LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MicardisPlus 40/12,5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 40 mg telmisartaania ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletti. Punainen ja valkoinen soikea kaksikerrostabletti, johon on kaiverrettu yrityksen logo ja koodi H4. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Essentiaalisen hypertension hoito. MicardisPlus kiinteä annosyhdistelmä (40 mg telmisartaania/12,5 mg hydroklooritiatsidia) on tarkoitettu potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan käytämällä pelkästään telmisartaania. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset MicardisPlus otetaan kerran päivässä nesteen kanssa, ruokailun yhteydessä tai muulloin. Valmiste on tarkoitettu potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan käytämällä pelkästään telmisartaania. Yhdistelmävalmisteen komponenttien yksilöllistä annossäätöä erikseen suositellaan ennen siirtymistä kiinteään kombinaatioon. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään kombinaatioon voidaan harkita, jos se on kliinisesti perusteltua. MicardisPlus 40/12,5 mg voidaan antaa potilaille, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa Micardis 40 mg valmisteella MicardisPlus 80/12,5 mg voidaan antaa potilaille, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa Micardis 80 mg valmisteella Heikentynyt munuaistoiminta: Säännöllistä munuaistoiminnan tarkkailua kuitenkin suositellaan. (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Heikentynyt maksan toiminta: Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, annostus ei saa ylittää yhtä MicardisPlus 40/12,5 mg tablettia vuorokaudessa. MicardisPlus ei ole tarkoitettu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Tiatsideja tulee käyttää varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Iäkkäät henkilöt. Annosta ei tarvitse säätää. Lapset ja nuoret. MicardisPlus-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu lapsille eikä nuorille 18 ikävuoteen saakka. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille (ks. 6.1 Apuaineet) 2

3 Yliherkkyys muille sulfonamidijohdoksille (hydroklooritiatsidi on sulfonamidijohdos) Raskauden toinen ja kolmas kolmannes ja imetys (ks. 4.6 Raskaus ja imetys) Kolestaasi ja sappitiehyeen tukos Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) Vaikeasti hoidettava hypokalemia, hyperkalsemia 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Heikentynyt maksan toiminta: MicardisPlus-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on kolestaasi, sappitiehyeen tukos tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. 4.3 Vasta-aiheet), koska telmisartaani eliminoituu pääasiassa sappeen. Näillä potilailla telmisartaanin maksapuhdistuman voidaan olettaa olevan alentunut. Lisäksi MicardisPlus-valmistetta pitää käyttää varoen potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt tai joilla on etenevä maksasairaus, koska pienet neste- ja elektrolyyttitasapainon muutokset saattavat aiheuttaa maksakooman. MicardisPlus-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintapotilaille ei ole kliinistä kokemusta. Renovaskulaarinen hypertensio: Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaan vaikuttavat lääkkeet voivat lisätä vaikean hypotension ja munuaisen vajaatoiminnan riskiä potilailla, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimoiden tai vain yhden toimivan munuaisen valtimon ahtauma. Munuaisten vajaatoiminta ja munuaisen siirto: MicardisPlus-valmistetta ei saa käyttää, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) (ks. 4.3 Vasta-aiheet). MicardisPlus-valmisteen käytöstä potilaille, joille on äskettäin tehty munuaissiirto, ei ole kokemusta. MicardisPlus-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, on vähän kokemusta. Siksi suositellaan seerumin kalium-, kreatiniini- ja virtsahappopitoisuuksien säännöllistä seurantaa. Tiatsididiureetteihin liittyvää atsotemiaa saattaa esiintyä potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Hypovolemia: Voimakasta verenpaineen laskua (symptomaattinen hypotensio) saattaa esiintyä erityisesti ensimmäisen annoksen jälkeen potilailla, joilla on vahvan diureettihoidon, ruokavalion suolarajoituksen, ripulin tai oksentelun aiheuttama natrium- ja/tai nestevajaus. Nämä tilat pitää korjata ennen MicardisPlus-hoidon aloittamista. Muut tilanteet, joissa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on aktivoitunut: Reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käyttö voi aiheuttaa äkillisen hypotension, hyperatsotemian, oligurian tai harvoin akuutin munuaisten vajaatoiminnan potilailla, joiden verisuonitonus ja munuaistoiminta ovat riippuvaisia pääasiallisesti reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla on vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai munuaistauti, mukaanlukien munuaisvaltimon ahtauma). Primaarinen aldosteronismi: Potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi, ei yleensä saada hoitovastetta reniini-angiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi MicardisPlus-valmisteen käyttöä ei suositella. Aortta- ja mitraaliläppäahtauma, obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia: Kuten muidenkin vasodilataattorien yhteydessä erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aortta- ja mitraaliläppäahtauma tai obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia. Metaboliset ja endokriiniset vaikutukset: Tiatsidihoito saattaa heikentää glukoosinsietoa. Diabetespotilailla voidaan tarvita insuliinin tai suun kautta otettavien sokeritautilääkkeiden annosten säätöä. Piilevä diabetes mellitus voi puhjeta tiatsidihoidon aikana. Kolesteroli- ja triglyseridiarvojen kohoamista on havaittu tiatsidihoidon yhteydessä; MicardisPlusvalmisteen sisältämä 12,5 mg:n annos vaikutti arvoihin kuitenkin vain vähän tai ei lainkaan. 3

4 Joillakin potilailla saattaa esiintyä hyperurikemiaa tai kehittyä kihti tiatsidihoidon aikana. Elektrolyyttitasapainon häiriöt: Kuten kaikilla diureettihoitoa saavilla potilailla, seerumin elektrolyyttien tarkistus pitäisi suorittaa sopivin väliajoin. Tiatsidit, hydroklooritiatsidi mukaanlukien, voivat aiheuttaa neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä (mukaanlukien hypokalemia, hyponatremia ja hypokloreeminen alkaloosi). Neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöstä varoittavia oireita ovat suun kuivuminen, jano, heikkous, letargia, uneliaisuus, levottomuus, lihaskipu tai -kouristukset, lihasheikkous, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruoansulatuskanavan häiriöt kuten pahoinvointi ja oksentelu (ks. 4.8 Haittavaikutukset). - Hypokalemia Vaikka tiatsididiureettien käytön yhteydessä voi kehittyä hypokalemia, telmisartaanin samanaikainen käyttö voi vähentää diureettien aiheuttamaa hypokalemiaa. Hypokalemian riski on suurempi potilailla, joilla on maksakirroosi, voimakas diureesi, riittämätön elektrolyyttien saanti suun kautta tai samanaikainen kortikosteroidi- tai ACTH-hoito (ks. myös 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). - Hyperkalemia Toisaalta MicardisPlus-valmisteen telmisartaanikomponentti antagonisoi angiotensiini II (AT 1 ) reseptoreja, joten hyperkalemiaa saattaa esiintyä. Kliinisesti merkittävää hyperkalemiaa ei ole todettu MicardisPlus-valmisteella, mutta hyperkalemian kehittymisen riskitekijöihin kuuluvat munuaisten ja/tai sydämen vajaatoiminta sekä diabetes mellitus. Kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumlisää tai kaliumia sisältäviä suolan korvikkeita pitää käyttää varoen MicardisPlus-valmisteen kanssa (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). - Hyponatremia ja hypokloreeminen alkaloosi MicardisPlus-valmisteen ei ole osoitettu vähentävän tai estävän diureettien aiheuttamaa hyponatremiaa. Kloridivajaus on yleensä lievä eikä tavallisesti vaadi hoitoa. - Hyperkalsemia Tiatsidit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa ajoittaista ja lievää seerumin kalsiumin nousua, vaikka tiedossa ei ole kalsiummetabolian häiriöitä. Huomattava hyperkalsemia saattaa viitata piilevään hyperparatyreoosiin. Tiatsidien käyttö pitää lopettaa ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. - Hypomagnesemia Tiatsidien käytön on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan, mikä saattaa johtaa magnesiumin vajaukseen (ks. myös 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Sorbitoli: MicardisPlus 40/12,5 mg tablettien suositeltu vuorokausiannos sisältää 169 mg sorbitolia ja näin ollen MicardisPlus ei sovi potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi. Etniset eroavaisuudet: Kuten kaikki muutkin angiotensiiniantagonistit, telmisartaani on ilmeisesti vähemmän tehokas alentamaan mustaihoisten kuin valkoihoisten verenpainetta, johtuen luultavasti siitä, että mustaihoisen verenpainetautia sairastavan väestön reniinitaso on yleisesti alhaisempi. Muuta: Kuten minkä tahansa verenpainelääkkeen yhteydessä, liiallinen verenpaineen lasku voi johtaa sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydän- tai verenkiertosairaus. Yleistä: Yliherkkyysreaktioit hydroklooritiatsidille ovat mahdollisia vaikka potilaalla ei ole todettu allergioita tai keuhkoastmaa mutta ne ovat yleisempiä allergia- ja keuhkoastmapotilailla. LED-taudin pahenemista tai aktivoitumista on raportoitu tiatsididiureettien käytön yhteydessä. 4

5 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Litium: Korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden ja toksisuuden nousua on raportoitu käytettäessä samanaikaisesti litiumia ja angiotensiinikonvertaasin estäjiä. Erittäin harvoin näitä tapauksia on raportoitu myös angiotensiini II reseptori antagonistien yhteydessä. Tiatsidit vähentävät lisäksi litiumin munuaispuhdistumaa, joten sen seurauksena litiumin toksisuusriski saattaa lisääntyä MicardisPlus-valmistetta käytettäessä. MicardisPlus-valmisteen ja litiumin samanaikainen käyttö tulisi sallia vain lääkärin tarkassa valvonnassa eikä sitä suositella. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, suositellaan seerumin litiumpitoisuuden tarkkailua. Kaliumvajausta ja hypokalemiaan aiheuttavat lääkevalmisteet (esim. muut kaliumia poistavat diureetit, ulostuslääkkeet, kortikosteroidit, kortikotropiini, amfoterisiini, karbenoksoloni, bentsyylipenisilliininatrium, salisyylihappo ja sen johdokset): Jos näitä lääkkeitä käytetään yhtäaikaa hydroklooritiatsidi-telmisartaaniyhdistelmän kanssa, on plasman kaliumpitoisuutta syytä seurata. Nämä lääkkeet saattavat voimistaa hydroklooritiatsidin vaikutusta seerumin kaliumiin (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkevalmisteet, jotka saattavat lisätä kaliumpitoisuutta tai aiheuttaa hyperkalemiaa (esim. ACEestäjät, kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisät, kaliumia sisältävät suolan korvikkeet, syklosporiini tai muut lääkevalmisteet, kuten hepariininatrium): Jos näitä lääkevalmisteita annetaan yhdessä hydroklooritiatsidi-telmisartaaniyhdistelmän kanssa, seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa suositellaan.muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käytöstä saadun kokemuksen perusteella em. lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa seerumin kaliumpitoisuuden nousuun (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkevalmisteet, joihin seerumin kaliumin häiriöt vaikuttavat: Seerumin kaliumin ja EKG:n säännöllistä seurantaa suositellaan annettaessa MicardisPlus-valmistetta yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joihin seerumin kaliumin häiriöt vaikuttavat (esim. digitalisglykosidit, rytmihäiriölääkkeet) tai seuraavien kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa (mukana myös muutamia rytmihäiriölääkkeitä), hypokalemian ollessa kääntyvien kärkien kammiotakykardialle altistava tekijä. - ryhmän Ia rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi) - ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) - muutamat psykoosilääkkeet (tioridatsiini, klooripromatsiini, levomepromatsiini, trifluoperatsiini, syamematsiini, sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, pimotsidi, haloperidoli, droperidoli) muut: (esim. bepridili, sisapridi, difemaniili, erytromysiini IV, halofantriini, mitsolastiini, pentamidiini, sparfloksasiini, terfenadiini, vinkamiini IV) Digitalisglykosidit: tiatsidien aiheuttama hypokalemia tai hypomagnesemia voivat lisätä digitaliksen aiheuttamien sydämen rytmihäiriöiden esiintymistä (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muut verenpainetta alentavat aineet: Telmisartaani saattaa lisätä muiden verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Alkoholi, barbituraatit, huumausaineet tai masennuslääkkeet: ortostaattinen hypotensio voi voimistua. Baklofeeni, amifostiini: verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumista saattaa tapahtua. Sokeritautilääkkeet (suun kautta otettavat sekä insuliini): sokeritautilääkkeen annoksen säätö saattaa olla tarpeen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet); Metformiini: Metformiinia pitää käyttää varoen: hydroklooritiatsidiin kytkeytynyt mahdollinen toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta aiheuttaa maitohappoasidoosiriskin. 5

6 Kolestyramiini ja kolestipolihartsit: anioninvaihtajahartsit heikentävät hydroklooritiatsidin imeytymistä. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet: ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö saattaa joillakin potilailla vähentää tiatsididiureettien diureettista, natriureettista ja verenpainetta alentavaa vaikutusta. Iäkkäillä potilailla sekä potilailla, joilla on mahdollisesti nestevajaus, on akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaara. Sen vuoksi suositellaan munuaistoiminnan seurantaa hoidon alussa. Verenpainetta kohottavat amiinit (esim. noradrenaliini): verenpainetta kohottavien amiinien vaikutus saattaa vähentyä. Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit (esim. tubokurariini): hydroklooritiatsidi saattaa voimistaa eidepolarisoivien lihasrelaksanttien vaikutusta; Kihdin hoitoon käytettävät lääkevalmisteet probenisidi, sulfiinipyratsoni ja allopurinoli: Virtsahapon eritystä lisäävien lääkkeiden annosta voidaan joutua säätämään, koska hydroklooritiatsidi saattaa nostaa seerumin virtsahappopitoisuutta. Probenesidin ja sulfiinipyratsonin annoksen nostaminen voi olla tarpeen. Tiatsidin samanaikainen anto voi lisätä allopurinolin aiheuttamien yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuutta. Kalsiumsuolat: tiatsididiureetit saattavat lisätä seerumin kalsiumpitoisuutta vähentyneen erityksen johdosta. Jos potilaalle täytyy määrätä kalsiumlisä, seerumin kalsiumpitoisuutta pitää seurata ja kalsiumin annos säätää vastaavasti; Beetasalpaajat ja diatsoksidi: Tiatsidit saattavat voimistaa beetasalpaajien ja diatsoksidin hyperglykeemistä vaikutusta. Antikolinergiset aineet (esim. atropiini, biperidiini) saattavat lisätä tiatsidityyppisten diureettien hyötyosuutta vähentämällä suoliston motiliteettia ja hidastamalla mahan tyhjentymistä. Amantadiini: Tiatsidit voivat lisätä amantadiinin aiheuttamien haittavaikutusten vaaraa. Sytotoksiset aineet (esim. syklofosfamidi, metotreksaatti): Tiatsidit saattavat vähentää sytotoksisten aineiden munuaiseritystä ja voimistaa niiden myelosuppressiivista vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus (ks. 4.3 Vasta-aiheet): MicardisPlus-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimukset eivät ole antaneet viitteitä teratogeenisestä vaikutuksesta mutta sikiötoksisuutta on havaittu. Tämän takia, varotoimenpiteenä, MicardisPlus-valmistetta pitäisi mieluummin olla käyttämättä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Vaihtoehtoiseen lääkitykseen pitää siirtyä hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta. Raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana lääkkeet, jotka vaikuttavat suoraan reniiniangiotensiini-järjestelmään, voivat aiheuttaa vaurioita ja jopa kuoleman kehittyvälle sikiölle. Siksi MicardisPlus on vasta-aiheinen raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Jos raskaus todetaan hoidon aikana, MicardisPlus-lääkitys tulee keskeyttää niin pian kuin mahdollista. Tiatsidit läpäisevät istukan ja kulkeutuvat napanuoravereen. Ne saattavat aiheuttaa sikiön elektrolyyttihäiriöitä ja mahdollisesti muita aikuisilla esiintyneitä reaktioita. Vastasyntyneen trombosytopeniaa ja sikiön tai vastasyntyneen keltaisuutta on raportoitu äidin tiatsidihoidon yhteydessä. Imetys (ks. 4.3 Vasta-aiheet): MicardisPlus on vasta-aiheinen imetyksen aikana, koska ei tiedetä, erittyykö telmisartaani äidinmaitoon. Tiatsidit erittyvät äidinmaitoon ja saattavat estää maidoneritystä. 6

7 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Verenpainelääkehoidon yhteydessä saattaa kuitenkin silloin tällöin esiintyä huimausta tai uneliaisuutta, mikä täytyy ottaa huomioon ajoneuvoilla ajettaessa tai käytettäessä koneita. 4.8 Haittavaikutukset Kiinteä annosyhdistelmä Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus MicardisPlus-valmisteella oli samaa luokkaa kuin käytettäessä telmisartaania yksin. Satunnaistetuissa ja kontrolloiduissa tutkimuksissa oli mukana 1471 potilasta, jotka oli satunnaistettu saamaan telmisartaani-hydroklooritiatsidikombinaatiota (835) tai pelkästään telmisartaania (636). Haittavaikutusten esiintyvyys ei ollut annoksesta riippuvainen eikä korreloinut potilaan sukupuoleen, ikään tai rotuun. Seuraavassa on jaoteltu elinryhmien mukaan ne haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa telmisartaani-hydroklooritiatsidikombinaatiolla useammin kuin lumelääkkeellä. Haittavaikutuksia, joita tiedetään esiintyneen yksittäisillä komponenteilla, mutta joita ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa, saattaa esiintyä MicardisPlus-hoidon aikana. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan eri otsikoiden alle käyttäen seuraavaa tapaa: hyvin yleiset (1/10); yleiset (1/100, <1/10), melko harvinaiset (1/1000, <1/100), harvinaiset (1/10000, < 1/1000), hyvin harvinaiset (<1/10000) 7

8 Autonominen hermosto Yleiset: Koko keho, yleisesti Yleiset: Melko harvinaiset: Keskushermosto ja perifeerinen hermosto Yleiset: Ruoansulatuskanava Yleiset: Melko harvinaiset: Metabolia ja ravitsemus Yleiset: Melko harvinaiset: Lihakset ja luusto Yleiset: Psyyke Yleiset: Hengityselimistö Yleiset: Iho ja sen lisäkkeet Yleiset: Melko harvinaiset: Virtsatiet Yleiset: Impotenssi Selkäkipu, influenssan kaltaiset oireet, kipu Allergia, jalkakipu Heitehuimaus, kiertohuimaus Vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriö, gastriitti Ruoansulatuskanavan häiriöt Hyperkolesterolemia, hypokalemia Sokeritaudin hoitotasapainon heikkeneminen, hyperurikemia Nivelkipu, nivelrikko, lihaskipu Ahdistuneisuus Keuhkoputkitulehdus, nielutulehdus, sivuontelotulehdus, ylähengitystieinfektio Ihottuma Iho-oireet Virtsatieinfektio Kuten muillakin angiotensiini II antagonisteilla yksittäisiä tapauksia angioedeemaa, nokkosihottumaa ja muita tämäntyyppisiä oireita on raportoitu. Laboratoriolöydökset Telmisartaani-hydroklooritiatsidikombinaatiolla kliinisissä tutkimuksissa havaitut muutokset laboratoriolöydöksissä on kuvattu yllä (ks. myös 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisätietoa yksittäisistä komponenteista Ne haittavaikutukset, joita on aiemmin raportoitu yksittäisille komponenteille, saattavat olla mahdollisia MicardisPlus-haittavaikutuksia, vaikka niitä ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Telmisartaani: Haittavaikutusten esiintymistiheys oli sama lumelääkkeellä ja telmisartaanilla hoidettujen potilaiden ryhmässä. Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus telmisartaanilla (41,4 %) oli lumekontrolloiduissa tutkimuksissa yleensä verrattavissa lumelääkkeeseen (43,9 %). Seuraavat haittavaikutukset on kerätty kaikista kliinisistä tutkimuksista, joissa on ollut mukana 5788 telmisartaanilla hoidettua verenpainepotilasta: 8

9 Koko keho, yleisesti Yleiset: Melko harvinaiset Keskushermosto ja perifeerinen hermosto Melko harvinaiset: Ruoansulatuskanava Yleiset: Melko harvinaiset: Lihakset ja luusto Yleiset: Melko harvinaiset: Psyyke Melko harvinaiset: Hengityselimistö Yleiset: Iho ja sen lisäkkeet Yleiset: Selkäkipu (esim. iskias), rintakipu, influenssan kaltaiset oireet, infektio-oireet (esim. virtsatieinfektiot, kystiitti mukaanlukien) Näköhäiriöt, lisääntynyt hikoilu huimaus Vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriö, Ruoansulatuskanavan häiriöt Suun kuivuminen, ilmavaivat Nivelkipu, jalkalihasten kouristukset, jalkakipu, lihaskipu Jännetulehdusta muistuttavat oireet Ahdistuneisuus Ylähengitystieinfektiot, nielutulehdus ja sivuontelotulehdus mukaanlukien Iho-oireet kuten ihottuma Lisäksi telmisartaanin markkinoille tulon jälkeen on harvoin raportoitu punoitusta, kutinaa, heikotusta, unettomuutta, masennusta, vatsaoireita, oksentelua, alhaista verenpainetta, sydämen harvalyöntisyyttä, sydämen tiheälyöntisyyttä, hengenahdistusta, eosinofiliaa, trombosytopeniaa, heikkoutta sekä tehon puutetta. Laboratoriolöydökset Hemoglobiiniarvojen alenemista tai virtsahappoarvojen nousua on havaittu harvoin, useammin telmisartaanihoidon yhteydessä kuin lumelääkehoidon yhteydessä. Kreatiniini- tai maksaentsyymiarvojen kohoamista on todettu telmisartaanihoidon aikana, mutta näiden laboratorioarvojen muutokset ovat esiintymistiheydeltään olleet samaa luokkaa tai vähäisempiä kuin lumelääkkeellä (ks. myös 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hydroklooritiatsidi: Hydroklooritiatsidi saattaa aiheuttaa tai pahentaa nestevajausta, mikä saattaa johtaa elektrolyyttitasapainon häiriöön (ks. myös 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yksin hydroklooritiatsidia käytettäessä raportoituihin haittavaikutuksiin kuuluu 9

10 Ruoansulatuskanava Maksa ja sappi Silmäoireet Veri ja imusuonet Iho- ja sidekudosoireet Yleisoireet Hengitystieoireet Munuais- ja virtsatieoireet Lihasten ja luuston oireet Hermosto-oireet Verenkierto-oireet Sydänoireet Psyykkiset oireet Anoreksia, ruokahaluttomuus, mahaärsytys, ripuli, ummetus, sylkirauhastulehdus, haimatulehdus Keltaisuus (intrahepaattinen kolestaattinen keltaisuus) Näkökentän keltaisuus, ohimenevä näköhäiriö Leukopenia, neutropenia/agranulosytoosi, trombosytopenia, aplastinen anemia, hemolyyttinen anemia, luuydinsupressio Valoherkkyysreaktiot, ihottuma, ihon lupus erythematosusta muistuttavat oireet, ihon lupus erythematosuksen uudelleen aktivoituminen, nokkosihottuma, nekrotisoiva verisuonitulehdus (vaskuliitti, ihovaskuliitti), anafylaktiset reaktiot, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Kuume Hengitysvaikeus (keuhkotulehdus ja keuhkoedeema mukaanlukien) Munuaisten toimintahäiriö, interstitiaalinen nefriitti Lihaskouristukset, heikkous Levottomuus, sekavuus, huimaus, tuntoharha Posturaalinen hypotensio Rytmihäiriöt Unihäiriöt, masentuneisuus Laboratoriolöydökset Hyperglykemia, glukosuria, hyperurikemia, elektrolyyttitasapainon häiriöt (mukaanlukien hyponatremia ja hypokalemia), kolesterolin ja triglyseridien nousu. 4.9 Yliannostus Potilasta pitää seurata tarkasti ja hoidon tulee olla oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. Hoito määräytyy yliannostuksen ottamisesta kuluneen ajan sekä oireiden vakavuuden mukaan. Ehdotettuja toimenpiteitä ovat oksettaminen ja/tai mahahuuhtelu. Lääkehiilen käyttö saattaa olla hyödyksi. Seerumin elektrolyyttejä ja kreatiniinia pitää tarkkailla säännöllisesti. Jos hypotensiota esiintyy, potilas pitää laittaa selinmakuulle ja antaa nopeasti suola- ja nestekorvausta. Telmisartaanin yliannostuksesta todennäköisimmät odotettavissa olevat oireet ovat hypotensio ja takykardia; myös bradykardiaa saattaa esiintyä. Hydroklooritiatsidin yliannostukseen liittyy elektrolyyttivajaus (hypokalemia, hypokloremia) ja lisääntyneen diureesin aiheuttama kuivuminen. Yleisimmät yliannostuksen merkit ja oireet ovat pahoinvointi ja uneliaisuus. 10

11 Hypokalemia saattaa aiheuttaa lihaskouristuksia ja/tai voimistaa samanaikaisesti käytettävien digitalisglykosidien tai eräiden rytmihäiriölääkkeiden käyttöön liittyviä sydämen rytmihäiriöitä. Telmisartaanin yliannostuksesta ihmisillä ei ole tietoa. Telmisartaania ei voida poistaa hemodialyysillä. Ei tiedetä, missä määrin hydroklooritiatsidi poistuu hemodialyysissä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini II antagonistit ja diureetit, ATC koodi: C09D A. MicardisPlus on yhdistelmävalmiste, joka sisältää angiotensiini II reseptorinsalpaajaa, telmisartaania, ja tiatsididiureettia, hydroklooritiatsidia. Näiden aineiden yhdistelmällä on additiivinen antihypertensiivinen vaikutus, joka alentaa verenpainetta enemmän kuin kumpikaan komponentti yksinään. MicardisPlus tabletti kerran päivässä otettuna saa aikaan verenpaineen tehokkaan ja tasaisen alenemisen koko terapeuttisella annosalueella. Telmisartaani on suun kautta otettuna tehokas ja spesifinen angiotensiini II reseptorin alatyyppi 1(tyyppi AT 1 )- antagonisti. Se syrjäyttää hyvin suurella affiniteetilla angiotensiini II:n sen sitoutumispaikasta AT 1 -reseptorin alatyypistä, joka vastaa angiotensiini II:n tunnetuista vaikutuksista. Telmisartaanilla ei ole lainkaan agonistivaikutusta AT 1 - reseptoriin. Telmisartaani sitoutuu selektiivisesti ja pitkäkestoisesti AT 1 -reseptoriin. Se ei sitoudu merkittävästi muihin reseptoreihin, mukaan lukien AT 2 - ja muut vähemmän tunnetut AT-reseptorit. Näiden reseptoreiden toiminnallista roolia ei tunneta kuten ei myöskään niiden mahdollisen liika-aktivoitumisen vaikutusta angiotensiini II:n kautta, jonka pitoisuuksia telmisartaani nostaa. Telmisartaani laskee plasman aldosteronipitoisuutta. Telmisartaani ei estä ihmisillä plasman reniiniä tai aiheuta ionikanavien salpausta. Telmisartaani ei estä angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä (kininaasi II), joka myös hajottaa bradykiniiniä. Tämän vuoksi bradykiniinin kautta välittyvien haittavaikutusten lisääntymistä ei ole odotettavissa. Terveille vapaaehtoisille annettu 80 mg:n annos telmisartaania estää lähes täydellisesti angiotensiini II:n verenpainetta kohottavan vaikutuksen. Verenpainetta alentava vaikutus säilyy yli 24 tuntia ja on mitattavissa vielä 48 tuntiin asti. Telmisartaanin ensimmäisen annoksen jälkeen antihypertensiivinen vaikutus ilmenee asteittain 3 tunnin aikana. Suurin verenpaineen aleneminen saavutetaan yleensä 4-8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja vaikutus säilyy pitkäaikaishoidon aikana. Ambulatoriset verenpainemittaukset ovat osoittaneet, että telmisartaanin verenpainetta alentava vaikutus säilyy yli 24 tuntia annostelun jälkeen ja vaikutus kestää myös 4 viimeisen tunnin ajan ennen seuraavaa annostelua. Tämä on vahvistettu lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa 40 ja 80 mg:n annoksen jälkeen suurimman ja pienimmän vaikutuksen suhde (trough to peak ratio) on ollut poikkeuksetta yli 80 %. Verenpainepotilailla telmisartaani alentaa sekä systolista että diastolista verenpainetta vaikuttamatta sydämen syketiheyteen. Telmisartaanin verenpainetta alentava teho on yhtä hyvä kuin muiden antihypertensiivisten verenpainelääkeryhmien edustajien vaikutus (osoitettu kliinisissä tutkimuksissa, kun telmisartaania on verrattu amlodipiiniin, atenololiin, enalapriiliin, hydroklooritiatsiidiin ja lisinopriiliin). Telmisartaanihoidon äkillisesti keskeytyessä verenpaine palaa asteittain ennen hoidon aloittamista olevalle tasolle useiden päivien aikana eikä keskeyttäminen johda reaktiiviseen verenpaineen kohoamiseen (rebound hypertension). Angiotensiinikonvertaasin estäjiä ja telmisartaania suoraan vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa kuivaa yskää oli merkittävästi vähemmän käytettäessä telmisartaania kuin angiotensiinikonvertaasin estäjiä käytettäessä. Telmisartaanin vaikutusta kuolleisuuteen tai kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ei toistaiseksi tunneta. 11

12 Hydroklooritiatsidi on tiatsididiureetti. Tiatisididiureettien verenpainetta alentavaa mekanismia ei täysin tunneta. Tiatsidit vaikuttavat elekrolyyttien reabsorptioon munuaistubuluksissa ja lisäävät suoraan natriumin ja kloridin erittymistä suunnilleen samassa määrin. Hydroklooritiatsidin diureettivaikutus vähentää plasman tilavuutta, lisää plasman reniiniaktiivisuutta, lisää aldosteronin eritystä ja sitä kautta lisää kaliumin ja bikarbonaattien erittymistä virtsaan sekä alentaa seerumin kaliumia. Samanaikainen anto telmisartaanin kanssa pyrkii estämään näihin diureetteihin liittyvää kaliumhukkaa. Tämä johtuu luultavasti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän salpauksesta. Hydroklooritiatsidilla diureesi alkaa n. 2 tunnissa ja maksimivaikutus saadan n. 4 tunnin kohdalla. Vaikutus säilyy n tuntia. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hydroklooritiatsidin pitkäaikainen käyttö vähentää kardiovaskulaarista kuolleisuus- ja sairastuvuusriskiä. Kiinteän telmisartaani/hydroklooritiatsidi-annosyhdistelmän vaikutusta kuolleisuuteen tai kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ei toistaiseksi tunneta. 5.2 Farmakokinetiikka Hydroklooritiatsidin ja telmisartaanin samanaikaisella annolla ei näytä olevan vaikutusta kummankaan lääkkeen farmakokinetiikkaan terveillä henkilöillä. Imeytyminen: Telmisartaani: Suun kautta annettuna telmisartaanin huippupitoisuus saavutetaan ½ - 1½ tunnissa. Hyötyosuus on 42 % 40 mg:n annoksella ja 58 % 160 mg:n annoksella. Ruoka pienentää hieman telmisartaanin hyötyosuutta, jolloin plasmapitoisuus-aikakäyrän pinta-ala (AUC) pienenee noin 6 % 40 mg annoksella ja noin 19 % 160 mg annoksella. Kolmen tunnin jälkeen annostelusta plasmapitoisuudet ovat yhtä suuria riippumatta siitä, otetaanko telmisartaani tyhjään vatsaan vai aterian yhteydessä. AUC:n vähäisen pienenemisen ei odoteta aiheuttavan terapeuttisen tehon vähenemistä. Suun kautta annetun telmisartaanin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen mg:n annosalueella; suuremmalla annoksella saadaan suhteessa edellistä suurempi pitoisuus plasmassa (C max ja AUC). Telmisartaani ei kumuloidu merkittävästi plasmaan toistuvasti annettaessa. Hydroklooritiatsidi: MicardisPlus oraalisen annon jälkeen hydroklooritiatsidin huippupitoisuus saavutetaan n. 1-3 tunnin kuluttua. Hydroklooritiatsidin kumulatiiviseen munuaiseritykseen perustuen sen hyötyosuus oli n. 60 %. Jakautuminen: Telmisartaani sitoutuu lähes täydellisesti plasman proteiineihin (> 99,5%). Sitoutuminen tapahtuu pääasiassa albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Telmisartaanin näennäinen jakautumistilavuus on n. 500 l, joka viittaa kudoksiin sitoutumiseen. Hydroklooritiatsidi sitoutuu 68 % plasman proteiineihin ja sen näennäinen jakautumistilavuus on 0,83 1,14 l/kg. Biotransformaatio ja eliminaatio: Telmisartaani: Laskimonsisäisesti tai suun kautta annetusta 14 C- merkitystä telmisartaanista suurin osa (> 97%) eliminoitui erittymällä sapen kautta ulosteisiin. Vain pieniä määriä erittyi virtsaan. Telmisartaani metaboloituu konjugoitumalla muodostaen farmakologisesti inaktiivisen asyyliglukuronidin. Lähtöaineen glukuronidi on ainoa ihmisistä identifioitu metaboliitti. Telmisartaanin 14 C-merkityn kerta-annoksen jälkeen glukuronidin osuus plamasta mitatusta radioaktiivisuudesta on n. 11 %. Sytokromi P450 isoentsyymit eivät osallistu telmisartaanin metaboliaan. Telmisartaanin kokonaispuhdistuma oraalisen annon jälkeen on > 1500 ml/min. Loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika oli > 20 tuntia. Hydroklooritiatsidi: Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu ihmisessä, vaan erittyy lähes kokonaan muuttumattomana virtsaan. Noin 60 % suun kautta otetusta annoksesta eliminoituu muuttumattomana 48 tunnin kuluessa. Munuaispuhdistuma on n ml/min. Hydroklooritiatsidin loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika on tuntia. 12

13 Erikoisryhmät Iäkkäät potilaat: Telmisartaanin kinetiikassa ei ole eroa iäkkäämpien ja alle 65-vuotiaiden potilaiden välillä. Sukupuoli: Telmisartaanipitoisuudet plasmassa ovat yleensä 2-3 kertaa korkeampia naisilla kuin miehillä. Kliinisissä tutkimuksissa ei naisilla kuitenkaan havaittu merkitsevästi lisääntynyttä verenpainevastetta tai ortostaattisen hypotension esiintymistiheyttä. Annoksen säätö ei ole tarpeen. Naisilla hydroklooritiatsidin pitoisuudet plasmassa olivat suuntaa-antavasti korkeampia kuin miehillä. Tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä. Munuaisten vajaatoimintapotilaat: Munuaiseritys ei vaikuta telmisartaanin puhdistumaan. Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min, keskiarvo 50 ml/min) sairastavien potilaiden hoidosta on jonkin verran kokemusta, jonka perusteella annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla munuaisten toiminta on alentunut. Telmisartaani ei ole poistettavissa hemodialyysillä. Munuaisten vajaatoimintapotilailla hydroklooritiatsidin eliminaationopeus vähenee. Tavanomaisessa tutkimuksessa potilailla, joilla keskimääräinen kreatiniinipuhdistuma oli 90 ml/min, hydroklooritiatsidin eliminaation puoliintumisaika pidentyi. Potilailla, joilla munuaiset eivät toimi lainkaan, eliminaation puoliintumisaika on noin 34 tuntia. Potilaat, joilla on maksan toimintahäiriö: Farmakokineettiset tutkimukset potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta, osoittivat, että hyötyosuus lisääntyy lähes 100 %:iin. Eliminaation puoliintumisaika ei muutu potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä turvallisuustutkimuksissa, joissa telmisartaania ja hydroklooritiatsidia annettiin samanaikaisesti normotensiivisille rotille ja koirille, annokset, jotka tuottivat kliinistä terapeuttista annosta ihmisellä vastaavat altistukset, eivät aiheuttaneet sellaisia löydöksiä, joita ei olisi jo havaittu annettaessa jompaa kumpaa lääkeainetta yksinään. Havaituilla toksisilla löydöksillä ei näytä olevan merkitystä terapeuttiselle käytölle ihmisille. Toksikologiset löydökset, jotka ovat jo hyvin tunnettuja angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien ja angiotensiini II reseptoriantagonistien prekliinisistä tutkimuksista, olivat: punasoluparametrien lasku (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti), munuaisten hemodynamiikan muutokset (lisääntynyt BUN ja kreatiniini), lisääntynyt plasman reniiniaktiivisuus, jukstaglomerulaaristen solujen hypertrofia/hyperplasia sekä mahalaukun limakalvon vauriot. Limakalvovauriot voitiin välttää/parantaa suun kautta annetulla suolaliuoksella sekä eläinten majoittamisella ryhmiin. Koirilla havaittiin munuaistiehyeen laajentumista ja atrofiaa. Näiden löydösten arvioidaan johtuvan telmisartaanin farmakologisista vaikutuksista. Telmisartaanilla ei esiintynyt mutageenisuutta tai merkittävää klastogeenista aktiivisuutta in vitro - tutkimuksissa eikä karsinogeenisuutta rotilla ja hiirillä. Hydroklooritiatsidilla tehdyissä tutkimuksissa on saatu kiistanalaista näyttöä genotoksisesta ja karsinogeenisesta vaikutuksesta eräissä kokeellisissa malleissa. Laaja kokemus hydroklooritiatsidin käytöstä ihmisillä ei kuitenkaan ole osoittanut yhteyttä sen käytön ja kasvainten lisääntymisen välillä. Telmisartaani/hydroklooritiatsidiyhdistelmän mahdollinen sikiötoksisuus: ks Raskaus ja imetys. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, 13

14 meglumiini, mikrokiteinen selluloosa, povidoni (K25), punainen rautaoksidi (E172), natriumhydroksidi, natriumtärkkelysglykolaatti (Tyyppi A), sorbitoli (E420). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa sen suojaamiseksi kosteutta vastaan. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 14 tablettia 28 tablettia 56 tablettia 98 tablettia Polyamidi/alumiini/PVC läpipainopakkaus 28 x 1 tablettia Polyamidi/alumiini/PVC perforoitu yksittäispakkaus Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Toisinaan on havaittu läpipainopakkauksen ulommaisen kerroksen irtoavan sisemmästä kerroksesta läpipainotaskujen välillä. Mitään toimenpiteitä ei tarvita, jos tällaista havaitaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14

15 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MicardisPlus 80/12,5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 80 mg telmisartaania ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletti. Punainen ja valkoinen soikea kaksikerrostabletti, johon on kaiverrettu yrityksen logo ja koodi H8. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Essentiaalisen hypertension hoito. MicardisPlus kiinteä annosyhdistelmä (80 mg telmisartaania/12,5 mg hydroklooritiatsidia) on tarkoitettu potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan käytämällä pelkästään telmisartaania. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset MicardisPlus otetaan kerran päivässä nesteen kanssa, ruokailun yhteydessä tai muulloin. Valmiste on tarkoitettu potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan käyttämällä pelkästään telmisartaania. Yhdistelmävalmisteen komponenttien yksilöllistä annossäätöä erikseen suositellaan ennen siirtymistä kiinteään kombinaatioon. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään kombinaatioon voidaan harkita, jos se on kliinisesti perusteltua. MicardisPlus 40/12,5 mg voidaan antaa potilaille, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa Micardis 40 mg valmisteella MicardisPlus 80/12,5 mg voidaan antaa potilaille, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa Micardis 80 mg valmisteella Heikentynyt munuaistoiminta: Säännöllistä munuaistoiminnan tarkkailua kuitenkin suositellaan. (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Heikentynyt maksan toiminta: Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, annostus ei saa ylittää yhtä MicardisPlus 40/12,5 mg tablettia vuorokaudessa. MicardisPlus ei ole tarkoitettu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Tiatsideja tulee käyttää varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Iäkkäät henkilöt. Annosta ei tarvitse säätää. Lapset ja nuoret. MicardisPlus-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu lapsille ikä nuorille 18 ikävuoteen saakka. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille (ks. 6.1 Apuaineet) 15

16 Yliherkkyys muille sulfonamidijohdoksille (hydroklooritiatsidi on sulfonamidijohdos) Raskauden toinen ja kolmas kolmannes ja imetys (ks. 4.6 Raskaus ja imetys) Kolestaasi ja sappitiehyeen tukos Vaikea maksan vajaatoiminta Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) Vaikeasti hoidettava hypokalemia, hyperkalsemia 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Heikentynyt maksan toiminta: MicardisPlus-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on kolestaasi, sappitiehyeen tukos tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. 4.3 Vasta-aiheet), koska telmisartaani eliminoituu pääasiassa sappeen. Näillä potilailla telmisartaanin maksapuhdistuman voidaan olettaa olevan alentunut. Lisäksi MicardisPlus-valmistetta pitää käyttää varoen potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt tai joilla on etenevä maksasairaus, koska pienet neste- ja elektrolyyttitasapainon muutokset saattavat aiheuttaa maksakooman. MicardisPlus-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintapotilaille ei ole kliinistä kokemusta. Renovaskulaarinen hypertensio: Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaan vaikuttavat lääkkeet voivat lisätä vaikean hypotension ja munuaisen vajaatoiminnan riskiä potilailla, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimoiden tai vain yhden toimivan munuaisen valtimon ahtauma. Munuaisten vajaatoiminta ja munuaisen siirto: MicardisPlus-valmistetta ei saa käyttää, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min) (ks. 4.3 Vasta-aiheet). MicardisPlus-valmisteen käytöstä potilaille, joille on äskettäin tehty munuaissiirto, ei ole kokemusta. MicardisPlus-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, on vähän kokemusta. Siksi suositellaan seerumin kalium-, kreatiniini- ja virtsahappopitoisuuksien säännöllistä seurantaa. Tiatsididiureetteihin liittyvää atsotemiaa saattaa esiintyä potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Hypovolemia: Voimakasta verenpaineen laskua (symptomaattinen hypotensio) saattaa esiintyä erityisesti ensimmäisen annoksen jälkeen potilailla, joilla on vahvan diureettihoidon, ruokavalion suolarajoituksen, ripulin tai oksentelun aiheuttama natrium- ja/tai nestevajaus. Nämä tilat pitää korjata ennen MicardisPlus-hoidon aloittamista. Muut tilanteet, joissa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjstelmä on aktivoitunut: Reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käyttö voi aiheuttaa äkillisen hypotension, hyperatsotemian, oligurian tai harvoin akuutin munuaisten vajaatoiminnan potilailla, joiden verisuonitonus ja munuaistoiminta ovat riippuvaisia pääasiallisesti reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla on vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai munuaistauti, mukaanlukien munuaisvaltimon ahtauma). Primaarinen aldosteronismi: Potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi, ei yleensä saada hoitovastetta reniini-angiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi MicardisPlus-valmisteen käyttöä ei suositella. Aortta- ja mitraaliläppäahtauma, obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia: Kuten muidenkin vasodilataattorien yhteydessä erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aortta- ja mitraaliläppäahtauma tai obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia. Metaboliset ja endokriiniset vaikutukset: Tiatsidihoito saattaa heikentää glukoosinsietoa. Diabetespotilailla voidaan tarvita insuliinin tai suun kautta otettavien sokeritautilääkkeiden annosten säätöä. Piilevä diabetes mellitus voi puhjeta tiatsidihoidon aikana. Kolesteroli- ja triglyseridiarvojen kohoamista on havaittu tiatsidihoidon yhteydessä; MicardisPlusvalmisteen sisältämä 12,5 mg:n annos vaikutti arvoihin kuitenkin vain vähän tai ei lainkaan. 16

17 Joillakin potilailla saattaa esiintyä hyperurikemiaa tai kehittyä kihti tiatsidihoidon aikana. Elektrolyyttitasapainon häiriöt: Kuten kaikilla diureettihoitoa saavilla potilailla, seerumin elektrolyyttien tarkistus pitäisi suorittaa sopivin väliajoin. Tiatsidit, hydroklooritiatsidi mukaanlukien, voivat aiheuttaa neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä (mukaanlukien hypokalemia, hyponatremia ja hypokloreeminen alkaloosi). Neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriöstä varoittavia oireita ovat suun kuivuminen, jano, heikkous, letargia, uneliaisuus, levottomuus, lihaskipu tai -kouristukset, lihasheikkous, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruoansulatuskanavan häiriöt kuten pahoinvointi ja oksentelu (ks. 4.8 Haittavaikutukset). - Hypokalemia Vaikka tiatsididiureettien käytön yhteydessä voi kehittyä hypokalemia, telmisartaanin samanaikainen käyttö voi vähentää diureettien aiheuttamaa hypokalemiaa. Hypokalemian riski on suurin potilailla, joilla on maksakirroosi, voimakas diureesi, riittämätön elektrolyyttien saanti suun kautta tai samanaikainen kortikosteroidi- tai ACTH-hoito (ks. myös 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). - Hyperkalemia Toisaalta MicardisPlus-valmisteen telmisartaanikomponentti antagonisoi angiotensiini II (AT 1 ) reseptoreja, joten hyperkalemiaa saattaa esiintyä. Kliinisesti merkittävää hyperkalemiaa ei ole todettu MicardisPlus-valmisteella, mutta hyperkalemian kehittymisen riskitekijöihin kuuluvat munuaisten ja/tai sydämen vajaatoiminta sekä diabetes mellitus. Kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumlisää tai kaliumia sisältäviä suolan korvikkeita pitää käyttää varoen MicardisPlus-valmisteen kanssa (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). - Hyponatremia ja hypokloreeminen alkaloosi MicardisPlus-valmisteen ei ole osoitettu vähentävän tai estävän diureettien aiheuttamaa hyponatremiaa. Kloridivajaus on yleensä lievä eikä tavallisesti vaadi hoitoa. - Hyperkalsemia Tiatsidit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja aiheuttaa ajoittaista ja lievää seerumin kalsiumin nousua, vaikka tiedossa ei ole kalsiummetabolian häiriöitä. Huomattava hyperkalsemia saattaa viitata piilevään hyperparatyreoosiin. Tiatsidien käyttö pitää lopettaa ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. - Hypomagnesemia Tiatsidien käytön on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan, mikä saattaa johtaa magnesiumin vajaukseen (ks. myös 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Sorbitoli: MicardisPlus 80/12,5 mg tablettien suositeltu vuorokausiannos sisältää 338 mg sorbitolia ja näin ollen MicardisPlus ei sovi potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi. Etniset eroavaisuudet: Kuten kaikki muutkin angiotensiiniantagonistit, telmisartaani on ilmeisesti vähemmän tehokas alentamaan mustaihoisten kuin valkoihoisten verenpainetta, johtuen luultavasti siitä, että mustaihoisen verenpainetautia sairastavan väestön reniinitaso on yleisesti alhaisempi. Muuta: Kuten minkä tahansa verenpainelääkkeen yhteydessä, liiallinen verenpaineen lasku voi johtaa sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydän- tai verenkiertosairaus. Yleistä: Yliherkkyysreaktioit hydroklooritiatsidille ovat mahdollisia vaikka potilaalla ei ole todettu allergioita tai keuhkoastmaa mutta ne ovat yleisempiä allergia- ja keuhkoastmapotilailla. LED-taudin pahenemista tai aktivoitumista on raportoitu tiatsididiureettien käytön yhteydessä. 17

18 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Litium: Korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden ja toksisuuden nousua on raportoitu käytettäessä samanaikaisesti litiumia ja angiotensiinikonvertaasin estäjiä. Erittäin harvoin näitä tapauksia on raportoitu myös angiotensiini II reseptori antagonistien yhteydessä. Tiatsidit vähentävät lisäksi litiumin munuaispuhdistumaa, joten sen seurauksena litiumin toksisuusriski saattaa lisääntyä MicardisPlus-valmistetta käytettäessä. MicardisPlus-valmisteen ja litiumin samanaikainen käyttö tulisi sallia vain lääkärin tarkassa valvonnassa eikä sitä suositella. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, suositellaan seerumin litiumpitoisuuden tarkkailua. Kaliumvajausta ja hypokalemiaa aiheuttavat lääkevalmisteet (esim. muut kaliumia poistavat diureetit, ulostuslääkkeet, kortikosteroidit, kortikotropiini, amfoterisiini, karbenoksoloni, bentsyylipenisilliininatrium, salisyylihappo ja sen johdokset): Jos näitä lääkkeitä käytetään yhtäaikaa hydroklooritiatsidi-telmisartaaniyhdistelmän kanssa, on plasman kaliumpitoisuutta syytä seurata. Nämä lääkkeet saattavat voimistaa hydroklooritiatsidin vaikutusta seerumin kaliumiin (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkevalmisteet, jotka saattavat lisätä kaliumpitoisuutta tai aiheuttaa hyperkalemiaa (esim. ACEestäjät, kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisät, kaliumia sisältävät suolan korvikkeet, syklosporiini tai muut lääkevalmisteet, kuten hepariininatrium): Jos näitä lääkevalmisteita annetaan yhdessä hydroklooritiatsidi-telmisartaaniyhdistelmän kanssa, seerumin kaliumpitoisuuden seurantaa suositellaan.muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käytöstä saadun kokemuksen perusteella em. lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa seerumin kaliumpitoisuuden nousuun (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkevalmisteet, joihin seerumin kaliumin häiriöt vaikuttavat: Seerumin kaliumin ja EKG:n säännöllistä seurantaa suositellaan annettaessa MicardisPlus-valmistetta yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joihin seerumin kaliumin häiriöt vaikuttavat (esim. digitalisglykosidit, rytmihäiriölääkkeet) tai seuraavien kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa (mukana myös muutamia rytmihäiriölääkkeitä), hypokalemian ollessa kääntyvien kärkien kammiotakykardialle altistava tekijä. - ryhmän Ia rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, hydrokinidiini, disopyramidi) - ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) - muutamat psykoosilääkkeet (tioridatsiini, klooripromatsiini, levomepromatsiini, trifluoperatsiini, syamematsiini, sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, pimotsidi, haloperidoli, droperidoli) muut: (esim. bepridili, sisapridi, difemaniili, erytromysiini IV, halofantriini, mitsolastiini, pentamidiini, sparfloksasiini, terfenadiini, vinkamiini IV) Digitalisglykosidit: tiatsidien aiheuttama hypokalemia tai hypomagnesemia voivat lisätä digitaliksen aiheuttamien sydämen rytmihäiriöiden esiintymistä (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muut verenpainetta alentavat aineet: Telmisartaani saattaa lisätä muiden verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Alkoholi, barbituraatit, huumausaineet tai masennuslääkkeet: ortostaattinen hypotensio voi voimistua. Baklofeeni, amifostiini: verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumista saattaa tapahtua. Sokeritautilääkkeet (suun kautta otettavat sekä insuliini): sokeritautilääkkeen annoksen säätö saattaa olla tarpeen (ks.4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet); Metformiini: Metformiinia pitää käyttää varoen: hydroklooritiatsidiin kytkeytynyt mahdollinen toiminnallinen munuaisten vajaatoiminta aiheuttaa maitohappoasidoosiriskin. 18

19 Kolestyramiini ja kolestipolihartsit: anioninvaihtajahartsit heikentävät hydroklooritiatsidin imeytymistä. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet: ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö saattaa joillakin potilailla vähentää tiatsididiureettien diureettista, natriureettista ja verenpainetta alentavaa vaikutusta. Iäkkäillä potilailla sekä potilailla, joilla on mahdollisesti nestevajaus, on akuutin munuaisten vajaatoiminnan vaara. Sen vuoksi suositellaan munuaistoiminnan seurantaa hoidon alussa. Verenpainetta kohottavat amiinit (esim. noradrenaliini): verenpainetta kohottavien amiinien vaikutus saattaa vähentyä. Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit (esim. tubokurariini): hydroklooritiatsidi saattaa voimistaa eidepolarisoivien lihasrelaksanttien vaikutusta; Kihdin hoitoon käytettävät lääkevalmisteet probenisidi, sulfiinipyratsoni ja allopurinoli: Virtsahapon eritystä lisäävien lääkkeiden annosta voidaan joutua säätämään, koska hydroklooritiatsidi saattaa nostaa seerumin virtsahappopitoisuutta. Probenesidin ja sulfiinipyratsonin annoksen nostaminen voi olla tarpeen. Tiatsidin samanaikainen anto voi lisätä allopurinolin aiheuttamien yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuutta. Kalsiumsuolat: tiatsididiureetit saattavat lisätä seerumin kalsiumpitoisuutta vähentyneen erityksen johdosta. Jos potilaalle täytyy määrätä kalsiumlisä, seerumin kalsiumpitoisuutta pitää seurata ja kalsiumin annossäätää vastaavasti; Beetasalpaajat ja diatsoksidi: Tiatsidit saattavat voimistaa beetasalpaajien ja diatsoksidin hyperglykeemistä vaikutusta. Antikolinergiset aineet (esim. atropiini, biperidiini) saattavat lisätä tiatsidityyppisten diureettien hyötyosuutta vähentämällä suoliston motiliteettia ja hidastamalla mahan tyhjentymistä. Amantadiini: Tiatsidit voivat lisätä amantadiinin aiheuttamien haittavaikutusten vaaraa. Sytotoksiset aineet (esim. syklofosfamidi, metotreksaatti): Tiatsidit saattavat vähentää sytotoksisten aineiden munuaiseritystä ja voimistaa niiden myelosuppressiivista vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus (ks. 4.3 Vasta-aiheet): MicardisPlus-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimukset eivät ole antaneet viitteitä teratogeenisestä vaikutuksesta mutta sikiötoksisuutta on havaittu. Tämän takia, varotoimenpiteenä, MicardisPlus-valmistetta pitäisi mieluummin olla käyttämättä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Vaihtoehtoiseen lääkitykseen pitää siirtyä hyvissä ajoin ennen suunniteltua raskautta. Raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana lääkkeet, jotka vaikuttavat suoraan reniiniangiotensiini-järjestelmään, voivat aiheuttaa vaurioita ja jopa kuoleman kehittyvälle sikiölle. Siksi MicardisPlus on vasta-aiheinen raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Jos raskaus todetaan hoidon aikana, MicardisPlus-lääkitys tulee keskeyttää niin pian kuin mahdollista. Tiatsidit läpäisevät istukan ja kulkeutuvat napanuoravereen. Ne saattavat aiheuttaa sikiön elektrolyyttihäiriöitä ja mahdollisesti muita aikuisilla esiintyneitä reaktioita. Vastasyntyneen trombosytopeniaa ja sikiön tai vastasyntyneen keltaisuutta on raportoitu äidin tiatsidihoidon yhteydessä. Imetys (ks. 4.3 Vasta-aiheet): MicardisPlus on vasta-aiheinen imetyksen aikana, koska ei tiedetä, erittyykö telmisartaani äidinmaitoon. Tiatsidit erittyvät äidinmaitoon ja saattavat estää maidoneritystä. 19

20 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Verenpainelääkehoidon yhteydessä saattaa kuitenkin silloin tällöin esiintyä huimausta tai uneliaisuutta, mikä täytyy ottaa huomioon ajoneuvoilla ajettaessa tai käytettäessä koneita. 4.8 Haittavaikutukset Kiinteä annosyhdistelmä Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus MicardisPlus-valmisteella oli samaa luokkaa kuin käytettäessä telmisartaania yksin. Satunnaistetuissa ja kontrolloiduissa tutkimuksissa oli mukana 1471 potilasta, jotka oli satunnaistettu saamaan telmisartaani-hydroklooritiatsidikombinaatiota (835) tai pelkästään telmisartaania (636). Haittavaikutusten esiintyvyys ei ollut annoksesta riippuvainen eikä korreloinut potilaan sukupuoleen, ikään tai rotuun. Seuraavassa on jaoteltu elinryhmien mukaan ne haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa telmisartaani-hydroklooritiatsidikombinaatiolla useammin kuin lumelääkkeellä. Haittavaikutuksia, joita tiedetään esiintyneen yksittäisillä komponenteilla, mutta joita ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa, saattaa esiintyä MicardisPlus-hoidon aikana. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan eri otsikoiden alle käyttäen seuraavaa tapaa: hyvin yleiset (1/10); yleiset (1/100, <1/10), melko harvinaiset (1/1000, <1/100), harvinaiset (1/10000, < 1/1000), hyvin harvinaiset (<1/10000) 20