Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord 20 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord 20 mg/12,5 mg kalvopäällysteiset tabletit Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord 20 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällystein tabletti sisältää 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia. Yksi kalvopäällystein tabletti sisältää 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 25 mg hydroklooritiatsidia. Apuaineet, joid vaikutus tunnetaan Yksi 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia sisältävä kalvopäällystein tabletti sisältää 111 mg laktoosimonohydraattia. Yksi 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 25 mg hydroklooritiatsidia sisältävä kalvopäällystein tabletti sisältää 98 mg laktoosimonohydraattia. Täydellin apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällystein. 20 mg/12,5 mg kalvopäällystein tabletti: punertavankeltain, pyöreä, kalvopäällystein tabletti, jossa yhdellä puolella merkintä OH1 ja toisella puolella ei merkintää. Koko: halkaisija noin 8,6 mm. 20 mg/25 mg kalvopäällystein tabletti: vaaleanpunertava, pyöreä, kalvopäällystein tabletti, jossa yhdellä puolella merkintä OH4 ja toisella puolella ei merkintää. Koko: halkaisija noin 8,6 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Esstiaalis hypertsion hoito. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord kiinteä yhdistelmävalmiste on tarkoitettu aikuispotilaille, joid verpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan pelkällä olmesartaanimedoksomiililla. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja ei ole tarkoitettu käytettäväksi hoidon aloitukse, vaan niitä tulee käyttää potilaille, joid verpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan 20 mg:n olmesartaanimedoksomiilihoidolla yksinään käytettynä. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord otetaan kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai ilman ateriaa. 1

Lääkityks vaihtamista suoraan 20 mg olmesartaanimedoksomiili-monoterapiasta kiinteään lääkeaineyhdistelmään voidaan harkita, kun se on kliinisesti tarkoituksmukaista ja kun otetaan huomioon, että olmesartaanimedoksomiilin maksimaalin verpainetta altava vaikutus saavutetaan noin 8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta 5.1). Annoks titrausta valmiste vaikuttavi aineosi perusteella suositellaan seuraavasti: 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia sisältäviä tabletteja voidaan antaa potilaille, joid verpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan pelkästään optimaalis monoterapiana käytetyn 20 mg:n olmesartaanimedoksomiilihoidon avulla. 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 25 mg hydroklooritiatsidia sisältävääyhdistelmävalmistetta voidaan antaa potilaille, joid verpainetta ei saada riittävästi hallintaan 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidi a sisältävällä yhdistelmällä. Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat) Iäkkäid potilaid hoitoon suositellaan samaa yhdistelmävalmisteannosta kuin muillekin aikuisille. Munuaist vajaatoiminta Kun Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja käytetään potilaille, joilla on lievä tai kohtalain munuaist vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 60 ml/min), munuaistoiminnan säännöllistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.4). Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea munuaist vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). Maksan vajaatoiminta Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja on käytettävä varo lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavi potilaid hoitoon (ks. kohdat 4.4, 5.2). Jos potilas sairastaa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa, aloitusannokseksi suositellaan 10 mg olmesartaanimedoksomiilia kerran päivässä, ja immäisannosta 20 mg kerran päivässä ei saa ylittää. Diureetti- ja/tai muuta verpainelääkitystä käyttävi potilaid verpainetta ja munuaist toimintaa on seurattava tarkasti, jos heillä on myös maksan vajaatoiminta. Olmesartaanimedoksomiilin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavi potilaid hoidossa ei ole kokemusta. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja ei saa käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.3, 5.2), kolestaasia ja sappitietukosta sairastavi potilaid hoitoon (ks. kohta 4.3). Pediatriset potilaat Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletti turvallisuutta ja tehoa last ja alle 18- vuotiaid nuort hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Tabletit niellään riittävän nestemäärän kanssa (esim. lasillin vettä). Tablettia ei saa pureskella, ja se on otettava joka päivä samaan aikaan. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai muille sulfonamidijohdannaisille (koska hydroklooritiatsidi on sulfonamidijohdannain). Vaikea munuaist vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). 2

Refraktaarin hypokalemia, hyperkalsemia, hyponatremia ja oirein hyperurikemia. Vaikea maksan vajaatoiminta, kolestaasi ja sappiteid tukokset. Toin ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käyttö samanaikaisesti aliskireia sisältävi valmisteid kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaist vajaatoiminta (glomerulust suodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Intravaskulaaris volyymin vaje: Oireista hypotsiota voi ilmetä etkin simmäis annoks jälke potilailla, joilla veritilavuus on pitynyt ja/tai ilmee natriumin vaje voimakkaan diureettihoidon, vähäsuolais ruokavalion, ripulin tai okstelun seurauksa. Tällaiset tilat on hoidettava n Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste antamista. Muut tilat, joissa riini-angiotsiini-aldosteronijärjestelmä on stimuloitunut: Potilailla, joilla verisuonitonus ja munuaistoiminta riippuvat pääasiallisesti riini-angiotsiinialdosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla on vaikea kongestiivin sydäm vajaatoiminta tai munuaissairaus, mukaan luki munuaisvaltimon ahtauma), tähän järjestelmään vaikuttavaan lääkehoitoon on liittynyt akuuttia hypotsiota, atsotemiaa, oliguriaa tai harvinaisa akuuttia munuaist vajaatoimintaa. Rovaskulaarin hypertsio: Riini-angiotsiini-aldosteronijärjestelmän toimintaan vaikuttavat lääkkeet voivat lisätä vaikean hypotsion ja munuais vajaatoiminnan riskiä potilailla, joilla on molemminpuolin munuaisvaltimoid tai vain yhd toimivan munuais valtimoahtauma. Munuaist vajaatoiminta ja munuaissiirrot: Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea munuaist vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (katso kohta 4.3). Annoks muuttamin ei ole tarpe potilaille, joilla on lievä tai kohtalain munuaist vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min, < 60 ml/min). Tällaisille potilaille Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmistetta on kuitkin käytettävä varo ja säännöllistä seerumin kalium-, kreatiniini- ja virtsahappopitoisuud seurantaa suositellaan. Tiatsididiureetteihin liittyvää atsotemiaa voi esiintyä potilailla, joilla on munuaist vajaatoimintaa. Jos todetaan etevä munuaist vajaatoiminta, hoito on arvioitava huolellisesti uudelle ja diureettihoidon keskeyttämistä on syytä harkita. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletti käytöstä potilaille, joille on äskettäin tehty munuaissiirto, ei ole kokemusta. Riini-angiotsiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto: On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäji, angiotsiini II -reseptorin salpaaji tai aliskirein samanaikain käyttö lisää hypotsion, hyperkalemian ja munuaist toiminnan heikkemis (mukaan luki akuutin munuaist vajaatoiminnan) riskiä. S vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäji, angiotsiini II -reseptorin salpaaji tai aliskirein samanaikais käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaist toimintaa, elektrolyyttejä ja verpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotsiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettin nefropatia. 3

Maksan vajaatoiminta: Tällä hetkellä ei ole kokemusta olmesartaanimedoksomiilin käytöstä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Lisäksi neste- ja elektrolyyttitasapainon vähäiset muutokset tiatsidihoidon aikana voivat aiheuttaa maksakooman potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai etevä maksasairaus. Tämän takia lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavi potilaid hoidossa on oltava varovain (katso kohta 4.2). Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, kolestaasi ja sappiteid tukos (ks. kohdat 4.3, 5.2). Aortta- ja mitraaliläppäahtauma; hypertrofin obstruktiivin kardiomyopatia: Kut muidkin vasodilataattori käytön yhteydessä erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aortta- tai mitraaliläppäahtauma tai hypertrofis-obstruktiivin kardiomyopatia. Primaarin aldosteronismi: Primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla ei ylesä saada hoitovastetta riiniangiotsiinijärjestelmän toimintaa estävillä verpainelääkkeillä. Tämän vuoksi Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletteja ei suositella näille potilaille. Ainevaihdunta ja umpieritys: Tiatsidihoito voi heiktää glukoositoleranssia. Diabeetikoid insuliinilääkityks tai oraalis sokeritautilääkityks annostuks muuttamin voi olla tarpe (ks. kohta 4.5). Piilevä diabetes voi puhjeta tiatsidihoidon aikana. Tiatsididiureettihoitoon liittyvänä haittavaikutuksa tiedetään esiintyvän kolesteroli- ja triglyseriditasoj nousua. Joillakin potilailla voi esiintyä hyperurikemiaa tai kehittyä kihti tiatsidihoidon aikana. Elektrolyyttitasapainon häiriöt: Diureettihoitoa saavi potilaid seerumin elektrolyytit on syytä määrittää säännöllisesti sopivin väliajoin. Tiatsidit, mukaan luki hydroklooritiatsidi, voivat aiheuttaa neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä (kut hypokalemiaa, hyponatremiaa ja hypokloreemista alkaloosia). Neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöistä varoittavia merkkejä ovat suun kuivumin, jano, heikotus, letargia, väsymys, rauhattomuus, lihaskivut tai -krampit, lihasheikkous, hypotsio, oliguria, takykardia ja ruuansulatuskanavan häiriöt, kut pahoinvointi tai okstelu (ks. kohta 4.8). Hypokalemian riski on suurin potilailla, joilla on maksakirroosi, joilla on kiihtynyt diureesi, jotka saavat riittämättömästi elektrolyyttejä suun kautta tai jotka samanaikaisesti saavat kortikosteroidi- tai ACTH-hoitoa (ks. kohta 4.5). Toisaalta Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste olmesartaanimedoksomiili-kompontin aiheuttaman angiotsiini II:n reseptori (AT1) salpauks takia voi esiintyä hyperkalemiaa, varsinkin munuaist vajaatoiminnan ja/tai sydäm vajaatoiminnan ja diabetes mellituks yhteydessä. Riskipotilaid seerumin kaliumtason riittävää seurantaa suositellaan. Kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumlisää tai kaliumia sisältäviä suolankorvikkeita ja muita lääkevalmisteita, jotka voivat nostaa seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini) on käytettävä varo yhdessä Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste kanssa (ks. kohta 4.5). Ei ole osoitettu, että olmesartaanimedoksomiili vähtäisi tai estäisi diureetti aiheuttamaa hyponatremiaa. Kloridivaje on ylesä lievä, eikä tavallisesti vaadi hoitoa. Tiatsidit voivat vähtää kalsiumin eritystä virtsaan ja aiheuttaa ajoittain seerumin kalsiumtason vähäistä nousua potilailla, joilla ei tiedetä olevan kalsiumainevaihdunnan häiriöitä. Hyperkalsemia 4

voi olla merkki piilevästä lisäkilpirauhast liikatoiminnasta. Tiatsidihoito tulee keskeyttää n lisäkilpirauhas toimintakokeita. Tiatsidi on osoitettu lisäävän magnesiumin eritystä virtsaan, mikä voi johtaa hypomagnesemiaan. Diluutiohyponatremiaa voi esiintyä edeemapotilailla kuumalla säällä. Litium: Muid angiotsiini II -reseptorin salpaajia ja tiatsideja sisältävi lääkkeid tavoin, Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste ja litiumin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5). Keliakiatyyppin suolisairaus: Olmesartaania käyttävillä potilailla on joitakin kuukausia tai vuosia kestäne hoidon jälke raportoitu hyvin harvinaisina tapauksina vaikea-asteista kroonista ripulia, jonka syynä on mahdollisesti paikallin viivästynyt yliherkkyysreaktio ja johon liittyy huomattavaa laihtumista. Potilaan suolesta otetussa koepalassa on usein todettu villusatrofia. Jos potilaalle kehittyy tällaisia oireita olmesartaanihoidon aikana eikä muita ilmeisiä syitä todeta, olmesartaanihoito on lopetettava välittömästi eikä sitä saa aloittaa uudelle. Jos ripuli ei parannu viikon kuluessa hoidon lopettamisesta, on harkittava tarkempaa erikoislääkärin (esim. gastroterologin) konsultointia. Akuutti myopia ja sekundaarin ahdaskulmaglaukooma: Hydroklooritiatsidi, joka on sulfonamidi, voi aiheuttaa idiosynkraattis reaktion, joka johtaa äkillise ohimevään myopiaan ja äkillise ahdaskulmaglaukoomaan. Oireita ovat äkillisesti alkava näöntarkkuud heikkemin tai silmäkipu ja ylesä oireet ilmevät tunti tai viikkoj kuluessa lääkityks aloittamisesta. Hoitamaton äkillin ahdaskulmaglaukooma voi johtaa pysyvään näön metykse. Ensisijain hoito on keskeyttää hyroklooritiatsidilääkitys mahdollisimman nopeasti. Nopeaa lääketieteellistä tai kirurgista hoitoa on mahdollisesti harkittava, jos intraokulaarista painetta ei saada hallintaan. Pisilliini- tai sulfonamidiallergia voivat olla akuutin ahdaskulmaglaukooman kehittymis riskitekijöitä. Etniset erot: Muid angiotsiini II -reseptorin salpaaji tavoin olmesartaanimedoksomiilin verpainetta altava vaikutus on hieman heikompi mustaihoisilla kuin valkoihoisilla. Tämä saattaa johtua siitä, että tilat, joihin liittyy pii riinipitoisuus, ovat yleisempiä mustaihoisilla verpainepotilailla. Raskaus: Angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttöä ei pidä aloittaa raskaud aikana. Jos angiotsiini II - reseptorin salpaajia käyttävä nain aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskaud aikanakin turvallin verpainelääkitys, ellei angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Muuta: Arterioskleroosia sairastavilla potilailla, joilla on iskeemin sydänsairaus tai iskeemin aivoverisuonisairaus, on olemassa riski, että liiallin verpaine lasku voi johtaa sydäninfarktiin tai aivohalvaukse. Hydroklooritiatsidista aiheutuvia yliherkkyysreaktioita voi esiintyä riippumatta siitä, onko potilaalla aiemmin esiintynyt allergiaa tai astmaa, mutta reaktiot ovat kuitkin todnäköisempiä potilailla, joilla näitä on aiemmin esiintynyt. SLE:n (systeemin lupus erythematosus) pahemista tai aktivoitumista on raportoitu tiatsididiureetti käytön yhteydessä. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaid, joilla on perinnöllin galaktoosi- 5

intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muid lääkevalmisteid kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Mahdollisia yhteisvaikutuksia, jotka liittyvät sekä olmesartaanimedoksomiiliin että hydroklooritiatsidiin: Samanaikaista käyttöä ei suositella Litium: Korjautuvaa seerumin litiumpitoisuud nousua ja lisääntynyttä toksisuutta on raportoitu käytettäessä samanaikaisesti litiumia ja ACE:n estäjiä ja harvinaisissa tapauksissa käytettäessä angiotsiini II - reseptorin salpaajia. Lisäksi tiatsidit heiktävät litiumin munuaispuhdistumaa, minkä vuoksi litiumin toksisuusriski voi suurtua. Tämän takia Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord - tabletti ja litiumin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). Jos yhteiskäyttö osoittautuu välttämättömäksi, seerumin litiumpitoisuud huolellista seurantaa suositellaan. Samanaikain käyttö edellyttää varovaisuutta Baklofei: Verpainetta altava vaikutus voi voimistua. Tulehduskipulääkkeet: Tulehduskipulääkkeet (ts. asetyylisalisyylihappo (> 3 g/vrk), COX 2:n estäjät ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet) voivat vähtää tiatsididiureetti ja angiotsiini II -reseptorin salpaaji verpainetta altavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joid munuaist toiminta on heiktynyt (esim. nestehukasta kärsivillä tai iäkkäillä potilailla, joid munuaistoiminta on heiktynyt), angiotsiini II -reseptorin salpaaji ja syklo-oksigaasia estävi aineid samanaikain käyttö voi johtaa munuaistoiminnan heiktymise tisestään, myös mahdollise akuuttiin munuaist vajaatoimintaan, joka on ylesä korjautuva. Tämän takia yhdistelmän käytössä on oltava varovain, etkin iäkkäid potilaid osalta. Potilaid riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava ja munuaistoimintaa on seurattava yhdistelmähoidon alussa ja ajoittain myös myöhemmin. Samanaikain käyttö on otettava huomioon Amifostiini: Verpainetta altava vaikutus voi voimistua. Muut verpainetta altavat lääkeaineet: Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste verpainetta altava vaikutus voi voimistua muid verpainetta altavi lääkevalmisteid samanaikais käytön yhteydessä. Alkoholi, barbituraatit, narkoottiset aineet tai masnuslääkkeet: Ortostaattin hypotsio voi voimistua. Olmesartaanimedoksomiiliin liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset Samanaikaista käyttöä ei suositella ACE:n estäjät, angiotsiini II -reseptorin salpaajat tai aliskirei: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että riini-angiotsiini-aldosteronijärjestelmän (RAAjärjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäji, angiotsiini II -reseptorin salpaaji tai aliskirein samanaikais käytön avulla liittyy haittavaikutust, esimerkiksi hypotsion, hyperkalemian ja 6

munuaist toiminnan heikkemis (mukaan luki akuutin munuaist vajaatoiminnan) suurtunut esiintyvyys vain yhd RAA-järjestelmään vaikuttavan aine käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1). Kaliumpitoisuute vaikuttavat lääkevalmisteet: Muid riini-angiotsiini-järjestelmään vaikuttavi lääkevalmisteid käytöstä saatuj kokemust mukaan kaliumia säästävi diureetti, kaliumlisi, kaliumia sisältävi suolan korvikkeid tai muid seerumin kaliumpitoisuutta mahdollisesti lisäävi lääkkeid (esim. hepariinin tai ACE:n estäji) samanaikain käyttö voi johtaa seerumin kaliumpitoisuud suuremise (ks. kohta 4.4). Jos kaliumpitoisuute vaikuttavia lääkkeitä määrätään samanaikaisesti Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste kanssa, plasman kaliumpitoisuud seuraamista suositellaan. Kolesevelaami, sappihappoja sitova lääke: Sappihappoja sitovan kolesevelaamihydrokloridin samanaikain anto pitää olmesartaanin systeemistä altistusta ja huippupitoisuutta plasmassa sekä lyhtää puoliintumisaikaa (t½). Olmesartaanimedoksomiilin anto vähintään 4 tuntia n kolesevelaamihydrokloridin antoa vähtää lääkeaineid yhteisvaikutuksia. Olmesartaanimedoksomiilin antoa vähintään 4 tuntia n kolesevelaamihydrokloridia on harkittava (ks. kohta 5.2). Muuta Antasidihoidon jälke (alumiinimagnesiumhydroksidi) havaittiin olmesartaanimedoksomiilin hyötyosuud vähäistä piemistä. Olmesartaanimedoksomiililla ei ollut merkittävää vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan tai digoksiinin farmakokinetiikkaan. Olmesartaanimedoksomiilin ja pravastatiinin samanaikaisella käytöllä ei ollut terveillä vapaaehtoisilla kliinisesti merkittävää vaikutusta kummankaan farmakokinetiikkaan. Olmesartaanilla ei ollut kliinisesti merkittävää estovaikutusta in vitro ihmis sytokoromi P450 - tsyymeihin 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 eikä sillä ollut indusoivaa vaikutusta rotan sytokromi P450 -aktiivisuute tai vaikutus siih oli hyvin vähäin. Olmesartaanin ja edellä mainittuj sytokromi P450 -tsyymi kautta metaboloituvi lääkeaineid välillä ei ole odotettavissa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Hydroklooritiatsidiin liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset: Samanaikaista käyttöä ei suositella Kaliumpitoisuute vaikuttavat lääkevalmisteet: Muut samanaikaisesti annetut lääkevalmisteet, jotka voivat aiheuttaa kaliumvajetta ja hypokalemiaa (esim. muut kaliureettiset diureetit, laksatiivit, kortikosteroidit, ACTH, amfoterisiini, karboksoloni, btsyylipisilliininatrium (G-pisilliini) tai salisyylihappojohdokset) voivat voimistaa hydroklooritiatsidin kaliumia vähtävää vaikutusta (ks. kohta 4.4). Tämän vuoksi näid samanaikaista käyttöä ei suositella. Samanaikain käyttö edellyttää varovaisuutta Kalsiumsuolat: Tiatsididiureetit voivat lisätä seerumin kalsiumpitoisuutta vähtyne erittymis takia. Jos kalsiumlisän käyttämin on tarpe, seerumin kalsiumpitoisuutta on syytä seurata ja tarvittaessa muuttaa kalsiumannosta. Kolestyramiini ja kolestipoli: 7

Anioninvaihtajahartsit häiritsevät hydroklooritiatsidin imeytymistä. Digitalisglykosidit: Tiatsidi aiheuttama hypokalemia tai hypomagnesemia voi edistää digitaliks aiheuttami rytmihäiriöid ilmaantumista. Lääkkeet, joihin seerumin kaliumtason häiriöillä on vaikutusta: Seerumin kaliumtason ja EKG:n säännöllistä seurantaa suositellaan, kun Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmistetta käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteid kanssa, joihin seerumin kaliumtason häiriöt vaikuttavat (esim. digitalisglykosidit ja rytmihäiriölääkkeet), ja seuraavi lääkkeid kanssa, jotka voivat aiheuttaa torsades de pointes - kammiotakykardiaa (kääntyvi kärki takykardiaa) (kut eräät rytmihäiriölääkkeet), kun hypokalemia on altistava tekijä: - luokan Ia rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi) - luokan III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) - eräät psykoosilääkkeet (esim. tioridatsiini, klooripromatsiini, levomepromatsiini, trifluoperatsiini, syamematsiini, sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, pimotsidi, haloperidoli, droperidoli) - muut (esim. bepridiili, sisapridi, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, ptamidiini, sparfloksasiini, terfadiini, i.v. vinkamiini). Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit (esim. tubokurariini): Hydroklooritiatsidi voi voimistaa ei-depolarisoivi lihasrelaksantti vaikutusta. Antikolinergiset aineet (esim. atropiini, biperidei): Tiatsidityyppist diureetti hyötyosuus lisääntyy ruuansulatuskanavan motiliteetin ja mahan tyhjemisnopeud hidastumis takia. Diabeteslääkkeet (oraaliset ja insuliini): Tiatsidihoito voi vaikuttaa glukoositoleranssiin. Diabeteslääkke annoks muuttamin voi olla tarpe (ks. kohta 4.4). Metformiini: Metformiinia on käytettävä varo maitohappoasidoosin riskin takia, mikä johtuu hydroklooritiatsidin käyttöön liittyvästä mahdollisesta munuaist vajaatoiminnasta. Beetasalpaajat ja diatsoksidi: Tiatsidit voivat voimistaa beetasalpaaji ja diatsoksidin hyperglykeemistä vaikutusta. Pressoriamiinit (esim. noradraliini): Pressoriamiini vaikutus voi heiktyä. Kihtilääkkeet (esim. probesidi, sulfinpyratsoni ja allopurinoli): Urikosuurist lääkkeid annostusta voi olla tarpe muuttaa, koska hydroklooritiatsidi voi suurtaa seerumin virtsahappopitoisuutta. Probesidin tai sulfinpyratsonin annostusta voi olla tarpe suurtaa. Samanaikain tiatsidi käyttö voi lisätä allopurinolin aiheuttami yliherkkyysreaktioid määrää. Amantadiini: Tiatsidit voivat lisätä amantadiinin haittavaikutusriskiä. Sytotoksiset aineet (esim. syklofosfamidi, metotreksaatti): Tiatsidit voivat vähtää sytotoksist lääkevalmisteid erittymistä munuaist kautta ja voimistaa niid myelosuppressiivisia vaikutuksia. Salisylaatit: Suuria salisylaattiannoksia käytettäessä hydroklooritiatsidi voi lisätä salisylaatti keskushermostoon 8

kohdistuvia toksisia vaikutuksia. Metyylidopa: Hemolyyttistä anemiaa on raportoitu yksittäisinä tapauksina hydroklooritiatsidin ja metyylidopan samanaikais käytön yhteydessä. Siklosporiini: Samanaikain siklosporiinihoito voi lisätä hyperurikemian ja kihtityyppist komplikaatioid riskiä. Tetrasykliinit: Tetrasykliini ja tiatsidi samanaikain käyttö lisää tetrasykliini aiheuttaman ureapitoisuud nousun vaaraa. Tätä yhteisvaikutusta ei todnäköisesti esiinny doksisykliinin käytön yhteydessä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus (ks. kohta 4.3) Kun tämän yhdistelmävalmiste yksittäist aineosi vaikutukset raskaute otetaan huomioon, Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tabletti käyttöä simmäis raskauskolmanneks aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -hoito on vasta-aiheista tois ja kolmann raskauskolmanneks aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Olmesartaanimedoksomiili: Angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttöä simmäis raskauskolmanneks aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttö tois ja kolmann raskauskolmanneks aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologist tutkimust tulokset viittaavat siih, että altistumin ACE:n estäjille simmäis raskauskolmanneks aikana lisää sikiön epämuodostumi riskiä. Tulokset eivät kuitkaan ole vakuuttavia, mutta pitä riskin suuremista ei voida sulkea pois. Angiotsiini II - reseptorin salpaaji käyttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevi epidemiologist tutkimust tuloksia, mutta näid lääkkeid käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotsiini II -reseptorin salpaajia käyttävä nain aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskaud aikanakin turvallin verpainelääkitys, ellei angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus angiotsiini II -reseptorin salpaajille tois ja kolmann raskauskolmanneks aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaist toiminta heikkee, lapsived määrä piee, kallon luutumin hidastuu) ja vastasyntyne kehitykselle (munuaist toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotsiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskaud tois ja kolmann kolmanneks aikana altistunut angiotsiini II -reseptorin salpaajille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaist toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joid äiti on käyttänyt angiotsiini II -reseptorin salpaajia, on seurattava huolellisesti hypotsion varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Hydroklooritiatsidi: On olemassa vain vähän kokemusta hydroklooritiatsidin käytöstä raskaud, etkin s simmäis kolmanneks aikana. Eläinkokeet eivät ole riittäviä. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisesta vaikutuksesta johtu s käyttö tois ja kolmann raskauskolmanneks aikana voi heiktää feto-plastaalista verkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle haittavaikutuksia, kut ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä tai trombosytopiaa. 9

Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää raskaud aikana ilmaantuneid turvotust, kohonne verpaine tai raskausmyrkytyks hoitoon, sillä se voi aiheuttaa plasmatilavuud piemistä ja istukan verkierron heikkemistä ilman että se vaikuttaisi suotuisasti hoidettavan sairaud kulkuun. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää esstiaalis verpainetaudin hoitoon raskaud aikana paitsi niissä harvoissa tilanteissa, joissa muut hoidot eivät ole mahdollisia. Imetys: Olmesartaanimedoksomiili: Koska ei ole olemassa tietoa Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käytöstä imetyks aikana, Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käyttöä ei suositella ja imetyks aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneid tai keskosa syntyneid rintaruokintaa. Hydroklooritiatsidi: Hydroklooritiatsidi erittyy äidinmaitoon piinä määrinä. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja sit estää maidon tuotantoa. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmiste käyttö imetyks aikana ei ole suositeltavaa. Jos Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -valmistetta käytetään imetyks aikana, niin annost tulee olla mahdollisimman piiä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneid käyttökykyyn Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -tableteilla on vähäin tai kohtalain vaikutus ajokykyyn ja koneid käyttökykyyn. Verpainelääkkeitä käyttävillä potilailla voi esiintyä toisinaan huimausta tai väsymystä, mikä saattaa heiktää reaktiokykyä. 4.8 Haittavaikutukset nim Olmesartaanimedoksomiili/hydroklooritiatsidi -yhdistelmähoidon aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky (2,9 %), heitehuimaus (1,9 %) ja väsymys (1,0 %). Hydroklooritiatsidi saattaa aiheuttaa tai pahtaa volyymivajetta, mikä saattaa johtaa elektrolyyttitasapainon häiriöihin (ks. kohta 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa 1155 potilasta sai olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmähoitoa annoksina 20/12,5 mg tai 20/25 mg, ja 466 potilasta sai lumelääkettä intään 21 kuukaud ajan. Haittavaikutust kokonaisesiintyvyys oli olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmää saaneilla samankaltain kuin lumelääkettä saaneilla. Myös tutkimuksesta vetäytymin oli samankaltaista olmesartaanimedoksomiilia/hydroklooritiatsidia 20/12,5 mg 20/25 mg (2 %) ja lumelääkettä (3 %) saaneilla. Haittavaikutust esiintyvyys olmesartaanimedoksomiilin/hydroklooritiatsidin yhdistelmää saaneilla yleisesti suhteessa lumelääkkeese vaikutti olevan iästä (alle 65-vuotiaat vs. vähintään 65-vuotiaat), sukupuolesta tai rodusta riippumaton, mutta heitehuimauks esiintyvyys oli vähintään 75-vuotiailla potilailla jonkin verran suurtunut. Olmesartaanimedoksomiili/hydroklooritiatsidi -yhdistelmävalmistesuuremman vahvuud turvallisuutta tutkittiin lisäksi kliinisissä tutkimuksissa 3709 olmesartaanimedoksomiilia yhdistelmänä hydroklooritiatsidin kanssa annosvahvuuksina 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg saaneilla potilailla. Olmesartaanimedoksomiili/hydroklooritiatsidi -yhdistelmävalmiste käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa, valmiste markkinoille tulon jälke tehdyissä turvallisuustutkimuksissa ja spontaaniraportoinnissa esiin tulleet haittavaikutukset esitetään seuraavassa taulukossa. Seuraavassa esitetään myös valmiste kummankin vaikuttavan aineosan, olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin, käyttöön liittyvät haittavaikutukset niid tunnettuj turvallisuusprofiili 10

perusteella. Haittavaikutust esiintyvyys on luokiteltu seuraavaa terminologiaa käyttä: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10); melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100); harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). MedDRAelinjärjestelmä - luokka Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjest elmä Ainevaihdun ta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Haittavaikutuks et Sylkirauhastuleh dus Aplastin anemia Luuydinlama Hemolyyttin anemia Leukopia Neutropia/ agranulosytoosi Trombosytopia Anafylaktiset reaktiot Anoreksia Esiintymistiheys Olmesartaanimedoksomiili/hydro klooritiatsidi -yhdistelmävalmiste Olmesart aani e n Hydroklo oritiatsidi e n Ylein Ylein Hyvin ylein Ylein Glukosuria Hyperkalsemia Hyperkolesterole mia Hyperglykemia Hyperkalemia Hypertriglyseride Ylein Hyvin mia ylein Hyperurikemia Ylein Hyvin ylein Hypokloremia Ylein Hypokloreemine Hyvin n alkaloosi Hypokalemia Hypomagnesemi a Hyponatremia Hyperamylasemi a Apatia Masnus Ylein Ylein Ylein Ylein 11

Levottomuus Unihäiriöt Hermosto Sekavuustila Ylein Kouristukset Tajunnan häiriöt (kut tajunnanmetys ) Heitehuimaus/ou Ylein Ylein Ylein to, epätodellin olo Päänsärky Ylein Ylein Silmät Kuulo ja tasapainoelin Ruokahaluttomu us Parestesiat Astohuimaus Uneliaisuus Synkopee Vähtynyt kyynelneste eritys Ohimevä näön sumemin Aiemmin kehittyne myopian pahemin Akuutti myopia, akuutti ahdaskulmaglauk ooma Ksantopsia Kiertohuimaus (vertigo) 12 Sydän Angina pectoris Sydäm rytmihäiriöt e n Tuntemat on Sydämtykytys Verisuonisto Embolia Hypotsio Nekrotisoiva angiitti

Hgityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatusel imistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalain kudos (vaskuliitti, ihon vaskuliitti) Ortostaattin hypotsio Tromboosi e n Keuhkoputkitule Ylein hdus Yskä Ylein Hgahdistus Interstitiaalin pneumonia Faryngiitti Ylein Keuhkoedeema Hgitysvaikeus e n Nuha Ylein Vatsakipu Ylein Ylein Ummetus Ylein Ripuli Ylein Ylein Dyspepsia Ylein Mahan ärsytys Ylein Gastroteriitti Ylein Ilmavaivat Ylein Pahoinvointi Ylein Ylein Haimatulehdus Paralyyttin Hyvin ileus Okstelu Keliakiatyyppine n suolisairaus (ks. kohta 4.4) Akuutti kolekystiitti Keltaisuus (intrahepaattin kolestaattin ikterus) Allergin dermatiitti Anafylaktiset ihoreaktiot Angioneuroottine n edeema Ihon lupus Hyvin Ylein 13

Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet erythematosukse n kaltaiset reaktiot Ekseema Eryteema Eksanteema Valoyliherkkyysr eaktiot Kutina Purppura 14 Ihottuma Ihon lupus erythematosukse n uudelle aktivoitumin Toksin epidermaalin nekrolyysi Urtikaria Nivelkipu Niveltulehdus Ylein Selkäkipu Ylein Lihaskouristus Lihasheikkous Lihaskipu Raajakipu Pareesit Luustokipu Ylein Akuutti munuaist vajaatoiminta Verivirtsaisuus Ylein Interstitiaalin nefriitti Munuaist vajaatoiminta Munuaist e n e n e n e n e n e n

Sukupuolielime t ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset toimintahäiriö Virtsatieinfektio Ylein Erektiohäiriö Astia Ylein Rintakipu Ylein Ylein Kasvoj turvotus Väsymys Ylein Ylein Kuume Influssan Ylein kaltaiset oireet Letargia Huonovointisuus Kipu Ylein Raajoj edeema Ylein Ylein Heikkous Suurtunut alaniiniaminotransferaasipitois uus Suurtunut aspartaattiaminotransferaasipitois uus Suurtunut ver kalsiumpitoisuus Suurtunut ver kreatiniinipitoisu us Suurtunut Ylein ver kreatiinifosfokin aasi-pitoisuus Suurtunut ver glukoosipitoisuus Pitynyt ver hematokriittiarvo Pitynyt ver hemoglobiinipito isuus Suurtunut Ylein 15

ver lipidipitoisuus Pitynyt ver kaliumpitoisuus Suurtunut ver kaliumpitoisuus Suurtunut ver ureapitoisuus Suurtunut ver ureatyppipitoisuu s Suurtunut ver virtsahappopitois uus Suurtunut gammaglutamyylitransfe raasi-arvo Suurtunut maksatsyymipitoisuu s Ylein Ylein Ylein Rabdomyolyysia on raportoitu yksittäisinä tapauksina, joissa on ollut ajallin yhteys angiotsiini II -reseptorin salpaaji käyttöön. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittamin On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämis jälkeisistä lääkevalmiste epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmiste hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeid haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord -yliannostuks vaikutuksista tai hoidosta ei ole saatavilla tietoa. Potilasta tulee seurata tarkasti ja hoidon tulee olla oiremukaista ja elintoimintoja tukevaa. Hoito riippuu ajasta, joka on kulunut lääkke ottamisesta, sekä oireid vakavuudesta. Suositeltuja toimpiteitä ovat oksnuttamin ja/tai mahahuuhtelu. Lääkehiil anto voi olla hyödyksi. Seerumin elektrolyytti- ja kreatiniinipitoisuutta tulee seurata toistuvasti. Jos verpaine laskua ilmee, potilas on asetettava makuuastoon ja annettava nopeasti suola- ja nestekorvaushoitoa. Olmesartaanimedoksomiilin yliannostuks todnäköisimmät vaikutukset ovat hypotsio ja takykardia. Bradykardiaa voi myös esiintyä. Hydroklooritiatsidin yliannostukse liittyviä vaikutuksia ovat elektrolyyttivaje (hypokalemia, hypokloremia) ja kuivumin liiallis diureesin seurauksa. 16

Yliannostuks yleisimmät merkit ja oireet ovat pahoinvointi ja uneliaisuus. Hypokalemia voi johtaa lihaskouristuksiin ja/tai paheviin sydäm rytmihäiriöihin samanaikais digitalisglykosidi tai tiettyj rytmihäiriölääkkeid käytön yhteydessä. Olmesartaanin tai hydroklooritiatsidin poistamisesta dialyysin avulla ei ole tietoja. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttin ryhmä: Angiotsiini II -reseptorin salpaajat ja diureetit, ATC-koodi C09DA08. Vaikutusmekanismi / farmakodynaamiset vaikutukset Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord on angiotsiini II:n reseptorin salpaajiin kuuluvan olmesartaanimedoksomiilin ja tiatsididiureetteihin kuuluvan hydroklooritiatsidin yhdistelmä. Näid lääkeaineid yhdistelmällä on additiivin verpainetta altava vaikutus, joka on suurempi kuin näillä komponteilla yksinään. Kerran vuorokaudessa otettuna Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord altaa verpainetta tehokkaasti ja tasaisesti annost välis 24 tunnin ajan. Olmesartaanimedoksomiili on oraalisesti vaikuttava ja selektiivin angiotsiini II -reseptorin (tyyppi AT1) salpaaja. Angiotsiini II on primaarin vasoaktiivin riini-angiotsiinialdosteronijärjestelmän hormoni, jolla on tärkeä merkitys hypertsion patofysiologiassa. Angiotsiini II:n vaikutuksia ovat verisuoni supistumin, aldosteronin synteesin ja vapautumis stimulointi, sydäm stimulointi ja natriumin takaisinimeytymin munuaisissa. Olmesartaani estää angiotsiini II:n vaikutukset verisuoni supistumise ja aldosteronieritykse estämällä s sitoutumis AT1-reseptoreihin kudoksissa, kut sileissä lihaksissa ja lisämunuaisissa. Olmesartaanin vaikutus on riippumaton angiotsiini II:n alkuperästä tai synteesireitistä. Olmesartaanin selektiivin angiotsiini II (AT1) -reseptoreid antagonismi nostaa plasman riinipitoisuutta ja angiotsiini I- ja angiotsiini II -pitoisuuksia sekä vähtää jonkin verran plasman aldosteronipitoisuutta. Verpainetaudin yhteydessä olmesartaanimedoksomiili aiheuttaa annoksesta riippuvais, pitkäkestois valtimoverpaine laskun. Ensimmäise annokse liittyvästä hypotsiosta, pitkäkestois hoidon aiheuttamasta takyfylaksiasta tai hoidon lopettamis jälkeisestä verpaine äkillisestä noususta ei ole näyttöä. Yksi päiväannos olmesartaanimedoksomiilia altaa verpainetta tehokkaasti ja tasaisesti annost välist 24 tunnin ajan. Yksi annos vuorokaudessa alsi verpainetta yhtä paljon kuin kaksi annosta vuorokaudessa, kun vuorokaud kokonaisannos oli yhtä suuri. Jatkuvassa hoidossa suurin verpaine alemin saavutetaan 8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, mutta verpainetta altava vaikutus on havaittavissa jo 2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Olmesartaanimedoksomiilin vaikutuksia kuolleisuute ja sairastuvuute ei vielä tunneta. Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevtion (ROADMAP) -tutkimuksessa selvitettiin, voiko olmesartaanihoito viivästyttää mikroalbuminurian alkamista. Tutkimukse osallistui 4 447 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joilla oli normoalbuminuria ja vähintään yksi muu kardiovaskulaarisairaud riskitekijä. Seuranta-aika oli 3,2 vuotta (mediaani), jona aikana potilaat saivat joko olmesartaania tai lumelääkettä sekä jotakin muuta verpainelääkettä, pois luki ACE:n estäjät ja angiotsiini II -reseptorin salpaajat. 17

Ensisijais päätetapahtuman osalta tutkimus osoitti olmesartaanin pitävän merkitsevästi mikroalbuminurian alkamise kulune ajan riskiä lumelääkkeese verrattuna. Verpaine-eroihin suhteuttamis jälke riskin piemä ei ollut ää tilastollisesti merkitsevä. Mikroalbuminuria kehittyi olmesartaaniryhmässä 8,2 %:lle potilaista (178 potilasta 2 160 potilaasta) ja lumeryhmässä 9,8 %:lle potilaista (210 potilasta 2 139 potilaasta). Toissijaist päätetapahtumi osalta kardiovaskulaaritapahtumia ilmi olmesartaaniryhmässä 96 potilaalla (4,3 %) ja lumeryhmässä 94 potilaalla (4,2 %). Kardiovaskulaarisista syistä johtuva kuolleisuus oli olmesartaaniryhmässä suurempi kuin lumeryhmässä (15 potilasta (0,7 %) vs. 3 potilasta (0,1 %)), vaikka ei-fataali aivohalvaust (14 potilasta (0,6 %) vs. 8 potilasta (0,4 %)) ja ei-fataali sydäninfarkti ilmaantuvuus (17 potilasta (0,8 %) vs. 26 potilasta (1,2 %)) sekä muista kuin kardiovaskulaarisista syistä johtuva kuolleisuus (11 potilasta (0,5 %) vs. 12 potilasta (0,5 %)) olivat samaa luokkaa. Kokonaiskuolleisuus oli olmesartaaniryhmässä numeerisesti suurempi (26 potilasta (1,2 %) vs. 15 potilasta (0,7 %), mihin vaikutti pääasiassa fataali kardiovaskulaaritapahtumi suurempi määrä. Olmesartan Reducing Incidce of End-stage Ral Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) -tutkimuksessa selvitettiin olmesartaanin vaikutusta munuais- ja kardiovaskulaarisairaud hoitotuloksiin. Tutkimukse osallistui 577 satunnaistettua japanilaista ja kiinalaista tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joilla oli selvä nefropatia. Seuranta-aika oli 3,1 vuotta (mediaani), jona aikana potilaat saivat joko olmesartaania tai lumelääkettä sekä muita verpainelääkkeitä, myös ACE:n estäjiä. Ensisijain yhdistetty päätetapahtuma (simmäise seerumin kreatiniinitason kaksinkertaistumise, loppuvaihe munuaissairaud kehittymise, mistä tahansa syystä johtuneese kuolemaan kulunut aika) ilmi olmesartaaniryhmässä 116 potilaalla (41,1 %) ja lumeryhmässä 129 potilaalla (45,4 %) (riskisuhde 0,97; 95 %:n luottamusväli 0,75 1,24, p=0,791). Yhdistetty toissijain kardiovaskulaarin päätetapahtuma ilmi olmesartaaniryhmässä 40 potilaalla (14,2 %) ja lumeryhmässä 53 potilaalla (18,7 %). Yhdistettyyn kardiovaskulaarise päätetapahtumaan kuului kardiovaskulaarisista syistä johtunut kuolema (olmesartaaniryhmässä 10 potilasta (3,5 %) ja lumeryhmässä 3 potilasta (1,1 %)), kokonaiskuolleisuus (19 potilasta (6,7 %) vs. 20 potilasta (7,0 %)), ei-fataali aivohalvaus (8 potilasta (2,8 %) vs. 11 potilasta (3,9 %) ja ei-fataali sydäninfarkti (3 potilasta (1,1 %) vs. 7 potilasta (2,5 %). Hydroklooritiatsidi on tiatsididiureetti. Tiatsididiureetti verpainetta altavan vaikutuks mekanismia ei täysin tunneta. Tiatsidit vaikuttavat suoraan elektrolyytti takaisinimeytymise munuaistubuluksissa lisäämällä natriumin ja kloridin erittymistä suunnille samassa määrin. Hydroklooritiatsidin diureettin vaikutus pitää plasmatilavuutta, lisää plasman riiniaktiivisuutta ja aldosteronin eritystä, mistä seuraa lisääntynyt kaliumin ja bikarbonaatin erittymin virtsaan sekä seerumin kaliumpitoisuud lasku. Angiotsiini II ohjaa riinialdosteroni-yhteyttä ja tämän takia angiotsiini II:n reseptorin salpaaji samanaikain käyttö pyrkii kumoamaan tiatsididiureetti käyttöön liittyvää kaliumin vajetta. Hydroklooritiatsidia käytettäessä diureesi alkaa noin 2 tunnin kuluttua ja vaikutus on suurimmillaan noin 4 tunnin kuluttua annoks ottamisesta. Vaikutus kestää kuitkin noin 6 12 tuntia. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäkestoin hydroklooritiatsidin käyttö monoterapiana vähtää kardiovaskulaarikuolleisuud ja -sairastuvuud riskiä. Kliinin teho ja turvallisuus Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmä altaa verpainetta additiivisesti ja vaikutus kasvaa ylesä kummankin kompontin annoks suurtuessa. Yhdistetyissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmän (20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg) anto laski keskimääräistä lumelääkekorjattua systolista verpainetta immillään 12 mmhg ja diastolista verpainetta 7 mmhg annoksella 20 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia ja annoksella 20 mg 18

olmesartaanimedoksomiilia ja 25 mg hydroklooritiatsidia systolin verpaine ali vastaavasti 16 mmhg ja diastolin verpaine 9 mmhg. Iällä ja sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmähoidon hoitovasteese. Hydroklooritiatsidin anto (12,5 mg ja 25 mg) potilaille, joid verpainetta ei saatu riittävästi hallintaan 20 mg:n olmesartaanimedoksomiilimonoterapialla, laski 24 tunnin ambulatorisesti mitattua systolista verpainetta vielä 7 mmhg ja diastolista verpainetta 5 mmhg annoksella 12,5 mg ja annoksella 25 mg systolin verpaine ali 12 mmhg ja diastolin 7 mmhg verrattuna olmesartaanimedoksomiilimonoterapian lähtötasoon. Keskimääräin systolis ja diastolis verpaine lasku immillään verrattuna lähtötasoon oli tavanomaisesti mitattuna vastaavasti11/10 mmhg ja 16/11 mmhg. Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmähoidon teho säilyi (1 vuod) pitkäaikaishoidossa. Olmesartaanimedoksomiilihoidon lopettamin ei aiheuttanut reboundhypertsiota riippumatta siitä, saiko potilas samanaikaisesta hydroklooritiatsidihoitoa. Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin kiinteän lääkeaineyhdistelmän vaikutuksia kuolleisuute ja kardiovaskulaarisairastuvuute ei vielä tunneta. Muuta: Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotsiini II - reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä. ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D - tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettin nefropatia. Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta raalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuute, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotsion riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotsiini II -reseptorin salpaajiin, otta huomioon niid samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. S vuoksi potilaid, joilla on diabeettin nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotsiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti. ALTITUDE (Aliskir Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Ral Disease Endpoints) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskirein lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotsiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että kroonin munuaissairaus, kardiovaskulaarin sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutust lisääntyne riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotsio ja munuaist vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytymin ja jakautumin Olmesartaanimedoksomiili: Olmesartaanimedoksomiili on aihiolääke, joka muuttuu nopeasti farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, olmesartaaniksi, suoliston limakalvon ja porttilaskimover esteraasi vaikutuksesta imeytyessään maha-suolikanavasta. Plasmasta tai eritteistä ei ole löydetty muuttumatonta olmesartaanimedoksomiilia tai muuttumattomia medoksomiilin sivuketjuj osia. Olmesartaanin 19

keskimääräin absoluuttin hyötyosuus tabletteina nautittuna oli 25,6 %. Olmesartaanin huippupitoisuus plasmassa (C max ) saavutetaan noin 2 tunnissa olmesartaanimedoksomiilin oraalisesta annosta, ja olmesartaanin pitoisuus plasmassa kasvaa suurin piirtein lineaarisesti, kun yksittäistä annosta lisätään noin 80 mg:aan asti. Ruualla oli vain vähäin vaikutus olmesartaanin biologise hyötyosuute ja tämän takia olmesartaanimedoksomiili voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman sitä. Olmesartaanin farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei ole todettu kliinisesti merkittäviä sukupuolieroja. Olmesartaani sitoutuu lähes täysin plasman proteiineihin (99,7 %), mutta kliinisesti merkittävi, proteiineista syrjäyttävi yhteisvaikutust mahdollisuus on pii olmesartaanin ja muid samanaikaisesti käytettyj proteiineihin voimakkaasti sitoutuneid lääkeaineid välillä (koska olmesartaani-medoksomiilin ja varfariinin välillä ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä interaktioita). Olmesartaanin sitoutumin verisoluihin on erittäin vähäistä. Keskimääräin jakaantumistilavuus suonsisäis annostelun jälke on pii (16 29 l). Hydroklooritiatsidi: Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmän oraalis annon jälke hydroklooritiatsidin keskimääräin huippupitoisuus saavutettiin 1,5 2 tunnissa. Hydroklooritiatsidin sitoutumisaste plasman proteiineihin on 68 % ja s nänäin jakaantumistilavuus on 0,83 1,14 l/kg. Biotransformaatio ja eliminaatio Olmesartaanimedoksomiili: Olmesartaanin kokonaispuhdistuma plasmasta oli ylesä 1,3 l/h (vaihtelukerroin 19 %), mikä oli suhteellis hidas verrattuna maksan vervirtaukse (noin 90 l/h). Yhd oraalis annoks jälke 14 C-merkityn olmesartaanimedoksomiilin radioaktiivisuudesta 10 16 % erittyi virtsaan (suurin osa 24 tunnin kuluessa annostelusta) ja loput ulosteese. Systeemis hyötyosuud (25,6 %) perusteella voidaan laskea, että imeytynyt olmesartaani poistuu sekä munuaiserityks kautta (noin 40 %) että erittymällä maksan/sap kautta (noin 60 %). Kaikki jäljelle jäänyt radioaktiivisuus tunnistettiin olmesartaaniksi. Muita merkittäviä metaboliitteja ei löytynyt. Olmesartaanin terohepaattin kierto on erittäin vähäistä. Koska suuriosa olmesartaanista erittyy sap kautta, olmesartaanin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on sappiteid tukos (katso kohta 4.3). Olmesartaanin terminaalin eliminaatiopuoliintumisaika oli 10 15 tuntia usean oraalis annoks jälke. Vakaa tila saavutettiin muutaman simmäis annoks jälke, eikä kertymistä havaittu toistuvassa annostelussa 14 päivän jälke. Munuaispuhdistuma oli noin 0,5 0,7 litraa tunnissa annostuksesta riippumatta. Hydroklooritiatsidi: Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu ihmisillä ja erittyy lähes täysin muuttumattomana lääkeainea virtsaan. Noin 60 % oraalisesta annoksesta eliminoituu muuttumattomana lääkeainea 48 tunnin kuluessa. Munuaispuhdistuma on noin 250 300 ml/min. Hydroklooritiatsidin terminaalin eliminaation puoliintumisaika on 10 15 tuntia. Olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide Accord Hydroklooritiatsidin systeemin hyötyosuus piee noin 20 %, kun sitä annetaan yhdessä olmesartaanimedoksomiilin kanssa, mutta tällä vähäisellä piemisellä ei ole kliinistä merkitystä. Hydroklooritiatsidin samanaikain antamin ei vaikuta olmesartaanin kinetiikkaan. Farmakokinetiikka erityisryhmissä Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat): 20

Olmesartaanin vakaan tilan AUC suuri iäkkäillä (65 75-vuotiailla) verpainepotilailla noin 35 % ja erittäin iäkkäillä (yli 75-vuotiailla) potilailla noin 44 % nuorempiin ikäryhmiin verrattuna (ks. kohta 4.2). Käytössä olevat vähäiset tiedot viittaavat siih, että hydroklooritiatsidin systeemin puhdistuma on piempi sekä terveillä että hypertsiivisillä iäkkäillä potilailla verrattuna nuoriin terveisiin vapaaehtoisiin. Munuaist vajaatoiminta: Potilailla, joilla munuaist toiminta oli heiktynyt, olmesartaanin vakaan tilan AUC-arvot suurivat terveisiin kontrollihkilöihin verrattuna lievää munuaist vajaatoimintaa sairastavilla 62 %, keskivaikeaa munuaist vajaatoimintaa sairastavilla 82 % ja vaikeaa munuaist vajaatoimintaa sairastavilla 179 % (katso kohdat 4.2, 4.4). Hydroklooritiatsidin puoliintumisaika on pidtynyt munuaist vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoiminta: Yhd oraalis annoks jälke olmesartaanin AUC-arvot olivat lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 6 % suuremmat ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 65 % suuremmat verrattuna vastaavi terveid kontrollihkilöid arvoihin. Olmesartaanin sitoutumaton fraktio kahd tunnin kuluttua annoks ottamisesta oli 0,26 % terveillä vapaaehtoisilla, 0,34 % lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 0,41 % keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettuj toistuvi annost jälke olmesartaanin keskimääräin AUC-arvo oli jälle noin 65 % suurempi kuin kaltaistetuilla terveillä verrokeilla. Olmesartaanin keskimääräin C max -arvo oli samankaltain maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja terveillä tutkimushkilöillä. Olmesartaanimedoksomiilia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.2, 4.4). Maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi hydroklooritiatsidin farmakokinetiikkaan. Lääkkeid yhteisvaikutukset Kolesevelaami, sappihappoja sitova lääke: Kun terveille tutkittaville annettiin samanaikaisesti 40 mg olmesartaanimedoksomiilia ja 3750 mg kolesevelaamihydrokloridia, olmesartaanin huippupitoisuus (C max ) pii 28 % ja kokonaisaltistus (AUC) 39 %. Huippupitoisuus ja kokonaisaltistus piivät vähemmän (C max pii 4 % ja AUC 15 %), kun olmesartaanimedoksomiilia annettiin 4 tuntia n kolesevelaamihydrokloridia. Olmesartaanin eliminaation puoliintumisaika lyhi 50 52 % huolimatta siitä, annettiinko olmesartaania samanaikaisesti kolesevelaamihydrokloridin kanssa vai 4 tuntia sitä n (ks. kohta 4.5). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmän toksisuutta tutkittiin rotilla ja koirilla oraalista pitkäaikaistoksisuutta koskevissa, intään 6 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa. Kut kummallakin näillä lääkeaineilla sekä muilla tämän luokan lääkevalmisteilla, myös yhdistelmän toksist vaikutust pääasiallin kohde-elin oli munuain. Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmä aiheutti muutoksia munuaist toiminnassa (seerumin ureatyp ja seerumin kreatiniinitason nousu). Suuret annokset aiheuttivat rotti ja koiri munuaisissa tubulust degeraatiota ja regeraatiota, luultavasti munuaist hemodynaamist muutost kautta (hypotsiosta johtuva munuaist perfuusion vähemin, tubulushypoksia ja tubulussoluj degeraatio). Lisäksi olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmä laski punasoluarvoja (erytrosyytit, hemoglobiini ja hematokriitti) ja pisi rotti sydäm painoa. Näitä vaikutuksia on havaittu myös muilla AT1-reseptorin salpaajilla ja ACE:n estäjillä ja ne näyttävät liittyvän suurt olmesartaanimedoksomiiliannost farmakologisiin vaikutuksiin, eikä niillä näytä olevan merkitystä ihmisille suositeltuja hoitoannoksia käytettäessä. Olmesartaanimedoksomiilin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmällä sekä kummallakin lääkeaineella 21