettä latinalaisen neliön mukaan. Kaikki potilaat saivat tutkimusjaksojen aikana kaksi tablettia päivässä suun kautta (testi-/lumelääke, vertailu-/lumelääke ja lumelääke/lumelääke). Tutkimuksen ensisijainen tarkoitus oli verrata arvioitavan tuotteen ja vertailulääkevalmisteen kliinistä tehokkuutta potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea arteriaalinen hypertensio. Ensisijaisena hypoteesina oli, että testihoito laskee keskimääräistä diastolista verenpainetta (DBP) 24 tunnin aikana ja 18 24 tuntia lääkkeen annon jälkeen vastaavalla tavalla kuin vertailuhoito. Terapeuttinen samanarvoisuus katsottiin todistetuksi, jos 90 %:n kaksitahoinen luottamusväli sijoittuisi kokonaan sallitulle alueelle ±5 mmhg ja jos molemmat aktiiviset hoidot laskisivat keskimääräistä diastolista verenpainetta merkittävästi tehokkaammin kuin lumelääke. Ensisijainen tehoa kuvannut muuttuja oli keskimääräinen DBP 24 tunnin kuluessa tutkimuslääkityksen annostelusta ja 18 24 tuntia annostelun jälkeen kussakin tutkimusryhmässä. Toissijaisina tehoa kuvanneina muuttujina arvioitiin keskimääräinen päiväaikainen DBP, keskimääräinen päiväaikainen, keskimääräinen yöaikainen ja vuorokauden keskimääräinen systolinen verenpaine (SBP). Tässä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa vahvistamiseen käytettiin lumelääkeryhmän tutkimushaaraa, ja ambulatoriset verenpainemittaukset tehtiin kunkin neljän viikon hoitojakson jälkeen. Diastolinen verenpaine (0 24 h) aleni keskimäärin 9,0 mmhg vertailuhoidon jälkeen ja 8,3 mmhg testihoidon jälkeen, kun taas lumehoidon jälkeen DBP nousi -0,7 mmhg. Molempien aktiivisten hoitojen jälkeinen ero oli huomattava lumelääkkeeseen verrattuna (p<0.0001). Tilastollisesti merkittäviä eroja testi- ja vertailuhoidon välillä ei havaittu (p=0.38). 90 %:n luottamusväli sijoittui kokonaan ± 5 mmhg:n alueelle (CI: -2,07 0,64). Vastaavat tulokset saatiin myös yöaikaisen diastolisen verenpaineen osalta (CI: -2,43 0,72). Tutkimusta ei pidetty riittävänä todisteena turvallisuudesta ja tehokkuudesta vertailutuotteeseen verrattuna, mikä johtui lähinnä tutkimusasetelmasta. Vaikka ohjeissa Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) ja Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96) sallitaan terapeuttisen samanarvoisuuden osoittaminen vaihtoehtoisilla tutkimuksilla, tällaisten tutkimusten tutkimusasetelman on oltava asianmukainen ja riittävä, jotta johtopäätös terapeuttisesta samanarvoisuudesta voidaan tehdä. Toimitettua terapeuttisen samanarvoisuuden tutkimusta ei pidetty riittävänä seuraavista syistä: (1) Sallitut alueet: Toimitetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa ei välttämättä havaittu edes merkittäviä eroja kiinteäannoksisen yhdistelmän yksittäisten ainesosien biologisessa hyväksikäytettävyydessä. Ennalta ei ollut määritetty hyväksyttävää tilastollista analyysisuunnitelmaa, jossa on annettu sallitut alueet toissijaisille päätetapahtumille. CPMP:n ohjeessa NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of

hypertension (CPMP/EWP/238/95 Rev. 2) on annettu arvo 2 mmhg esimerkkinä kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta diastoliseen verenpaineeseen. Yli 2 mmhg:n eroa testi- ja vertailulääkkeen välillä ei suljettu pois 24 tunnin verenpaineessa, päiväajan verenpaineessa (0 18 h), yöajan verenpaineessa (18 24 h) eikä kullakin 6 tunnin annosteluvälillä (0 6 h, 6 12 h, 12 18 h, 18 24 h). Koska perustellut, hyväksyttävät ja ennalta määritetyt sallitut alueet puuttuvat, CPMP:n ohjeessa annettua arvoa pidetään tärkeänä indikaattorina. CPMP:n ohjeessa määritettyä merkittävää kliinistä eroa ei ollut suljettu pois kummankaan parametrin osalta. (2) Määritysmenetelmän herkkyys: Edes suuri ero kahden kiinteäannoksisen yhdistelmätuotteen biologisessa hyväksikäytettävyydessä ei välttämättä vaikuta merkittävästi verenpainetta alentavaan tehoon. Kiinteäannoksisessa yhdistelmässä yhden ainesosan korkeammalla biologisella hyväksikäytettävyydellä ja toisen ainesosan matalammalla biologisella hyväksikäytettävyydellä saattaa olla sama kokonaisvaikutus 24 tunnin verenpainearvoihin näiden kahden tuotteen farmakokineettisistä eroista huolimatta. Plasmatasojen ja diastolisen ja systolisen verenpaineen alenemisen välillä ei ole lineaarista suhdetta kiinteäannoksisessa yhdistelmätuotteessa edes silloin, kun farmakokineettinen profiili on lineaarinen. Edes suuri ero kahden kiinteäannoksisen yhdistelmätuotteen biologisessa hyväksikäytettävyydessä ei välttämättä vaikuta merkittävästi verenpainetta alentavaan tehoon. Biologinen eriarvoisuus on todennäköisesti huomattavasti helpompi havaita farmakokineettisellä tutkimuksella, jossa käytetään luottamusvälien yleisesti sallittuja alueita, kuin verenpainemittauksilla. Koska edes suurta eroa biologisessa hyväksikäytettävyydessä ei voida sulkea pois pelkästään verenpainemittausten perusteella, testilääkevalmisteen ja vertailulääkevalmisteen yhtäläistä turvallisuutta ei ole osoitettu. Verenpainetta laskevan lääkkeen pitoisuuden ja vasteen suhde on erilainen silloin, kun lääkettä käytetään yksinään, kuin silloin, kun lääkettä käytetään yhdessä toisen lääkkeen kanssa. Kun erilaiset ensisijaiset ja toissijaiset parametrit (24 tunnin keskimääräinen verenpaine, yöaikainen verenpaine jne.) otetaan huomioon, toimitetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa ei voitu sulkea pois 2 3 mmhg:n eroa tehossa näiden kahden lääkemuodon välillä. Tämän kiinteäannoksisen yhdistelmätuotteen verenpaineen madaltamista vertaavan tutkimuksen herkkyys vaikuttaa merkittävästi pienemmältä kuin klassisen farmakokineettisen tutkimuksen herkkyys. Kun farmakodynaamisen tutkimuksen pieni herkkyys otetaan huomioon, biologista samanarvoisuutta ei osoitettu turvallisesti. (3) Hoidon kesto: CHMP oli yhtä mieltä siitä, että 4 viikon jakso riitti osoittamaan enimmäisvaikutuksen farmakodynaamisessa tutkimuksessa. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut biologista samanarvoisuutta vertailulääkevalmisteen kanssa riittävän selkeästi. Koska vertailulääkevalmisteen pitkäaikaisia turvallisuus- ja tehokkuustietoja ei voida soveltaa jätetyssä tutkimuksessa, tutkimus ei itsessään riitä osoittamaan pitkäaikaista turvallisuutta ja tehokkuutta ohjeen NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 Rev. 2) mukaisesti. Johtopäätös on, ettei tutkimus ole riittävä todiste turvallisuudesta ja tehokkuudesta vertailutuotteeseen verrattuna, mikä johtui lähinnä tutkimusasetelmasta. Pääasialliset ongelmat (määritysmenetelmän herkkyys, sallitut alueet ja hoidon kesto) eivät ratkenneet. Saatavissa olevien tietojen perusteella CHMP tuli siihen johtopäätökseen, ettei ehdotetun kiinteäannoksisen yhdistelmätuotteen, joka sisältää 50 mg metoprololitartraattia / 5 mg felodipiinia depottabletissa, turvallisuutta ja tehoa verrattuna vertailulääkintävalmisteltuun ole osoitettu riittävällä tavalla. Toimitettujen tietojen perusteella ei voitu päätellä, että hyötyriskisuhde olisi suotuisa. MYYNTILUVAN VÄLIAIKAISEN KESKEYTTÄMISEN JA EPÄÄMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että muutetun direktiivin 2001/83/EY 2 artiklan 10 kohdan 2 alakohdan b mukaan geneerisellä lääkkeellä tarkoitetaan lääkettä, joka on vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta koostumukseltaan samanlainen, jolla on sama lääkemuoto ja jonka biologinen samanarvoisuus

vertailulääkkeen kanssa on osoitettu biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa. CHMP katsoi, ettei biologista hyväksikäytettävyyttä koskeva tutkimus osoittanut mefelorin ja rinnakkaisnimien biologista samanarvoisuutta vertailulääkintävalmisteen kanssa. CHMP suositteli mefelorin ja rinnakkaisnimien myyntiluvan epäämistä ja väliaikaista keskeyttämistä, kunnes seuraava ehto täyttyy: biologinen samanarvoisuus vertailulääkkeen kanssa osoitetaan biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa, ja tutkimustulokset toimitetaan arvioitaviksi asianmukaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle.

LIITE III MYYNTILUVAN JATKAMISTA KOSKEVA EHTO

MYYNTILUVAN JATKAMISTA KOSKEVA EHTO Biologinen samanarvoisuus vertailulääkintävalmisteen kanssa on osoitettava biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa, ja tutkimustulokset on toimitettava arvioitaviksi asianomaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle.