LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tasigna 150 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää nilotinibi hydrokloridimonohydraattia joka vastaa 150 mg nilotinibia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan Yksi kova kapseli sisältää 117,08 mg laktoosia (monohydraatin muodossa). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kova kapseli Valkoinen tai hieman kellertävä jauhe kokoa 1 olevissa punaisissa, läpinäkymättömissä, kovissa liivatekapseleissa, joihin on painettu pituussuunnassa mustalla NVR/BCR. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tasigna on tarkoitettu äskettäin todetun, kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphiakromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon aikuispotilailla. 4.2 Annostus ja antotapa Tasigna-hoidon aloittaa aina KML:n diagnostiikkaan ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Annostus Tasignan suositusannos on 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilaalle on siitä hyötyä. 400 mg kerran vuorokaudessa -annostusta varten (ks. alla olevat ohjeet annoksen sovittamiseksi) on saatavilla 200 mg:n kovia kapseleita. Jos potilaalta unohtuu annos, hänen ei tule ottaa ylimääräistä annosta vaan normaalisti seuraava määrätty annos. Kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML, johon Tasignaa on annettu ensilinjan hoitona ja tällä on saavutettu pitkäkestoinen syvä molekulaarinen vaste (MR4.5) Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla Philadelphia-kromosomipositiivisilla KML-potilailla, joiden tauti on kroonisessa vaiheessa ja jotka ovat saaneet Tasigna-hoitoa annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään 3 vuoden ajan, jos syvä molekulaarinen vaste on säilynyt vähintään yhden vuoden ajan juuri ennen hoidon lopettamista. Tasigna-hoidon lopettamisesta päättää lääkäri, jolla on kokemusta KML-potilaiden hoidosta (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 2

Jos soveltuva potilas lopettaa Tasigna-hoidon, BCR-ABL-transkriptitasoa ja täydellistä verenkuvaa (jossa on mukana erittelylaskenta) on seurattava kerran kuukaudessa ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 viikon välein toisen vuoden ajan ja tämän jälkeen 12 viikon välein. BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen kansainvälisellä asteikolla (IS) ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS). Jos potilas menettää MR4-vasteen (MR4 = BCR-ABL/ABL 0,01 % IS) mutta ei MMR-vastetta (MMR = BCR-ABL/ABL 0,1 % IS) hoitovapaan vaiheen aikana, BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava 2 viikon välein, kunnes BCR-ABL-määrät palautuvat tasolle MR4 MR4,5. Jos BCR-ABLmäärät pysyvät tasolla MMR MR4 vähintään 4 peräkkäisellä mittauskerralla, potilas voi palata alkuperäiseen seuranta-aikatauluun. Jos potilas menettää MMR-vasteen, hoito on aloitettava uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Tasigna-hoito aloitetaan uudelleen annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa tai alennetulla annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, jos potilaan annosta oli pienennetty ennen hoidon lopettamista. Jos potilas aloittaa Tasigna-hoidon uudelleen, BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava kuukausittain, kunnes MMR-vaste saavutetaan uudelleen, ja 12 viikon välein tämän jälkeen (ks. kohta 4.4). Annoksen muuttaminen tai sovittaminen Jos potilaalle kehittyy perussairauteen liittymätöntä hematologista toksisuutta (neutropenia, trombosytopenia), Tasigna-hoito on mahdollisesti keskeytettävä tilapäisesti ja/tai annosta on pienennettävä (ks. taulukko 1). Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian takia Äskettäin todettu kroonisen vaiheen KML annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa ANC* < 1,0 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 50 x 10 9 /l * ANC = absoluuttinen neutrofiiliarvo. 1. Tasigna-hoito tulee keskeyttää ja potilaan veriarvoja seurata. 2. Hoitoa tulee jatkaa 2 viikon kuluessa aiemmalla annoksella, jos ANC > 1,0 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo > 50 x 10 9 /l. 3. Jos veriarvot pysyvät alhaisina, potilaan annos on mahdollisesti pienennettävä annokseen 400 mg kerran vuorokaudessa. Lääkitys on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää kohtalaista tai vaikeaa eihematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua. Seerumin lipaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 seerumin lipaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Seerumin lipaasiarvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.4). Bilirubiiniarvojen ja maksan transaminaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 bilirubiini- ja maksan transaminaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Bilirubiiniarvot ja maksan transaminaasiarvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan. Erityisryhmät Iäkkäät henkilöt Noin 12 % kliiniseen tutkimukseen osallistuneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden ja 18-65-vuotiaiden aikuisten välillä ei todettu merkittäviä turvallisuustai tehokkuuseroja. 3

Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Nilotinibi ja sen metaboliitit eivät erity virtsaan, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman laskua. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee kuitenkin hoitaa varoen (ks. kohta 4.4). Sydänhäiriöt Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli merkittäviä tai huonossa hoitotasapainossa olevia sydänsairauksia (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia). Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia (ks. kohta 4.4). Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.4). Lipidipitoisuudet on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioitava 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu veren glukoosipitoisuuden suurenemista (ks. kohta 4.4). Verensokeri on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurattava hoidon aikana. Pediatriset potilaat Tasignan turvallisuutta ja tehoa lasten (vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin) hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.1). Käyttöä pediatrisilla potilailla ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Antotapa Tasigna tulee ottaa tyhjään mahaan kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Kovat kapselit nielaistaan kokonaisina veden kera. Potilaan on oltava syömättä 2 tuntia ennen annoksen ottamista ja vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen. Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myelosuppressio Tasigna-hoito voi aiheuttaa (National Cancer Institute -laitoksen Common Toxicity Criteria-kriteerien [CTC] vaikeusasteen 3-4) trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Täydellinen verenkuva tulee ottaa ensimmäisten 2 kuukauden ajan kahden viikon välein ja sen jälkeen kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio oli yleensä korjaantuvaa ja hoidettiin tavallisesti Tasignahoidon tilapäisellä keskeytyksellä tai annosta pienentämällä (ks. kohta 4.2). QT-ajan piteneminen Tasignan on osoitettu pidentävän (iholta otetun EKG:n QT-ajan perusteella mitattua) sydämen kammioiden repolarisaatioaikaa lääkepitoisuuksista riippuvaisella tavalla. 4

Vaiheen III tutkimuksessa äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. QTcF-aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 480 msek. Kääntyvien kärkien takykardiaa ei esiintynyt. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, joissa lääkealtistukset vastasivat potilailla todettuja altistuksia, QTcF-ajan keskimääräinen lumelääkkeeseen suhteutettu muutos lähtötilanteesta oli 7 msek (luottamusväli ± 4 msek). Yhdenkään tutkimushenkilön QTcF-aika ei ollut > 450 msek. Tutkimuksen aikana ei todettu lainkaan kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä. Huomionarvoista on, että yhdelläkään potilaalla ei todettu kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pitkäkestoista). QT-ajan merkitsevää pitenemistä voi esiintyä, jos nilotinibi otetaan epäasianmukaisella tavalla yhdessä voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa ja/tai sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään voivan pidentää QT-aikaa, ja/tai ruoan kanssa (ks. kohta 4.5.). Samanaikainen hypokalemia ja hypomagnesemia voivat voimistaa tätä vaikutusta entisestään. QT-ajan piteneminen voi aiheuttaa potilaalle kuolemaan johtavien tapahtumien riskin. Tasignaa on annettava varoen potilaille, joiden QTc-aika on pidentynyt tai joilla on merkitsevä QTcajan pitenemisen riski, kuten potilailla: joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkitsevä sydäntauti, esim. äskettäin sairastettu sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkitsevä bradykardia. jotka käyttävät rytmihäiriölääkitystä tai muita QT-ajan pitenemistä aiheuttavia aineita. Potilasta on seurattava tarkoin siltä varalta, että hoito vaikuttaa QTc-aikaan. Potilaalle on suositeltavaa tehdä EKG-tutkimus ennen Tasigna-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Mahdollinen hypokalemia tai hypomagnesemia on korjattava ennen Tasignan antoa, ja potilasta on seurattava säännöllisesti hoidon aikana näiden ilmiöiden varalta. Äkillinen kuolema Melko harvinaisia (0,1 1 %) äkillisiä kuolemantapauksia on raportoitu imatinibiresistenttiä tai - intoleranttia kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, joilla on sairaushistoriassa sydänsairaus tai merkittäviä sydänsairauksien riskitekijöitä. Taustalla olevan pahanlaatuisen sairauden lisäksi potilailla oli usein myös muita sairauksia ja lääkityksiä. Poikkeamat kammiorepolarisaatiossa saattoivat olla myötävaikuttavia tekijoitä. Äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavia potilaita koskeneessa vaiheen III tutkimuksessa ei esiintynyt äkkikuolematapauksia. Nesteretentio ja edeema Äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetuissa faasin III tutkimuksissa vaikeita nesteretentiotapauksia (kuten pleuraeffuusiota, keuhkoedeemaa ja perikardiaalista effuusiota) raportoitiin melko harvoin (0,1 1 %:lla potilaista). Samankaltaisia tapauksia on ilmoitettu myös markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa. Nopean ja odottamattoman painonnousun syyt on selvitettävä huolellisesti. Jos vaikea-asteiseen nesteen kertymiseen viittaavia merkkejä havaitaan nilotinibihoidon aikana, on nesteen kertymisen etiologia arvioitava ja potilas hoidettava tilanteeseen sopivalla tavalla (lisätiedot hoidon sovittamiseksi ei-hematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2). Kardiovaskulaariset tapahtumat Kardiovaskulaarisia tapahtumia on raportoitu eräässä äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetussa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa sekä markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Em. kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaiden keskimääräinen tutkimuslääkitysaika oli 60,5 kk, asteen 3 4 kardiovaskulaarisina tapahtumina raportoitiin perifeeristä valtimoahtaumatautia (1,4 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 1,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa), iskeemistä sydänsairautta (2,2 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 6,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa) sekä iskeemisiä aivoverenkiertotapahtumia (1,1 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 2,2 % 5

annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa). Potilaita on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee akuutteja, kardiovaskulaarisiin tapahtumiin viittaavia merkkejä tai oireita. Jokaisen potilaan kardiovaskulaarinen status on arvioitava ja hänen mahdollisia kardiovaskulaarisia riskitekijöitään on seurattava sekä hoidettava aktiivisesti voimassaolevien ohjeistusten mukaisesti koko Tasigna-hoidon ajan. Potilaalle on määrättävä asianmukainen hoito kardiovaskulaaristen riskitekijöiden hallinnassa pitämiseen (lisätiedot hoidon sovittamiseksi eihematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2). Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen, kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan. Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Tasigna -hoidon aloittamista. Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B - viruksen kantajia, jotka tarvitsevat Tasigna -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B - virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8). Erityisseuranta kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen Soveltuvuus hoidon lopettamiseen Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla potilailla, jotka ilmentävät vahvistetusti tyypillisiä BCR-ABL-transkripteja (e13a2/b2a2 tai e14a2/b3a2). Potilaalla on oltava tyypillisiä BCR-ABLtranskripteja, jotta BCR-ABL-taso pystytään kvantifioimaan, molekulaarisen vasteen syvyys pystytään arvioimaan ja molekulaarisen remission mahdollinen menetys pystytään määrittämään Tasigna-hoidon lopettamisen jälkeen. Hoidon lopettaneiden potilaiden seuranta Hoidon lopetukseen soveltuvien potilaiden BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava tiheästi kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS). BCR-ABLtranskriptitaso on määritettävä ennen hoidon lopettamista ja sen aikana (kohdat 4.2 ja 5.1). Merkittävä molekulaarisen vasteen (MMR = BCR-ABL/ABL 0,1 % IS) menetys tai MR4-vasteen vahvistettu menetys (MR4-vasteen [MR4 = BCR-ABL/ABL 0,01 % IS] menetys todetaan kahdella perättäisellä mittauskerralla, joiden välillä on vähintään 4 viikon tauko) johtaa hoidon aloittamiseen uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Molekulaarinen relapsi voi ilmetä hoitovapaan vaiheen aikana, eikä pitkän aikavälin tietoja ole vielä saatavilla. BCR-ABL-transkriptitason ja täydellisen verenkuvan (jossa on mukana erittelylaskenta) tiheä seuranta on siten erittäin tärkeää, jotta mahdollinen remission menetys pystytään toteamaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas ei ole saavuttanut MMR-vastetta kolmen kuukauden kuluttua hoidon uudelleenaloittamisesta, on tehtävä BCR-ABL-kinaasidomeenin mutaatiomääritys. Laboratoriokokeet ja seuranta Veren lipidipitoisuudet Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin astetta 3 4 edustavaa kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä ei kuitenkaan havaittu astetta 3 4 edustavaa kolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa määrittää lipidipitoisuudet ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioida pitoisuudet 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.2). Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjän (lipidipitoisuuksia pienentävä lääke) käyttö on tarpeen, lääkärin tulee tutustua kohtaan 4.5 ennen hoidon aloittamista, sillä tietyt HMG-CoA-reduktaasin estäjät metaboloituvat CYP3A4-välitteisesti. 6

Veren glukoosipitoisuus Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin 3. - 4. asteen verensokerin nousua 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, ja 7,2 %:lla potilaista, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. On suositeltavaa määrittää verensokeri ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurata sitä hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas määritysten perusteella on hoidon tarpeessa, tulee lääkärin noudattaa paikallisia käytäntöjä ja hoitosuosituksia. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (mm. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri) yhteiskäyttöä tulee välttää. Jos potilas tarvitsee jotakin näistä lääkeaineista, Tasigna-hoito tulisi mahdollisuuksien mukaan keskeyttää (ks. kohta 4.5). Jos hoidon tilapäinen keskeyttäminen ei ole mahdollista, on potilasta seurattava tiiviisti QT-ajan pitenemisen varalta (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2). Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n indusorien (esim. fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. Siksi Tasignaa saavalle potilaalle tulisikin valita jokin toinen, vähemmän CYP3A4:n toimintaa indusoiva lääkevaihtoehto (ks. kohta 4.5). Ruoan vaikutus Ruoka lisää nilotinibin biologista hyötyosuutta. Tasignaa ei saa ottaa aterian yhteydessä (ks. kohdat 4.2 ja 4.5) vaan 2 tuntia aterian jälkeen. Potilaan on oltava syömättä vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen. Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruokaaineita tulee välttää. Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Nilotinibin 200 mg yksittäisannos aiheutti pitoisuus-aikakäyrän alle jäävässä alueessa (AUC-arvo) 35 % kasvun lievää, 35 % keskivaikeaa ja 19 % kasvun vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna ryhmään, jolla oli normaali maksan toiminta. Nilotinibin ennakoitu vakaan tilan huippupitoisuus (C max ) kasvoi em. ryhmissä vastaavasti 29 %, 18 % ja 22 %. Kliinisiin tutkimuksiin ei ole otettu potilaita, joiden alaniinitransaminaasiarvo (ALAT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on > 2,5 x viitealueen yläraja (tai > 5 x viitealueen yläraja, mikäli tila liittyy potilaan sairauteen) ja/tai joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x viitealueen yläraja. Nilotinibi metaboloituu pääasiassa maksassa, joten maksan vajaatoiminta saattaa näin ollen suurentaa nilotinibialtistusta. Maksan vajaatoimintapotilaita on hoidettava varoen (ks. kohta 4.2). Seerumin lipaasi Seerumin lipaasiarvojen nousua on todettu. Varovaisuuteen on syytä, jos potilaalla on anamneesissa haimatulehdus. Jos lipaasiarvojen nousuun liittyy vatsaoireita, Tasigna-hoito on keskeytettävä ja haimatulehduksen mahdollisuus on suljettava pois asianmukaisin diagnostisin toimenpitein. Täydellinen gastrektomia Nilotinibin biologinen hyötyosuus saattaa alentua potilailla joille on tehty täydellinen gastrektomia (ks. kohta 5.2). Näiden potilaiden tiheämpää seuraamista on harkittava. Tuumorilyysisyndrooma Kliinisesti merkittävän kuivuman korjaaminen ja korkeiden virtsahappotasojen alentaminen ennen Tasigna-hoidon aloittamista on suositeltavaa mahdollisen tuumorilyysisyndrooman (TLS) ilmenemisen vuoksi (ks. kohta 4.8). 7

Laktoosi Tasignan kovat kapselit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tasignaa saa käyttää yhdessä hematopoieettisten kasvutekijöiden, kuten erytropoietiinin tai granulosyyttikasvutekijän (G-CSF) kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista. Sitä saa käyttää yhdessä hydroksiurean tai anagrelidin kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista. Nilotinibi metaboloituu enimmäkseen maksassa ja on myös monia lääkeaineita ulos solusta pumppaavan P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin toimintaan vaikuttavat aineet saattavat siis vaikuttaa myös systeemisen nilotinibin imeytymiseen ja eliminaatioon. Aineet, jotka voivat suurentaa nilotinibin pitoisuutta seerumissa Samanaikainen nilotinibin anto imatinibin (P-gp:n ja CYP3A4:n substraatti ja moderaattori) kanssa aiheutti lievän CYP3A4:n ja/tai P-gp:n aktiivisuuden eston. Imatinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue (AUC-arvo) lisääntyi 18 % - 39 % ja nilotinibin AUC-arvo lisääntyi 18 % - 40 %. Nämä muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkitseviä. Nilotinibialtistus kolminkertaistui terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää ketokonatsolia. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin ja telitromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.4). Myös kohtalaisessa määrin CYP3A4-toimintaa estävät aineet saattavat suurentaa nilotinibialtistusta. Potilaalle tulee harkita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät estä CYP3A4:n toimintaa joko lainkaan tai juuri lainkaan. Aineet, jotka voivat pienentää nilotinibin pitoisuutta seerumissa Voimakas CYP3A4:n indusoija rifampisiini pienentää nilotinibin huippupitoisuutta (C max ) 64 %:lla ja nilotinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävää aluetta (AUC) 80 %:lla. Rifampisiinia ja nilotinibia ei tule käyttää samanaikaisesti. Nilotinibin ja muiden CYP3A4:ää indusoivien lääkkeiden (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti myös nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. CYP3A4:n induktoreja tarvitseville potilaille tulee valita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät indusoi entsyymien toimintaa niin voimakkaasti. Nilotinibin liukoisuus riippuu ph:sta, sen liukoisuus heikkenee ph:n noustessa. Terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat esomepratsolia 40 mg kerran päivässä viiden päivän ajan, vatsan ph nousi merkittävästi, mutta nilotinibin imeytyminen vähentyi vain vähän (C max väheni 27 % ja AUC0- väheni 34 %). Nilotinibia voidaan tarpeen mukaan käyttää samanaikaisesti esomepratsolin tai muiden protonipumpun estäjien kanssa. Terveillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa nilotinibin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittävää muutosta, kun Tasignaa annettiin 400 mg kerta-annos 2 tuntia ennen ja 10 tuntia famotidiinin jälkeen. Tämän vuoksi H2-salpaaja voidaan ottaa noin 10 tuntia ennen ja noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen, jos sen samanaikainen käyttö on välttämätöntä. Yllä mainitussa tutkimuksessa antasidin (alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi/simetikoni) anto 2 tuntia ennen tai jälkeen Tasignan 400 mg kerta-annoksen ei myöskään muuttanut nilotinibin farmakokinetiikkaa. Tämän vuoksi antasidia voidaan tarvittaessa ottaa noin 2 tuntia ennen tai noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen. Aineet, joiden systeemiseen pitoisuuteen nilotinibi voi vaikuttaa Nilotinibi estää CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n ja UGT1A1:n toimintaa kohtalaisen voimakkaasti in vitro, ki-arvon ollen alhaisimmillaan CYP2C9:n suhteen (ki=0,13 mikrom). 8

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kerta-annos lääkeinteraktiotutkimuksessa, jossa annettiin 25 mg varfariinia, joka on herkkä CYP2C9 substraatti, ja 800 mg nilotinibia, ei nähty mitään muutoksia varfariinin farmakokineettisissa parametreissa tai varfariinin farmakodynamiikassa kun mitattiin protrombiiniaikaa (PT) ja INR-arvoa. Vakaasta tilasta ei ole saatavilla tietoja. Tämä tutkimus viittaa siihen että kliinisesti merkitsevä lääkeinteraktio nilotinibin ja varfariinin välillä on vähemmän todennäköinen varfariini-annoksilla 25 mg:aan asti. Vakaan tilan tietojen puuttumisesta johtuen, suositellaan varfariinin farmakodynaamisten parametrien kontrollia (PT tai INR) nilotinibin aloittamisen jälkeen (ainakin 2 ensimmäisen viikon aikana). Kun KML-potilaille annettiin 400 mg nilotinibia kahdesti päivässä 12 vuorokauden ajan, kasvoi systeeminen altistus suun kautta otetulle midatsolaamille (CYP3A4:n substraatti) 2,6- (AUC) ja 2,0-kertaisesti (C max ). Nilotinibi on kohtalainen CYP3A4:n estäjä. Tämän seurauksena systeeminen altistus muille lääkeaineille, jotka pääasiallisesti metaboloituvat CYP3A4:n kautta (esim. tietyt HMG- CoA-reduktaasin estäjät), saattaa kasvaa samanaikaisen nilotinibin annon yhteydessä. Asianmukainen seuranta ja annosmuutokset voivat olla tarpeen, jos samanaikaisesti nilotinibin kanssa käytetään lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (koskee mm, muttei ainoastaan, alfentaniilia, siklosporiinia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä, sirolimuusia ja takrolimuusia). Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet Nilotinibia on annettava varoen potilaille, joiden QT-aika on pidentynyt tai saattaa pidentyä. Näitä ovat mm. rytmihäiriölääkkeitä kuten amiodaronia, disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä tai sotalolia käyttävät potilaat sekä muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita kuten klorokiinia, halofantriinia, klaritromysiiniä, haloperidolia, metadonia ja moksifloksasiinia käyttävät potilaat (ks. kohta 4.4). Lääke-ruokainteraktiot Ruoka lisää Tasignan imeytymistä ja hyötyosuutta sekä suurentaa lääkeaineen pitoisuuksia seerumissa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruokaaineita tulee välttää. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä Tasigna-hoidon aikana sekä kahden viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja nilotinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Tasignaa ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä nilotinibihoitoa. Jos sitä kuitenkin käytetään raskauden aikana, on potilaalle kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Jos nilotinibihoitoa saava nainen harkitsee raskautta, hoidon lopettamista voidaan harkita hoidon lopettamisen soveltuvuuskriteerien perusteella, kuten kohdissa 4.2 ja 4.4 on kuvattu. Potilaista on rajallisesti raskautta koskevaa tietoa hoitovapaan remission tavoittelemisen aikana. Jos raskautta suunnitellaan hoitovapaan remission aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisesta Tasigna-hoidon uudelleenaloittamisen tarpeesta raskauden aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Imetys Ei tiedetä, erittyykö nilotinibi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koeeläimistä ovat osoittaneet nilotinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Tasignaa ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. 9

Hedelmällisyys Eläinkokeet eivät viitanneet uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Jos potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näköhäiriöitä tai muita sellaisia haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa hänen kykyynsä ajaa autoa tai käyttää koneita turvallisesti, hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutukset ovat hävinneet (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Seuraavat tiedot kuvaavat yhteensä 279 potilaan Tasigna-altistusta satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa äskettäin diagnosoiduilla potilailla, joiden kroonisen vaiheen Ph-positiivista KML:aa hoidettiin 300 mg:lla nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. Mukana on myös turvallisuustietoa yhdestä tutkimuksesta, jossa arvioitiin Tasigna-hoidon lopettamista Tasignaa ensilinjan hoitona saaneilla KML-potilailla. Altistuksen keston mediaani oli 60,5 kk (vaihteluväli 0,1 70,8 kk). Yleisimmät ( 10 %) ei-hematologiset haitat olivat ihottuma, kutina, päänsärky, pahoinvointi, väsymys, hiustenlähtö, lihaskipu ja ylävatsakipu. Useimmat näistä haitoista olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita. Ummetus, kuiva iho, astenia, lihasnykäykset, ripuli, nivelkipu, vatsakipu, oksentelu ja ääreisosien turvotus olivat harvinaisempia (< 10 % ja 5 %) ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, helposti hoidettavia eikä annosta yleensä niiden vuoksi tarvinnut pienentää. Hoidon aikana ilmenneitä hematologisia haittoja olivat mm. luuydinsuppressio, trombosytopenia (18 %), neutropenia (15 %) ja anemia (8 %). Biokemiallisiin haittavaikutuksiin kuuluivat ALAT-arvon nousu (24 %), hyperbilirubinemia (16 %), ASAT-arvon nousu (12 %), lipaasipitoisuuden suureneminen (11 %), veren bilirubiiniarvon nousu (10 %), hyperglykemia (4 %), hyperkolesterolemia (3 %) ja hypertriglyseridemia (< 1 %). Pleuraeffuusiota esiintyi 2 %:lla ja perikardiumeffuusiota < 1 %:lla Tasignaa 300 mg kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista, syy-yhteydestä riippumatta. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa ilmoitettiin 3 %:lla näistä potilaista, syy-yhteydestä riippumatta. QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. Absoluuttinen QTcFaika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 500 msek tutkimuslääkkeen käytön aikana. Yli 60 msek:n QTcF-ajan pitenemistä esiintyi < 1 %:lla potilaista tutkimuslääkkeen käytön aikana. Äkkikuolemia tai kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pysyvää) ei havaittu. Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta ei havaittu missään hoidon vaiheessa. LVEF ei ollut yhdelläkään potilaalla alle 45 % hoidon aikana, eikä LVEF pienentynyt absoluuttisesti enempää kuin 15 %. 10 % potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Haittavaikutustaulukko Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 10

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset Tasignalla suoritettujen kliinisten tutkimusten yhteydessä Taulukossa 2 on esitetty ne ei-hematologiset haittavaikutukset (laboratorioarvojen poikkeavuuksia lukuun ottamatta), joita ilmoitettiin vähintään 5 %:lla potilaista, joita satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa hoidettiin 300 mg:lla nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. Taulukko 2 Ei-hematologiset haittavaikutukset ( 5 %:lla kaikista potilaista)* Elinjärjestelmäluokka Yleisyys Haittavaikutus Kaikki asteet Asteet 3-4 % % Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky 16 2 Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi 14 < 1 Hyvin yleinen Ylävatsakipu 10 1 Yleinen Ummetus 10 0 Yleinen Ripuli 9 < 1 Yleinen Vatsakipu 6 0 Yleinen Oksentelu 6 0 Yleinen Dyspepsia 5 0 Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Ihottuma 33 < 1 Hyvin yleinen Kutina 18 < 1 Hyvin yleinen Hiustenlähtö 10 0 Yleinen Kuiva iho 10 0 Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin yleinen Lihaskivut 10 < 1 Yleinen Lihasnykäykset 9 0 Yleinen Nivelkivut 8 < 1 Yleinen Raajakipu 5 < 1 Yleisoireet ja antopaikassa Hyvin yleinen Väsymys 12 0 todettavat haitat Yleinen Voimattomuus 9 < 1 Yleinen Perifeerinen turvotus 5 < 1 *Prosenttiluvut on pyöristetty kokonaisluvuiksi tätä taulukkoa varten. Prosenttilukuja tarkasteltiin kuitenkin yhden desimaalin tarkkuudella, kun kaikkia vähintään 5 % esiintyvyydellä ilmeneviä haittavaikutuksia luokiteltiin esiintymistiheytensä mukaisiin ryhmiin. Seuraavia haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 5 %:n esiintymistiheydellä vaiheen III Tasignatutkimuksessa. Laboratorioarvojen poikkeavuuksista on ilmoitettu myös taulukosta 2 pois jätetyt hyvin yleiset tapahtumat ( 1/10). Nämä haittavaikutukset on ilmoitettu kliinisen merkittävyyden perusteella, ja ne on esitetty seuraaviin yleisyysluokkiin ryhmiteltyinä sekä jokaisessa yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Infektiot: Yleiset: follikuliitti, ylähengitystieinfektio (mukaan lukien nielutulehdus, nenänielutulehdus, nuha). Tuntematon: herpesvirusinfektio, suun kandidiaasi, ihonalainen paise, peräaukon paise, jalkasilsa, hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): Yleiset: ihon papillooma. Tuntematon: suun papillooma, paraproteinemia. 11

Veri ja imukudos: Yleiset: leukopenia, eosinofilia, lymfopenia. Melko harvinaiset: pansytopenia. Tuntematon: kuumeinen neutropenia. Immuunijärjestelmä: Tuntematon: yliherkkyys. Umpieritys: Tuntematon: sekundaarinen hyperparatyreoosi. Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hyvin yleiset: hypofosfatemia (mukaan lukien veren fosfaattipitoisuuden pieneneminen). Yleiset: diabetes, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia, hyperglykemia, ruokahalun heikkeneminen, hypokalsemia, hypokalemia. Melko harvinaiset: hyperkalemia, dyslipidemia, kihti. Tuntematon: hyperurikemia, hypoglykemia, ruokahaluun liittyvät muutokset. Psyykkiset häiriöt: Yleiset: unettomuus, masennus, ahdistuneisuus. Tuntematon: muistinmenetys, dysforia. Hermosto: Yleiset: huimaus, hypestesia, perifeerinen neuropatia. Melko harvinaiset: iskeeminen aivohalvaus, aivoinfarkti, migreeni, parestesia. Tuntematon: aivoverisuonitapahtuma, kallonpohjavaltimon stenoosi, pyörtyminen, vapina, letargia, dysestesia, levottomien jalkojen oireyhtymä, hyperestesia. Silmät: Yleiset: silmien kutina, sidekalvotulehdus, silmien kuivuus (mukaan lukien kseroftalmia). Melko harvinaiset: silmäluomien turvotus, valonvälähdysten näkeminen, sidekalvon verenvuoto, (kovakalvon, sidekalvon, silmän) verekkyys. Tuntematon: silmäkuopan ympäristön turvotus, silmäluomitulehdus, silmäkipu, korioretinopatia, allerginen sidekalvotulehdus, silmäpinnan sairaus, näön hämärtyminen. Kuulo ja tasapainoelin: Yleiset: kiertohuimaus. Sydän*: Yleiset: angina pectoris, rytmihäiriö (mukaan lukien eteis-kammiokatkos, takykardia, eteisvärinä, kammiolisälyönnit, bradykardia), QT-ajan piteneminen EKG:ssä, sydämentykytys, sydäninfarkti. Melko harvinaiset: sydämen vajaatoiminta, syanoosi. Tuntematon: ejektiofraktion pieneneminen, perikardiaalinen effuusio, sydänpussitulehdus, diastolinen toimintahäiriö, vasen haarakatkos. *raportoitu faasi III tutkimuksessa 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja/tai 400 mg kahdesti vuorokaudessa saaneiden hoitoryhmässä Verisuonisto: Yleiset: hypertensio, kuumat aallot. Melko harvinaiset: katkokävely, perifeerinen valtimoahtaumatauti, arterioskleroosi. Tuntematon: verenpurkauma, perifeerinen valtimostenoosi. 12

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Yleiset: hengenahdistus, yskä. Melko harvinaiset: pleuraeffuusio. Tuntematon: rasitushengenahdistus, keuhkopussitulehdus, nenäverenvuoto, suun ja nielun kipu. Ruoansulatuselimistö: Yleiset: vatsan turvotus, epämukava tunne vatsan alueella, makuhäiriöt, ilmavaivat. Melko harvinaiset: haimatulehdus, gastriitti, hampaiden vihlominen. Tuntematon: ruokatorven haavauma, mahahaava, ruokatorvikipu, suutulehdus, kuiva suu, enterokoliitti, peräpukamat, palleatyrä, peräsuolen verenvuoto, ientulehdus. Maksa ja sappi: Hyvin yleiset: hyperbilirubinemia (mukaan lukien veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen). Yleiset: maksan toimintahäiriö. Melko harvinaiset: keltaisuus. Tuntematon: toksinen hepatiitti. Iho ja ihonalainen kudos: Yleiset: punoitus, voimakas hikoilu, kontuusiot, akne, ihotulehdus (mukaan lukien allerginen, eksfoliatiivinen ja aknen kaltainen ihotulehdus), yöhikoilu, ekseema. Melko harvinaiset: lääkeihottuma, ihon kipu. Tuntematon: monimuotoinen punavihoittuma, nokkosihottuma, rakkulat, ihokystat, talirauhasen liikakasvu, kasvojen turvotus, ihoatrofia, ihon hypertrofia, ihon kesiminen, ihon hyperpigmentaatio, ihon värjäytyminen, hyperkeratoosi, psoriaasi. Luusto, lihakset ja sidekudos: Yleiset: luustokipu, selkäkipu, lihasheikkous. Melko harvinaiset: tuki- ja liikuntaelimistön kipu, kipu kyljessä. Munuaiset ja virtsatiet: Tuntematon: dysuria, tiheä virtsaamistarve, kromaturia. Sukupuolielimet ja rinnat: Melko harvinaiset: erektiohäiriö. Tuntematon: gynekomastia, rintojen kovettumat, menorragia, nännien turvotus. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Yleiset: kuume, rintakipu (mukaan lukien ei-sydänperäinen rintakipu), epämukava tunne rinnassa. Melko harvinaiset: kipu, vilunväreet, kehon lämpötilan muuttumisen tunne (mukaan lukien kuumotus ja palelu), huonovointisuus. Tuntematon: kasvojen turvotus, paikallinen turvotus. 13

Tutkimukset: Hyvin yleiset: ALAT-arvon suureneminen, ASAT-arvon suureneminen, lipaasiarvojen suureneminen, LDL-, HDL- ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousu, veren triglyseridipitoisuuden nousu. Yleiset: hemoglobiinin lasku, veren amylaasin nousu, veren alkalisen fosfataasin nousu, GGT-arvon suureneminen, painon nousu, veren insuliinipitoisuuden nousu, globuliinipitoisuuden pieneneminen. Tuntematon: veren parathormonin nousu, veren insuliinipitoisuuden pieneneminen, C- peptidipitoisuuden pieneneminen, painon lasku. Hematologisten tai biokemiallisten rutiinilaboratoriokokeiden vaikeat tai kliinisesti merkittävät poikkeavuudet on esitetty taulukossa 3. Taulukko 3 Vaikeusasteen 3-4 laboratoriopoikkeavuudet* n = 279 (%) Hematologiset parametrit Myelosuppressio - Neutropenia 12 - Trombosytopenia 10 - Anemia 4 Biokemialliset parametrit - Kreatiniiniarvon nousu 0 - Lipaasiarvon nousu 9 - ASAT-arvon nousu 1 - ALAT-arvon nousu 4 - Hypofosfatemia 7 - (Kokonais)bilirubiiniarvon nousu 4 - Glukoosipitoisuuden nousu 7 - (Kokonais)kolesterolipitoisuuden nousu 0 - Triglyseridipitoisuuden nousu 0 * Näiden haittavaikutusten yleisyyden arvioinnissa tarkasteltiin prosenttilukuja yhden desimaalin tarkkuudella. Tätä taulukkoa varten prosenttiluvut on kuitenkin pyöristetty lähimpiin kokonaislukuihin. Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen Kun Tasigna-hoito on lopetettu hoitovapaan remission (treatment-free remission, TFR) tavoittelemiseksi, potilailla voi esiintyä tuki- ja liikuntaelimistön oireita useammin kuin ennen hoidon lopetusta. Tällaisia oireita voivat olla esim. lihaskipu, raajakipu, nivelkipu, luukipu, selkärangan kipu tai tuki- ja liikuntaelimistön kipu. Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui äskettäin todettua, kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavia potilaita (N=190), 24,7 % potilaista ilmoitti tuki- ja liikuntaelimistön oireita vuoden kuluessa Tasigna-hoidon lopettamisesta ja 16,3 % ilmoitti niitä edeltävän Tasigna-hoitovuoden aikana. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta 4.4). 14

Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset havainnot Seuraavat haittavaikutukset ovat peräisin Tasignan markkinoille tulon jälkeisen käytön yhteydessä tehdyistä spontaaniraporteista, kirjallisuudesta, laajennetun saatavuuden ohjelmista ja muista kliinisistä tutkimuksista kuin kansainvälisistä rekisteröintitutkimuksista. Koska ei tiedetä, minkä suuruisesta populaatiosta nämä vapaaehtoisesti raportoidut haitat ovat peräisin, ei aina pystytä luotettavasti arvioimaan niiden esiintymistiheyttä tai osoittamaan syy-yhteyttä nilotinibialtistukseen. Esiintymistiheys harvinainen: Tuumorilyysisyndroomaa on raportoitu Tasigna-hoitoa saaneilla potilailla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Tahallisesta nilotinibin yliannostuksesta on yksittäisiä raportteja, joissa määrittelemätön määrä kovia Tasigna-kapseleita nieltiin yhdessä alkoholin ja muiden lääkkeiden kanssa. Potilailla esiintyi neutropeniaa, oksentelua ja uneliaisuutta. EKG-muutoksia tai maksatoksisuutta ei raportoitu. Potilaiden raportoitiin toipuneen tapauksista. Yliannostustapauksessa seurataan potilaan tilaa ja annetaan tarvittavaa oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE08 Nilotinibi on BCR-ABL-onkoproteiinin ABL-tyrosiinikinaasin potentti estäjä sekä solulinjoissa että primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. Se sitoutuu suurella affiniteetilla ATP:n sitoutumiskohtiin ja estää voimakkaasti villin tyypin BCR-ABL:n toimintaa ja tehoaa 32:een 33:sta imatinibiresistentistä BCR-ABL-mutaatiotyypistä. Tämän biokemiallisen vaikutuksen ansiosta nilotinibi estää selektiivisesti leukemiasolujen lisääntymistä ja indusoi apoptoosia sekä solulinjoissa että KML-potilaiden primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. KML-hiirimalleissa ainoana lääkkeenä suun kautta annettu nilotinibi vähensi kasvaintaakkaa ja pidensi elinaikaa. 15

Nilotinibi ei vaikuta lainkaan tai juuri lainkaan useimpiin muihin tutkittuihin proteiinikinaaseihin mukaan lukien Src. Poikkeuksia tästä ovat PDGF-, KIT- ja efriini-reseptorikinaasit, joita Tasigna estää pitoisuuksilla, jotka saavutetaan KML:n hoitoon suositelluilla peroraalisilla hoitoannoksilla (ks. taulukko 4). Taulukko 4 Nilotinibin kinaasiprofiili (fosforylaatio IC 50 nm) BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 Äskettäin diagnosoidun kroonisen vaiheen KML:n kliiniset tutkimukset Nilotinibin tehon määrittämiseksi imatinibiin verrattuna toteutettiin avoin, satunnaistettu vaiheen III monikeskustutkimus, johon osallistuneilla 846 aikuispotilaalla oli sytogeneettisesti vahvistettu äskettäin diagnosoitu Philadelphia-kromosomipositiivinen kroonisen vaiheen KML. Potilaat oli diagnosoitu enimmillään 6 kk tutkimusta ennen, eivätkä he olleet saaneet aiempaa hoitoa (paitsi hydroksiureaa ja/tai anagrelidia). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan joko nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa (n=282), nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n=281) tai imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa (n=283). Satunnaistamisen yhteydessä tutkimushenkilöt stratifioitiin diagnoosihetken Sokal-riskipisteiden mukaisesti. Lähtötilanteessa hoitoryhmät olivat hyvin vertailukelpoisia keskenään. Mediaani-ikä oli 47 vuotta molemmissa nilotinibiryhmissä ja 46 vuotta imatinibiryhmässä, ja 65-vuotiaiden osuus oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,8 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 10,0 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,4 %. Miespotilaita oli hiukan enemmän kuin naisia (miehiä oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 56,0 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 62,3 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 55,8 %). Yli 60 % kaikista potilaista oli valkoihoisia ja 25 % kaikista potilaista oli aasialaisia. Ensisijainen analyysi suoritettiin, kun kaikki 846 potilasta oli ollut hoidossa 12 kk:n ajan (tai lopettaneet aiemmin). Myöhempiin analyyseihin otettiin mukaan potilaat, jotka suorittivat 24, 36, 48, 60 ja 72 kk pituisen hoidon loppuun (tai keskeyttivät hoidon tätä aiemmin). Hoidon keston mediaani oli noin 70 kk kaikissa nilotinibihoitoryhmissä ja 64 kk imatinibiryhmässä. Todellisen annoksen mediaani oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 593 mg/vrk, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 772 mg/vrk ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 400 mg/vrk. Tämä tutkimus jatkuu edelleen. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli huomattava molekulaarinen vaste (MMR) 12 kk:n kohdalla. MMR:n määritelmänä oli 0,1 % BCR-ABL/ABL % kansainvälisellä asteikolla RQ-PCRmenetelmällä mitattuna, mikä vastaa BCR-ABL-transkriptien määrän vähenemistä 3 logaritmiyksikön verran standardoidusta lähtötilanteesta. Nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (44,3 % vs 22,3 %, p<0,0001). Myös nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (42,7 % vs 22,3 %, p<0,0001). 16

MMR-vasteet 3, 6, 9 ja 12 kk:n kohdalla olivat nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % ja 44,3 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % ja 42,7 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % ja 22,3 %. Taulukossa 5 esitetään MMR-vasteet 12, 24, 36, 48, 60 ja 72 kk kohdalla. Taulukko 5 MMR-vasteprosentti Tasigna 300 mg x 2 n = 282 (%) Tasigna 400 mg x 2 n = 281 (%) Imatinibi 400 mg x 1 n = 283 (%) MMR 12 kk kohdalla Vaste (95 % lv) 44,3 1 (38,4 50,3) 42,7 1 (36,8 48,7) 22,3 (17,6 27,6) MMR 24 kk kohdalla Vaste (95 % lv) 61,7 1 (55,8 67,4) 59,1 1 (53,1 64,9) 37,5 (31,8 43,4) MMR 36 kk kohdalla 2 Vaste (95 % lv) 58,5 1 (52,5 64,3) 57,3 1 (51,3 63,2) 38,5 (32,8 44,5) MMR 48 kk kohdalla 3 Vaste (95 % lv) 59,9 1 (54,0 65,7) 55,2 (49,1 61,1) 43,8 (38,0 49,8) MMR 60 kk kohdalla 4 Vaste (95 % lv) 62,8 (56,8 68,4) 61,2 (55,2 66,9) 49,1 (43,2 55,1) MMR 72 kk kohdalla 5 Vaste (95 % lv) 52,5 (46,5 58,4) 57,7 (51,6 63,5) 41,7 (35,9 47,7) 1 Cochran Mantel Haenszelin testin p-arvo vasteisiin (vs imatinibi 400 mg) < 0,0001 2 Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMRvastealueella olleet potilaat. Yhteensä 199 potilaan (35,2 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 36 kk kohdalla (87 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä ja 112 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 17), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 7) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 36 kk ajankohtaa (n = 175). 3 Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMRvastealueella olleet potilaat. Yhteensä 305 potilaan (36,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 48 kk kohdalla (98 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 88 potilasta nilotinibi 400 mg x 2 -ryhmästä ja 119 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 18), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 48 kk ajankohtaa (n = 279). 4 Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMRvastealueella olleet potilaat. Yhteensä 322 potilaan (38,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 60 kk kohdalla (99 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 93 potilasta nilotinibi 400 mg x 2 -ryhmästä ja 130 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 9), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 60 kk ajankohtaa (n = 305). 5 Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMRvastealueella olleet potilaat. Yhteensä 395 potilaan (46,7 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 72 kk kohdalla (130 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 110 potilasta nilotinibi 400 mg x 2 -ryhmästä ja 155 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 25), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 72 kk ajankohtaa (n = 362). 17

MMR-vasteen kumulatiivinen ilmaantuvuus, % MMR-vasteet eri ajankohtiin mennessä (vasteen saavuttaneiksi lasketaan potilaat, jotka saavuttivat MMR-vasteen kyseisenä ajankohtana tai sitä ennen) esitetään MMR-vasteen kumulatiivisena ilmaantuvuutena (ks. kuva 1). Kuva 1 MMR-vasteen kumulatiivinen ilmaantuvuus 100 90 80 70 60 50 1 v mennessä 55 %; p < 0,0001 51 %; p < 0,0001 Tasigna 300 mg x 2 (n = 282) Tasigna 400 mg x 2 (n = 281) Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283) 2 v mennessä 71 %; p < 0,0001 61 %; p < 0,0001 3 v mennessä 73 %; p < 0,0001 70 %; p < 0,0001 53% 4 v mennessä 5 v mennessä 76 %; p < 0,0001 77 %; p < 0,0001 77 %; p < 0,0001 73 %; p < 0,0001 60% 56% 6 v mennessä 79 %; p < 0,0001 77 %; p < 0,0001 61% 40 30 44% 20 10 27% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Kuukautta satunnaistamisesta 66 72 Kaikkia Sokal-riskiryhmiä tarkasteltaessa kaikkien ajankohtien MMR-vasteet olivat molemmissa nilotinibiryhmissä johdonmukaisesti suuremmat kuin imatinibiryhmässä. Retrospektiivisessä analyysissä 91 prosenttia (234/258) 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista oli kolmen kuukauden hoidon jälkeen saavuttanut BCR-ABL-tason 10 % verrattuna 67 prosenttiin (176/264) 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa saaneista potilaista. 72 kuukauden kohdalla kokonaiselossaololuvut olivat paremmat niillä potilailla, jotka kolmen kuukauden hoidon jälkeen olivat saavuttaneet BCR-ABL-tason 10 % verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saavuttaneet tätä molekulaarisen vasteen tasoa [94,5 % vs 77,1 % (p = 0,0005)]. Ensimmäiseen MMR-vasteeseen kuluneen ajan Kaplan Meier-analyysin perusteella MMR-vaste saavutettiin eri ajankohtina todennäköisemmin sekä nilotinibia 300 mg että 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmissä kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 2,17 ja stratifioitu log-rank p<0,0001; nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 1,88 ja stratifioitu log-rank p<0,0001). 18