1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamidronatdinatrium Agila 3 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusiokonsentraattia sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia vastaten 2,53 mg pamidronihappoa. Yksi 10 ml:n injektiopullo steriiliä konsentraattia sisältää 30 mg pamidronaattidinatriumia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen injektiopullo sisältää noin 0,22 mmol (5,06 mg) natriumia (natriumhydroksidina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tilat, joihin liittyy kiihtynyt osteoklastien toiminta: Kasvaimesta johtuva hyperkalsemia Osteolyyttiset leesiot ja luukipu potilailla, joilla on rintasyövän luumetastaaseja tai multippeli myelooma Pagetin luutauti 4.2 Annostus ja antotapa Annostus: Aikuiset ja iäkkäät potilaat Kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa sairastavat potilaat Potilaiden riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava käyttäen natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) ennen Pamidronatdinatrium Agilan antoa ja sen aikana. Hoitojakson aikana käytettävän Pamidronatdinatrium Agilan kokonaisannoksen suuruus riippuu potilaan seerumin kalsiumpitoisuuden lähtötasosta. Seuraavat viitearvot on johdettu korjaamattomia kalsiumpitoisuuksia koskevista kliinisistä tiedoista. Annettujen rajojen sisäisiä annoksia voidaan soveltaa myös seerumin proteiinin tai albumiinin suhteen korjattuihin kalsiumpitoisuuksiin nestehoitoa saaneilla potilailla. Taulukko 1 Seerumin kalsiumpitoisuuden lähtötaso Suositeltu kokonaisannos (mmol/l) (mg %) annos (mg) enintään 3,0 enintään 12,0 15 30 1
3,0 3,5 3,5 4,0 >4,0 12,0 14,0 14,0 16,0 >16,0 30 60 60 90 90 Pamidronatdinatrium Agilan kokonaisannos voidaan antaa joko kertainfuusiona tai useana infuusiona 2 4 peräkkäisen päivän aikana. Maksimiannos hoitojaksoa kohti on 90 mg sekä aloitus- että uusintahoidossa. Merkittävä lasku seerumin kalsiumpitoisuuksissa on yleensä havaittavissa 24 48 tunnin kuluttua Pamidronatdinatrium Agilan annosta, ja normalisoituminen tapahtuu yleensä 3 7 päivässä. Jos veren kalsiumpitoisuus ei tänä aikana normalisoidu, voidaan antaa lisäannos. Vasteen kesto saattaa vaihdella eri potilaiden välillä, ja hoito voidaan toistaa, mikäli hyperkalsemia uusiutuu. Tähänastiset kliiniset tiedot viittaavat siihen, että pamidronaattidinatriumin teho saattaa heikentyä hoitokertojen lisääntyessä. Pääosin osteolyyttiset metastaasit ja multippeli myelooma Suositeltu pamidronaattidinatriumannos pääosin osteolyyttisten metastaasien ja multippelin myelooman hoidossa on 90 mg kertainfuusiona 4 viikon välein. Kemoterapiaa kolmen viikon välein saaville potilaille, joilla on luumetastaaseja, pamidronaattidinatriumia 90 mg voidaan myös antaa kolmen viikon välein. Pagetin luutautia sairastavat potilaat Hoidoksi suositellaan 180 210 mg:n kokonaisannosta, joka annetaan joko 30 mg:n yksittäisannoksina kerran viikossa 6 peräkkäisen viikon aikana, tai 60 mg:n yksittäisannoksina joka toinen viikko 6 viikon aikana. Tähänastiset kokemukset viittaavat siihen, että lieviä tai ohimeneviä haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8) esiintyy yleensä ensimmäisen annoksen jälkeen. Tämän vuoksi hoito 60 mg:n yksittäisannoksilla suositellaan aloitettavaksi 30 mg:n annoksella, jonka jälkeen annetaan 60 mg joka toinen viikko (eli kokonaisannos 210 mg). Jokainen 30 mg:n annos laimennetaan 125 ml:lla natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %), ja jokainen 60 mg:n annos laimennetaan 250 ml:lla natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %), eikä infuusionopeus saa ylittää 60 mg tunnissa (1 mg/min). Hoito voidaan toistaa 6 kuukauden välein tällä annostuksella tai, taudin vaikeudesta riippuen, suuremmalla annostuksella (kokonaisannos enintään 360 mg jaettuna 60 mg:n annoksiin), kunnes saavutetaan remissio, ja jos tauti uusiutuu. Lapset ja nuoret: Pamidronaattidinatriumin käytöstä lapsille ja nuorille ei ole riittävästi kliinistä kokemusta. Tämän vuoksi Pamidronatdinatrium Agilaa suositellaan käytettäväksi vain aikuispotilaille, kunnes lisäkokemusta on saatu. Antotapa: Pamidronatdinatrium Agilaa ei saa koskaan antaa bolusinjektiona (ks. kohta 4.4). Pamidronaattidinatrium infuusiokonsentraattiliuos on laimennettava kalsiumia sisältämättömällä infuusionesteellä [natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosiliuos 50 mg/ml (5 %)] ja se on infusoitava hitaasti. Infuusionopeus ei saa milloinkaan ylittää 60 mg/tunti (1 mg/min), eikä Pamidronatdinatrium Agilan pitoisuus infuusionesteessä saa ylittää 90 mg/250 ml. 90 mg:n kerta-annos annetaan yleensä 2 tunnin infuusiona laimennettuna 250 ml:lla infuusionestettä. Jos todetaan tai epäillään, että potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt (esim. potilailla, joilla on kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia tai multippeli myelooma), infuusionopeudeksi suositellaan korkeintaan 90 mg/500 ml annettuna 4 tunnin aikana (ks. myös 2
kohta 4.2 Heikentynyt munuaisten toiminta ). Paikallisten infuusiokohdan ärsytysoireiden minimoimiseksi kanyyli tulee pistää varovasti suhteellisen suureen laskimoon. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. Erityisryhmät: Heikentynyt munuaisten toiminta Pamidronatdinatrium Agilaa ei pidä antaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) paitsi tapauksissa, joissa kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia on hengenvaarallinen ja lääkkeestä saatava hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Koska on vain vähän kliinistä kokemusta valmisteen käytöstä potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt, tämän potilasryhmän osalta ei voida antaa suosituksia annostuksesta (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.2). Kuten muitakin laskimoon annettavia bisfosfonaatteja käytettäessä, munuaisten toiminnan seuraaminen, esimerkiksi seerumin kreatiniinin mittaaminen, on suositeltavaa ennen jokaisen Pamidronatdinatrium Agila - annoksen antamista. Jos potilas saa Pamidronatdinatrium Agilaa luumetastaasien tai multippelin myelooman hoitoon ja hänellä ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemistä, Pamidronatdinatrium Agila -hoito on keskeytettävä, kunnes munuaisten toiminta palautuu niin, että muutos on alle 10 % lähtöarvosta. Tämä suositus perustuu kliiniseen tutkimukseen, jossa munuaistoiminnan heikkeneminen määriteltiin seuraavasti: Potilalla, joilla seerumin kreatiniinipitoisuus on normaali lähtötilanteessa: 0,5 mg/dl:n nousu. Potilailla, joilla seerumin kreatiniinipitoisuus on normaalista poikkeava lähtötilanteessa: 1,0 mg/dl:n nousu. Syöpää sairastavilla, normaalin tai heikentyneen munuaistoiminnan omaavilla potilailla suoritetun farmakokineettisen tutkimuksen perusteella annosta ei tarvitse säätää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt lievästi (kreatiniinipuhdistuma 61 90 ml/min) tai kohtalaisesti (kreatiniinipuhdistuma 30 60 ml/min). Näillä potilailla infuusionopeus ei saa ylittää 90 mg/4 h (noin 20 22 mg/h). Heikentynyt maksan toiminta Vaikka AUC ja C max -arvot olivat korkeampia potilailla, joiden maksan toiminta oli heikentynyt, kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali, tämän ei katsota olevan kliinisesti merkitsevää. Koska pamidronaatti kuitenkin poistuu plasmasta nopeasti ja melkein täydellisesti luuhun ja sitä annetaan pitkäaikaishoidossa kerran kuukaudessa, vaikuttavan aineen kertyminen ei ole todennäköistä. Annosmuutokset eivät siksi ole tarpeen potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti poikkeava maksan toiminta (ks. kohta. 5.2 Heikentynyt maksan toiminta ). Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla valmisteen käytöstä potilaille, joiden maksan toiminta on vakavasti heikentynyt (ks. kohta 4.4). Pamidronaatin annossa tulee noudattaa varovaisuutta tässä potilasryhmässä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Pamidronatdinatrium Agilaa ei saa koskaan antaa bolusinjektiona, vaan se on aina laimennettava ja annettava hitaana infuusiona laskimoon (ks. kohta 4.2). Ennen Pamidronatdinatrium Agilan antoa potilaat on tutkittava riittävän nesteytyksen varmistamiseksi. Tämä on erityisen tärkeää diureettihoitoa saavilla potilailla. 3
Hyperkalsemiaan liittyviä metabolisia peruslaboratorioarvoja, kuten seerumin kalsium jafosfaattipitoisuutta tulee seurata Pamidronatdinatrium Agila -hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat, joille on tehty kilpirauhasleikkaus, voivat relatiivisen hypoparatyreoosin vuoksi olla erityisen alttiita hypokalsemian kehittymiselle. Sydänsairauden yhteydessä, etenkin iäkkäillä, liiallinen keittosuolaliuoksen antaminen saattaa johtaa äkilliseen sydämen vajaatoimintaan (vasemman kammion vajaatoiminta tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta). Kuume (flunssan kaltaiset oireet) voi lisätä sydämen vajaatoiminnan vaaraa. Joillakin kasvaimesta johtuvasta hyperkalsemiasta kärsivillä potilailla tautiin liittyvät elektrolyyttitasapainon muutokset ja taudin tehokas hoito ovat aiheuttaneet kouristuksia. Jos potilaalla on anemia, leukopenia tai trombosytopenia, on hematologisia tutkimuksia tehtävä säännöllisin välein. Erityisryhmät Heikentynyt munuaisten toiminta Bisfosfonaattien, mukaan lukien pamidronaattidinatriumin, käytön yhteydessä on esiintynyt munuaistoksisuutta, joka ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemisenä ja mahdollisesti myös munuaisten vajaatoimintana. Munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysiin johtanutta munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet aloitusannoksen tai kerta-annoksen pamidronaattidinatriumia. Munuaistoiminnan heikkenemistä (myös munuaisten vajaatoimintaa) on myös raportoitu pamidronaatin pitkäaikaiskäytön jälkeen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Pamidronatdinatrium Agila erittyy muuttumattomana pääasiassa munuaisten kautta (ks. kohta 5.2), joten munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riski voi olla suurempi potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Koska on olemassa riski, että potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävä munuaistoiminnan heikkeneminen, joka voi edetä munuaisten vajaatoimintaan, pamidronaattidinatriumin kerta-annos ei saa ylittää 90 mg ja suositeltua infuusioaikaa on noudatettava (ks. kohta 4.2). Kuten muitakin laskimoon annettavia bisfosfonaatteja käytettäessä, munuaisten toiminnan seuraaminen, esimerkiksi seerumin kreatiniinin mittaaminen, on suositeltavaa ennen jokaisen Pamidronatdinatrium Agila - annoksen antamista. Potilaiden peruslaboratorioarvot sekä kliiniset munuaistoiminnan parametrit tulee tarkistaa ennen jokaista pamidronaattidinatriumannosta jos potilas saa pitkäaikaishoidossa toistuvia pamidronaatti-infuusioita etenkin jos taustalla on munuaissairaus tai alttius munuaisten toiminnan heikentymiselle (esim. potilaat, joilla on multippeli myelooma ja/tai kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia). Jos potilas saa Pamidronatdinatrium Agilaa luumetastaasien tai multippelin myelooman hoitoon ja hänellä ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemistä, Pamidronatdinatrium Agila -hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.2). Pamidronatdinatrium Agilaa ei pidä antaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) paitsi tapauksissa, joissa kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia on hengenvaarallinen ja lääkkeestä saatava hyöty on mahdollista riskiä suurempi (ks. kohta 4.2 Heikentynyt munuaisten toiminta ). Koska on vain vähän farmakokineettisiä tietoja valmisteen käytöstä potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt, tämän potilasryhmän osalta ei voida antaa suosituksia annostuksesta (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.2). Pamidronatdinatrium Agilaa ei tule antaa yhdessä muiden bisfosfonaattien kanssa, sillä niiden yhdistettyjä vaikutuksia ei ole tutkittu. Pamidronaattidinatriumin käytöstä hemodialyysipotilailla on hyvin vähän kokemusta. 4
Heikentynyt maksan toiminta Koska kliinisiä tietoja ei ole saatavilla valmisteen käytöstä potilaille, joiden maksan toiminta on vakavasti heikentynyt, tämän potilasryhmän osalta ei voida antaa suosituksia annostuksesta (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.2). Kalsium- ja D-vitamiinilisät Potilaiden, joilla ei ole hyperkalsemiaa ja joilla on pääosin osteolyyttisiä metastaaseja tai multippeli myelooma, ja jotka ovat alttiita kalsiumin tai D-vitamiinin puutokselle (johtuen esim. huonosta imeytymisestä tai vähäisestä altistuksesta auringonvalolle), samoin kuin potilaiden, joilla on Pagetin luutauti, on otettava oraalista kalsium- ja D-vitamiinilisää hypokalsemian riskin minimoimiseksi. Leuan osteonekroosi Leuan osteonekroosia on raportoitu pääasiassa syöpäpotilailla, joita hoidettiin bisfosfonaateilla, mukaan lukien pamidronaattidinatrium. Monet näistä potilaista saivat samaan aikaan myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja, ja heillä oli merkkejä paikallisesta infektiosta, kuten osteomyeliitistä. Markkinoille tulon jälkeiset kokemukset ja kirjallisuudesta saadut tiedot viittaavat siihen, että leuan osteonekroosi olisi yleisempää tiettyjen kasvaintyyppien (pitkälle edennyt rintasyöpä, multippeli myelooma) ja hampaisiin liittyvien sairauksien tai toimenpiteiden (hampaanpoisto, periodontaalinen sairaus, paikalliset vauriot, mukaan lukien huonosti istuvat hammasproteesit) yhteydessä. Potilaiden tulee ylläpitää hyvää suuhygieniaa ja käydä hammastutkimuksessa ja saada ennaltaehkäisevää hammashoitoa ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista. Näiden potilaiden on mahdollisuuksien mukaan vältettävä invasiivisia hammastoimenpiteitä hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, hammaskirurgia saattaa pahentaa tilaa. Ei ole saatavilla tietoja siitä, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeyttäminen leuan osteonekroosin riskiä potilailla, jotka tarvitsevat hammastoimenpiteitä. Hoitosuunnitelma tulee laatia potilaskohtaisesti lääkärin tekemän kliinisen arvioinnin sekä hyötyjen ja riskien arvioinnin perusteella. Muskuloskeletaalinen kipu Valmisteen markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu vakavaa ja joissakin tapauksissa invalidisoivaa luu-, nivel- ja/tai lihaskipua bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla. Pamidronatdinatrium Agila (infuusiona annettava pamidronaattidinatrium) kuuluu kyseiseen lääkeaineryhmään. Oireiden ilmaantumista edeltävä aika on vaihdellut yhdestä päivästä useaan kuukauteen hoidon aloittamisesta oireiden ilmantuessa useimmilla muutaman päivän sisällä. Useimmilla potilailla oireet lievenivät tai paranivat hoidon lopettamisen jälkeen. Osalla potilaista oireet uusiutuivat, kun hoito aloitettiin uudelleen joko samalla lääkeaineella tai toisella bisfosfonaatilla. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä reisiluun sarvennoisen alapuolisia (subtrokanteerisia) ja luunvarressa esiintyviä (diafyseaalisia) murtumia on ilmoitettu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaista osteoporoosihoitoa saavilla potilailla. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen sarvennoisen alapuolisen ja nivelnastan yläpuolisen kohouman välissä. Näitä murtumia esiintyy minimaalisen trauman jälkeen tai ilman traumaa, ja joillakin potilailla ilmenee reisi- tai nivuskipua, johon liittyy usein kuvantamistutkimuksissa näkyviä rasitusmurtumia. Saattaa kulua viikkoja tai kuukausia, ennen kuin täydellinen reisiluun murtuma on muodostunut. Murtumat ovat usein molemminpuolisia. Siksi toinenkin reisiluu on tutkittava bisfosfonaateilla hoidetuilla potilailla, joilla on reisiluun varren murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilailla, joilla epäillään olevan epätyypillinen reisiluun murtuma, on harkittava potilaan yksilöllisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin perusteella. Bisfosfonaattihoidon aikana potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista reisi-, lonkka- tai nivuskivuista ja kaikki oireelliset potilaat on arvioitava epätäydellisen reisiluumurtuman varalta. 5
Natrium: Tämä lääkevalmiste sisältää noin 0,22 mmol natriumia (5,06 mg) injektiopulloa kohden natriumhydroksidin muodossa, ts. se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Pamidronaattidinatriumia on annettu samanaikaisesti yleisesti käytettyjen syöpälääkkeiden kanssa ilman yhteisvaikutuksia. Pamidronaattidinatriumia on käytetty yhdessä kalsitoniinin kanssa potilaille, joilla on vaikea hyperkalsemia. Näin on saatu aikaan synergistinen vaikutus, joka nopeuttaa seerumin kalsiumpitoisuuden pienenemistä. Varovaisuuteen on syytä, kun Pamidronatdinatrium Agilaa käytetään yhdessä muiden mahdollisesti nefrotoksisten lääkeaineiden kanssa. Munuaisten toiminnan häiriintymisen vaara saattaa kasvaa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, kun Pamidronatdinatrium Agilaa käytetään yhdessä talidomidin kanssa. Pamidronaatti sitoutuu luuhun, joten se voi ainakin teoriassa häiritä luuston isotooppi-tutkimuksia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole saatavilla. Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Raskaus Ei ole olemassa riittävästi tietoa pamidronaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole saatu kiistatonta näyttöä teratogeenisistä vaikutuksista, mutta jos pamidronaattia annetaan eläimille koko tiineyden ajan, se saattaa aiheuttaa luun mineralisaation häiriintymistä jälkeläisillä. Pamidronaatti voi olla vaaraksi sikiölle/vastasyntyneelle lapselle, koska se vaikuttaa farmakologisesti kalsiumin homeostaasiin. Mahdollista vaaraa ihmiselle ei tunneta, joten pamidronaattia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei kyseessä ole hengenvaarallinen hyperkalsemia. Imetys Saatavilla olevan hyvin vähäisen kokemuksen perusteella pamidronaatin pitoisuus ihmisen rintamaidossa on alle havaittavan rajan. Lisäksi oraalinen hyötyosuus on pieni, joten pamidronaatin täydellinen imeytyminen maidosta imeväiseen ei ole todennäköistä. Koska kokemusta on erittäin vähän, ja koska pamidronaatilla voi olla merkittävä vaikutus luun mineralisaatioon, rintaruokintaa ei suositella hoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee varoittaa siitä, että Pamidronatdinatrium Agila -infuusion jälkeen saattaa esiintyä uneliaisuutta ja/tai heitehuimausta. Jos näitä oireita esiintyy, potilas ei saa ajaa, käyttää vaarallisia koneita eikä ryhtyä muihin toimiin, joissa heikentynyt tarkkaavaisuus voi aiheuttaa vaaraa. 4.8 Haittavaikutukset Pamidronatdinatrium Agilan haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Yleisimmät haittavaikutukset ovat oireeton hypokalsemia ja kuume (ruumiinlämmön nousu 1 2 C), jotka tyypillisesti 6
ilmenevät ensimmäisten 48 tunnin kuluessa infuusion annosta. Kuume häviää yleensä itsestään eikä vaadi hoitoa. Haittavaikutukset (Taulukko 2) on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan, yleisin ensin, seuraavasti: Yleisyysarvio: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) yksittäiset tapaukset mukaan lukien, tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisistä tutkimuksista sekä pamidronaatin markkinoille tulon jälkeen. Koska markkinoille tulon jälkeiset raportit on saatu populaatiosta, jonka määrää ei tiedetä tarkasti ja koska raportteihin vaikuttavat monet häiritsevät tekijät, ei ole mahdollista arvioida luotettavasti haittavaikutusten esiintymistiheyttä (joka siksi on Tuntematon ) tai selvittää niiden syy-yhteyttä lääkkelle altistumiseen. Taulukko 2 Haittavaikutukset Infektiot Hyvin harvinainen: Herpes simplex- ja Herpes zoster-virusten uudelleen aktivoituminen Veri ja imukudos anemia, trombosytopenia, lymfosytopenia. Hyvin harvinainen: leukopenia. Immuunijärjestelmä Melko harvinainen: allergiset reaktiot, anafylaktiset reaktiot, bronkospasmi (dyspnea), Quincken (angioneuroottinen) edeema. Hyvin harvinainen: anafylaktinen sokki Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen: hypokalsemia, hypofosfatemia. hypokalemia, hypomagnesemia. Hyvin harvinainen: hyperkalemia, hypernatremia. Hermosto oireinen hypokalsemia (tetania, parestesia), päänsärky, unettomuus, uneliaisuus. Melko harvinainen: kouristuskohtaukset, letargia, agitaatio, heitehuimaus. Hyvin harvinainen: sekavuus, näköharhat. Silmät konjunktiviitti. Melko harvinainen: uveiitti (iriitti, iridosykliitti).. Hyvin harvinainen: skleriitti, episkleriitti, ksantopsia.. Tuntematon: silmäkuopan tulehdus. Sydän eteisvärinä. Hyvin harvinainen: vasemman kammion vajaatoiminta (dyspnea, keuhkoedeema), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (edeema) nesteen kertymisen vuoksi. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hyvin harvinainen: äkillinen hengitysvaikeusoireyhtymä, interstitiaalinen keuhkosairaus. Verisuonisto Yleinen hypertensio. Melko harvinainen hypotensio. Ruoansulatuselimistö pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, vatsakipu, ripuli, ummetus, gastriitti. Melko harvinainen: dyspepsia. Iho ja ihonalainen kudos ihottuma. Melko harvinainen: kutina. 7
Luusto, lihakset ja sidekudos ohimenevä luukipu, nivelkipu, lihaskipu, yleistynyt kipu. Melko harvinainen: lihaskouristukset, osteonekroosi. Tuntematon: vakava ja joissakin tapauksissa invalidisoiva luu-, nivel- ja/tai lihaskipu, leuan osteonekroosi, epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat. Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: akuutti munuaisten vajaatoiminta. Harvinainen: fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi mukaan lukien kollapsinen variantti, nefroottinen syndrooma.. Hyvin harvinainen: olemassa olevan munuaissairauden paheneminen, hematuria, munuaistubulusten toiminnan häiriö. Tuntematon: tubulointerstitiaalinen nefriitti, glomerulaarinen nefropatia. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: kuume ja influenssan kaltaiset oireet, joihin joskus liittyy sairaudentunne, jäykkyys, väsymys ja kuumat aallot. infuusiokohdan reaktiot: kipu, punoitus, turvotus, kovettuma, flebiitti, tromboflebiitti. Tutkimukset Hyvin seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen. Melko harvinainen: Poikkeavat maksa-arvot, seerumin ureapitoisuuden kohoaminen. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus (luokkamerkitseminen) Eteisvärinä: Kun tsoledronihapon (4 mg) ja pamidronaatin (90 mg) vaikutuksia verrattiin yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, oli eteisvärinähaittatapahtumien lukumäärä suurempi pamidronaattiryhmässä (12/556, 2,2 %) kuin tsoledonihapporyhmässä (3/563, 0,5 %). Aikaisemmassa, postmenopausaalisesta osteoporoosista kärsivillä potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että vakavien eteisvärinähaittatapahtumien riski oli suurentunut tsoledronihappoa (5 mg) saaneilla potilailla verrattuna lumelääkepotilaisiin (1,3 % verrattuna 0,6 %:iin). Eteisvärinän ilmaantuvuuden lisääntymistä on raportoitu yksittäisiä tapauksia myös muutamissa muilla bisfosfonaateilla suoritetuissa tutkimuksissa. Tämän bisfosfonaateilla (pamidronaattidinatrium mukaan lukien) tehdyissä yksittäisissä tutkimuksissa esille tulleen eteisvärinän ilmaantuvuuden lisääntymisen mekanismia ei tunneta. Luusto, lihakset ja sidekudos: Epätyypillisiä reisiluun sarvennoisen alapuolisia (subtrokanteerisia) ja luunvarressa esiintyviä (diafyseaalisia) murtumia on ilmoitettu bisfosfonaattien, mukaan lukien pamidronaattidinatriumin, käytön yhteydessä (bisfosfonaattien luokkahaittavaikutus). Leuan osteonekroosi: Osteonekroosia (pääasiassa leuan osteonekroosia) on raportoitu ensisijaisesti bisfosfonaattihoitoa (pamidronaattidinatrium mukaan lukien) saaneilla syöpäpotilailla. Useilla näistä potilaista oli merkkejä paikallisesta infektiosta (esim. osteomyeliitistä), ja moni haittavaikutusraportti liittyi hampaanpoiston tai muiden hammaskirurgisten toimenpiteiden jälkeen ilmenneeseen osteonekroosiin syöpäpotilailla. Leuan osteonekroosiin liittyy useita hyvin tunnettuja riskitekijöitä, kuten syöpädiagnoosi, muu samanaikainen lääkitys (esim. kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit) ja muut samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektiot, olemassa oleva suun sairaus). Vaikka selkeää syy-yhteyttä ei ole osoitettu, on tarkoituksenmukaista välttää hammaskirurgisia toimenpiteitä, sillä paraneminen tällaisten toimenpiteiden jälkeen voi viivästyä (ks. kohta 4.4). Tutkimustulokset viittaavat siihen, että leuan osteonekroosi olisi yleisempää tiettyjen kasvaintyyppien yhteydessä (pitkälle edennyt rintasyöpä, multippeli myelooma). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: 8
www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea. 4.9 Yliannostus Suositeltua suuremman annoksen saanutta potilasta on tarkkailtava huolellisesti. Kliinisesti merkittävässä hypokalsemiassa, johon liittyy parestesiaa, tetaniaa ja hypotensiota, saattaa kalsiumglukonaatti-infuusio normalisoida veren kalsiumpitoisuuden. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luun rakenteeseen ja mineraalisaatioon vaikuttavat lääkeaineet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA03 Pamidronatdinatrium Agilan vaikuttava aine pamidronaattidinatrium estää tehokkaasti osteoklastien luuta resorboivaa vaikutusta. Se sitoutuu voimakkaasti hydroksiapatiittikiteisiin ja estää näiden kiteiden muodostumista ja liukenemista in vitro. Osteoklastien luuta resorboivan vaikutuksen esto in vivo voi ainakin osaksi johtua lääkeaineen sitoutumisesta luun mineraaliainekseen. Pamidronaatti estää osteoklastien esiasteiden pääsyn luuhun. Luuhun sitoutuneen bisfosfonaatin paikallinen ja suora resorptiota estävä vaikutus näyttää kuitenkin olevan vallitseva vaikutusmekanismi in vitro ja in vivo. Kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että pamidronaatti estää kasvaimesta johtuvan osteolyysin, kun se annetaan ennen kasvainsolujen inokulaatiota tai transplantaatiota tai samanaikaisesti sen kanssa. Biokemiallisille muutoksille, jotka kuvastavat Pamidronatdinatrium Agilan kasvaimesta johtuvaa hyperkalsemiaa estävää vaikutusta, on ominaista seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden ja toissijaisesti kalsiumin, fosfaatin ja hydroksiproliinin virtsaanerittymisen lasku. Hyperkalsemia voi aiheuttaa solunulkoisen nestetilavuuden vajausta ja glomerulusten suodattumisnopeuden hidastumista. Hillitsemällä hyperkalsemiaa Pamidronatdinatrium Agila parantaa glomerulusten suodattumisnopeutta ja pienentää kohonneita seerumin kreatiniinipitoisuuksia useimmissa tapauksissa. Kliiniset tutkimukset kemoterapiahoitoa saaneilla rintasyöpäpotilailla, joilla oli pääasiassa osteolyyttisiä metastaaseja tai multippeli myelooma, osoittivat, että pamidronaattidinatrium ehkäisi tai viivästytti luustoon liittyvien tapahtumien (hyperkalsemia, murtumat, sädehoito, luukirurgiset toimenpiteet, selkäytimen kompressio) kehittymistä ja vähensi luukipua. Pagetin luutauti, jolle on ominaista kiihtynyt luukudoksen läiskäinen resorptio ja muodostus yhdessä uudisluumuodostuksen laadullisten muutokset kanssa, vastaa hyvin pamidronaattidinatriumhoitoon. Taudin kliininen ja biokemiallinen remissio on osoitettu luuston gammakuvauksella ja sitä kuvastaa myös virtsan hydroksiproliinipitoisuuden ja seerumin alkaliinifosfataasipitoisuuden pieneneminen, sekä oireiden paraneminen. 5.2 Farmakokinetiikka Yleistä Pamidronaatilla on voimakas affiniteetti luukudokseen, eikä pamidronaatin täydellistä eliminoitumista ole voitu osoittaa kokeellisten tutkimusten aikana. Tästä syystä "näennäisen eliminaation" katsotaan tapahtuvan luukudoksessa. 9
Imeytyminen Pamidronaattidinatrium annetaan laskimoinfuusiona. Imeytyminen on tapahtunut infuusion päättyessä. Jakautuminen Plasman pamidronaattipitoisuus suurenee nopeasti infuusion alussa ja pienenee nopeasti infuusion loputtua. Pamidronaatin näennäinen puoliintumisaika plasmassa on noin 0,8 tuntia. Näennäiset vakaan tilan pitoisuudet saadaan siten yli 2 3 tuntia kestävillä infuusioilla. Pamidronaatin huippupitoisuus plasmassa on noin 10 nmol/ml, ja se saavutetaan tunnin kestävällä 60 mg:n laskimoinfuusiolla. Eläinten ja ihmisten elimistöön jää jokaisen pamidronaattidinatriumannoksen jälkeen samanlainen prosenttiosuus annoksesta. Näin ollen pamidronaatin kertymistä luuhun ei rajoita luun kapasiteetti, vaan se riippuu yksinomaan annetusta kumulatiivisesta kokonaisannoksesta. Plasman proteiineihin sitoutuneen pamidronaatin osuus verenkierrossa on suhteellisen pieni (noin 54 %) ja se suurenee, kun kalsiumpitoisuudet suurenevat patologisesti. Eliminaatio Pamidronaatti ei näytä metaboloituvan ja se eliminoituu lähes yksinomaan munuaiserityksen kautta. Noin 20 55 % laskimoon infusoidusta annoksesta erittyy muuttumattomana pamidronaattina virtsaan 72 tunnin kuluessa. Kokeellisissa tutkimuksissa on havaittu, että loppuosa annoksesta pysyy elimistössä ainakin tutkimuksen ajan. Elimistöön jäävän annoksen prosenttiosuus on riippumaton sekä annoksesta (15 180 mg) että infuusionopeudesta (1,25 60 mg/h). Pamidronaatin erittymisessä virtsaan on havaittavissa kaksi vaihetta, näennäisten puoliintumisaikojen ollessa 1,6 ja 27 tuntia. Näennäinen kokonaisplasmapuhdistuma on noin 180 ml/min ja näennäinen munuaispuhdistuma noin 54 ml/min. Munuaispuhdistuma pyrkii korreloimaan kreatiniinipuhdistuman kanssa. Potilasominaisuudet Pamidronaatin metabolia ja maksapuhdistuma on merkityksettömän vähäistä. Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten mahdollisuus on siten vähäinen sekä Pamidronatdinatrium Agilan metabolian tasolla että sen proteiineihin sitoutumisen kautta (ks. kohta 5.2 yllä). Erityisryhmät Heikentynyt maksan toiminta Pamidronaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin miespuolisilla syöpäpotilailla, joilla oli luustometastaasien riski. Osalla heistä maksan toiminta oli normaali (n=6), kun taas toisilla oli lievä tai keskivaikea maksan toimintahäiriö (n=9). Kukin potilas sai kerta-annoksena 90 mg pamidronaattidinatriumia, joka annettiin infuusiona 4 tunnin aikana. Farmakokinetiikassa oli tilastollisesti merkitsevä ero sen mukaan, oliko maksan toiminta normaali vai heikentynyt. Heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla keskimääräiset AUC- ja C max -arvot olivat suuremmat (AUC 39,7 % ja C max 28,6 %). Eron katsottiin olevan kliinisesti merkityksetön. Heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivien ja normaalin maksan toiminnan omaavien potilaiden logaritmimuunnettuihin arvoihin perustuva keskimääräinen AUC x -suhde oli 1,38 (90 % CI 1,12 1,70, P=0,02) ja C max -suhde 1,23 (90 % CI 0,89 1,70, P=0,27). Pamidronaatti eliminoitui silti nopeasti plasmasta. Vaikuttavan aineen pitoisuuksia ei ollut havaittavissa potilailla 12 36 tuntia lääkeinfuusion jälkeen. Koska Pamidronatdinatrium Agilaa annetaan kuukauden välein, vaikuttavan aineen kumuloituminen ei ole todennäköistä. Pamidronatdinatrium Agilan annostuksen muuttamista ei suositella potilaille, joiden maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt (ks. kohta 4.2). Heikentynyt munuaisten toiminta Syöpää sairastavilla potilailla suoritetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa todettiin, ettei pamidronaatin AUC-arvossa plasmassa ollut eroja normaalin munuaistoiminnan omaavien potilaiden ja lievästi tai kohtalaisesti heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden välillä. Potilailla, joiden munuaisten toiminta oli vakavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min), pamidronaatin AUCarvo oli noin 3 kertaa korkeampi kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma >90 ml/min). Koska on vain vähän farmakokineettisiä tietoja valmisteen käytöstä potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt, tämän potilasryhmän osalta ei voida antaa suosituksia annostuksesta (ks. kohta 4.2 ja kohta 4.4). 10
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta On osoitettu, että tiineillä rotilla pamidronaatti läpäisee istukan ja kumuloituu sikiön luuhun samalla tavoin kuin täysikasvuisilla eläimillä. Jos pamidronaattia annetaan eläimille koko tiineyden ajan, se saattaa aiheuttaa luun mineralisaation häiriintymistä etenkin pitkissä luissa ja sen seurauksena luiden välisten kulmien vääristymistä. Kun pamidronaattidinatriumia on annettu oraalisilla mg/kg/vrk annoksilla (vastaa noin 1,2 mg/kg annettuna laskimonsisäisesti), ja sitä suuremmilla annoksilla (annoksilla, jotka olivat 0,7- kertaiset ihmiselle suositeltuun kertainfuusiona annettavaan enimmäisannokseen verrattuna), sen on todettu pitkittävän tiineysaikaa ja synnytyksen kestoa rotilla, johtaen poikaskuolleisuuden lisääntymiseen. Tutkimuksissa, joissa pamidronaattidinatriumia annettiin tiineille rotille laskimoon, ei saatu kiistatonta näyttöä teratogeenisistä vaikutuksista, vaikka suuret annokset (12 15 mg/kg/vrk) aiheuttivat emotoksisuutta ja sikiön kehityshäiriöitä (sikiön turvotusta ja luiden lyhyyttä), ja 6 mg/kg ja sitä suuremmat annokset vähensivät luutumista. Pienemmät laskimonsisäiset pamidronaattidinatriumannokset (1 6 mg/kg/vrk) vaikuttivat häiritsevästi normaaliin synnytykseen rotilla (synnytystä edeltävät ongelmat ja sikiötoksisuus). Nämä vaikutukset sikiön kehityshäiriöt, pitkittynyt synnytys ja poikasten alhaisempi selviytymistaso johtuivat luultavasti emon alentuneesta seerumin kalsiumpitoisuudesta. Tiineillä kaniineilla on tutkittu ainoastaan pieniä laskimonsisäisiä annoksia emotoksisuuden vuoksi, mutta suurimpaan käytettyyn annokseen (1,5 mg/kg/vrk) liittyi lisääntynyt resorption määrä ja vähentynyt luutuminen. Teratogeenisuudesta ei kuitenkaan ollut näyttöä. Pamidronaatin toksisuudelle on ominaista suora (sytotoksinen) vaikutus elimiin, jotka saavat runsaasti verta, kuten mahalaukku, keuhkot ja munuaiset. Eläintutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin laskimoon, olennaisimpia ja säännöllisesti esiintyviä haittavaikutuksia olivat munuaistubulusten leesiot. Karsinogeenisuus ja mutageenisuus: Pamidronaattidinatrium päivittäin oraalisesti annettuna ei ollut karsinogeeninen 80 viikkoa eikä 104 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa. Pamidronaattidinatriumilla ei ollut genotoksista vaikutusta geenimutaatioita ja kromosomivaurioita määrittävissä standarditesteissä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Natriumhydroksidi Fosforihappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Pamidronaatti muodostaa komplekseja kahdenarvoisten kationien kanssa, eikä sitä saa sekoittaa kalsiumia sisältäviin liuoksiin. 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo: 3 vuotta Käytön aikana: natriumkloridiliuoksella 9 mg/ml (0,9 %), natriumkloridiliuoksella 4,5 mg/ml (0,45 %) tai glukoosiliuoksella 50 mg/ml (5 %) laimennettu Pamidronatdinatrium Agila 3 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 24 tunnin ajan 25 C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste tulisi käyttää heti ensimmäisen avaamisen tai laimentamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla 11
eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 25 C:ssa, ellei laimentamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Putkimainen lasinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on harmaa bromobutyylikumitulppa ja irrotettava alumiinisuljin. Pakkauskoot: 1 injektiopullo á 10 ml 2 injektiopulloa á 10 ml 4 injektiopulloa á 10 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle <ja muut käsittelyohjeet> Konsentraatti on laimennettava kalsiumia sisältämättömällä infuusionesteellä [natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %), natriumkloridiliuos 4,5 mg/ml (0,45 %) tai glukoosiliuos 50 mg/ml (5 %)] ennen antoa. Pamidronaattidinatriumin pitoisuus infuusionesteessä ei saa ylittää 90 mg/250 ml. Käyttämätön liuos on hävitettävä heti ensikäytön jälkeen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Agila Specialties UK Limited, New Bridge Street House, 30-34 New Bridge Street, London EC4V 6BJ, Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MTnr.: 30233 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Täytetään kansallisesti 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27.01.2014 12
13