LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoNorm 0,5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää: repaglinidi 0,5 mg 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti -tabletit ovat valkoisia, pyöreitä ja niihin on kaiverrettu Novo Nordiskin logo (Apishärkä). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot on tarkoitettu potilaille, joilla on tyypin 2 eli insuliinista riippumaton diabetes mellitus (NIDDM), ja joiden hyperglykemiaa ei onnistuta enää riittävän hyvin hoitamaan ruokavaliolla, laihdutuksella ja liikunnalla. on myös tarkoitettu käytettäväksi yhdessä metformiinin kanssa tyypin 2 diabeetikoilla, joilla metformiini yksinään ei tyydyttävästi korjaa hyperglykemiaa. Lääkitys tulee aloittaa ruokavaliohoidon ja liikunnan avuksi alentamaan ateriaan liittyvää verensokeria. 4.2 Annostus ja antotapa annetaan ennen isoja aterioita (preprandiaalisesti) ja annos säädetään yksilöllisesti optimaalisen glukoosikontrollin saavuttamiseksi. Potilaan veren ja/tai virtsan sokerin tavallisen omaseurannan lisäksi lääkärin on säännöllisesti seurattava potilaan verensokeria pienimmän vaikuttavan annoksen määrittämiseksi potilaalle. Potilaan hoitovasteen tarkkailussa myös glykosyloituneen hemoglobiinin tason seuraamisesta on hyötyä. Määräajoin tehtävä seuranta on tarpeen, jotta voidaan havaita mikäli verensokeri ei alenekaan riittävästi suositellulla enimmäisannoksella (s.o. primaaritehottomuus) tai jos riittävästi verensokeria alkuvaiheessa alentava vaste heikkenee (s.o. sekundaaritehottomuus). n lyhytaikainen käyttö saattaa riittää väliaikaisessa hoitotasapainon heikkenemisessä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla saadaan tavallisesti ruokavaliolla hyvä hoitotasapaino. tulee ottaa juuri ennen isoja aterioita (s.o. preprandiaalisesti). Aloitusannos Lääkäri määrää annoksen potilaan tarpeiden mukaisesti. Suositeltu aloitusannos on 0,5 mg. Annoksen säätovälin tulisi olla yhdestä kahteen viikkoa (annos verensokeritason muutosten mukaan). Jos repaglinidihoito tulee muun suun kautta otettavan diabeteslääkkeen tilalle, suositeltu alkuannostus on 1 mg. Ylläpitoannos Suurin suositeltu kerta-annos on 4 mg otettuna ison aterian yhteydessä. Suurin päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 16 mg:aa. Erityiset potilasryhmät erittyy pääasiallisesti sappeen eivätkä munuaissairaudet sen vuoksi vaikuta eritykseen. 2
Vain 8% repaglinidin kerta-annoksesta erittyy munuaisten kautta ja valmisteen plasman kokonaispuhdistuma pienenee potilailla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä. Koska insuliiniherkkyys on suurentunut diabeetikoilla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä, näiden potilaiden annoksen säätämisessä on noudatettava varovaisuutta. Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty yli 75-vuotiailla potilailla eikä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Katso kohta 4.4. Hypoglykemioiden välttämiseksi alku-ja ylläpitoannostuksen tulee olla varovaista ja annoksen säätämisen huolellista mikäli potilaalla on ravitsemushäriöitä tai heikentynyt yleistila. Potilaat, jotka saavat muita suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä (OHA) Potilaat voivat siirtyä muista suun kautta otettavista diabeteslääkkeistä suoraan repaglinidin käyttöön. n ja muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tarkkaa annossuhdetta ei kuitenkaan ole olemassa. n käyttöön siirtyvien potilaiden suurin suositeltu alkuannos on 1 mg otettuna ennen isoja aterioita. a voidaan antaa yhdessä metformiinin kanssa, kun metformiini ei yksin riitä korjaamaan verensokeria. Tällöin metformiiniannosta muuttamatta aloitetaan rinnalle repaglinidi. n aloitusannos on 0,5 mg otettuna ennen ateriaa; annoksen sääto verensokeritason mukaan kuten yhtä lääkettä käytettäessä. 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys repaglinidille tai jollekin NovoNormin apuaineelle Tyypin 1 diabetes (insuliinista riippuva diabetes mellitus: IDDM), C-peptidinegatiivisuus Diabeettinen ketoasidoosi, johon liittyy tai ei liity kooma Raskaus ja imetys (Kohta 4.6) Alle 12-vuotiaat lapset Vaikeat munuaisen tai maksan toiminnan häiriöt Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, jotka inhiboivat tai indusoivat CYP3A4:ä (Kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä a tulee määrätä vain, jos huono verensokeritaso ja diabetesoireet pysyvät huolimatta riittävistä ruokavalioon, liikuntaan ja laihduttamiseen kohdistuvista toimenpiteistä., kuten muutkin insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, voi aiheuttaa hypoglykemiaa. Suun kautta otettavan diabeteslääkkeen verensokeria alentava vaikutus heikkenee monilla potilailla ajan myötä. Tämä saattaa aiheutua diabeteksen vaikeutumisesta tai heikentyneestä vasteesta valmisteelle. Ilmiö tunnetaan sekundaaritehottomuutena erotuksena primaaritehottomuudesta, jossa lääke on yksittäiselle potilaalle tehoton heti ensimmäisellä antokerralla. Annoksen asianmukaisuus ja sen yhteys ruokavalioon ja liikuntaan tulee arvioida, ennen kuin kyseessä luokitellaan olevan sekundaaritehottomuus. vaikuttaa lyhytaikaisesti selvästi erotettavan sitoutumispaikan kautta β-soluihin. n käytöstä ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla esiintyy sekundaaritehottomuutta insuliinin eritystä lisäävillä lääkeaineilla. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta muiden insuliinin eritystä lisäävien lääkeaineiden ja akarboosin kanssa ei ole tehty. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta insuliinin tai tiatsolideenidionien kanssa ei ole tehty. Yhdistelmähoitoon metformiinin kanssa liittyy suurentunut hypoglykemian vaara. 3
Kun millä tahansa oraalisella diabeteslääkkeellä tasapainoon saatu potilas altistuu rasitukselle, esim. sairastuu kuumeeseen, saa vamman tai tulehduksen tai joutuu leikkaukseen, verensokeritasapaino saattaa heiketä. Tällöin saattaa olla välttämätöntä keskeyttää repaglinidihoito ja hoitaa potilasta väliaikaisesti insuliinilla. Erityiset potilasryhmät Potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Lapsilla ja alle 18- vuotiailla nuorilla tai yli 75-vuotiailla potilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Näiden potilasryhmien hoitoa ei siksi suositella. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Monien lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan, joten lääkärin tulee ottaa huomioon mahdolliset interaktiot: Seuraavat aineet voivat voimistaa repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Monoamiinioksidaasi (MAO)-estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasi (ACE)- estäjät, salisylaatit, tulehduskipulääkkeet, oktreotidi, alkoholi ja anaboliset steroidit. Seuraavat aineet saattavat heikentää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Oraaliset ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, kortikosteroidit, danatsoli, kilpirauhashormonit ja sympatomimeetit. Kun näitä lääkkeitä annetaan tai ne jätetään pois käytöstä repaglinidia saavalla potilaalla tulee potilasta seurata huolellisesti, jotta havaitaan muutokset verensokeritasapainossa. lla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta digoksiinin, teofylliinin eikä varfariinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin vakaassa tilassa, kun lääkkeet annettiin terveille vapaaehtoisille. Sen vuoksi näiden lääkkeiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen annettaessa samanaikaisesti repaglinidia. Simetidiinin anto yhtä aikaa monta kertaa päivässä toistuvien repaglinidiannosten kanssa ei merkitsevästi muuttanut repaglinidin imeytymistä eikä poistumista, eikä muutoksia havaittu oireisen hypoglykemian esiintymisessä. Beeta-salpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa voimistaa ja pitkittää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta. In vitro-tutkimukset osoittavat, että repaglinidi metaboloituu pääasiallisesti CYP3A4:n kautta. Vaikka in vivo-tutkimuksia ei ole tehty on odotettavissa, että CYP3A4:n estäjät, kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, flukonatsoli ja mibefradiili suurentavat plasman repaglinidipitoisuutta. CYP3A4:ä indusoivat yhdisteet, kuten rifampisiini ja fenytoiini, saattavat pienentää plasman repaglinidipitoisuutta. Näitä lääkeaineita ei saa käyttää samanaikaisesti repaglinidin kanssa, koska indusoivan tai inhiboivan vaikutuksen määrää ei tiedetä. Kun repaglinidia käytetään yhdessä muiden pääasiassa sappeen erittyvien lääkeaineiden kanssa, tulee ottaa huomioon interaktion mahdollisuus. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana n käytöstä raskaina olevilla tai imettävillä naisilla ei ole tutkimuksia. Sen vuoksi repaglinidin turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole voitu arvioida. Tähän saakka tehtyjen eläinkokeiden perusteella repaglinidi ei ole teratogeeninen. Embryotoksisuutta, epänormaalia raajojen kehitystä sikiöillä ja vastasyntyneillä poikasilla on havaittu rotilla, jotka altistettiin korkeille repaglinidipitoisuuksille tiineyden viimeisessä vaiheessa ja imetyksen aikana. Koe-eläinten maidosta on löydetty repaglinida. Sen vuoksi repaglinidin käyttöä tulisi välttää raskauden aikana eikä sitä tulisi käyttää imettävillä naisilla. 4
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Näissä tapauksissa tulee harkita, onko ajaminen viisasta. 4.8 Haittavaikutukset lla ja muilla verensokeria alentavilla lääkeaineilla saadun kokemuksen perusteella on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: Hypoglykemia Kuten muidenkin verensokeria alentavien lääkkeiden annon jälkeen, on repaglinidin annon jälkeen havaittu hypoglykemioita. Ne ovat enimmäkseen lieviä ja helposti hoidettavissa hiilihydraatteja nauttimalla. Glukoosi-infuusio saattaa olla vakavissa tapauksissa tarpeen. Hypoglykemioiden esiintyminen on, niin kuin aina diabeteksen hoidossa, sidoksissa yksilöllisiin tekijöihin kuten ruokailutottumukset, annostus, liikunta tai stressi (ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Näkökyvyn häiriöt Verensokerin muutosten tiedetään aiheuttavan ohimeneviä näkökyvyn häiriöitä, erityisesti hoidon aloitusvaiheessa. hoidon alkuvaiheessa näitä häiriöitä on raportoitu vain hyvin harvoissa tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa mikään tällaisista tapauksista ei ole johtanut repaglinidihoidon keskeyttämiseen. Gastrointestinaaliset vaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu gastrointestinaalisia vaivoja, kuten vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja ummetus. Näiden oireiden esiintymistiheys tai vakavuus ei eronnut muiden suun kautta otettavien insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden käytön yhteydessä havaitusta. Maksaentsyymit Yksittäisissä tapauksissa maksaentsyymiarvojen kohoamista on raportoitu repaglinidihoidon aikana. Useimmissa tapauksissa se oli lievää ja ohimenevää, ja vain hyvin harva potilas keskeytti hoidon kohonneiden maksaentsyymiarvojen vuoksi. Allergia Ihon yliherkkyysreaktioina saattaa esiintyä kutinaa, ihottumaa ja nokkosrokkoa. Ristiallergisuutta sulfonyyliurealääkkeiden kanssa ei ole syytä epäillä kemiallisen rakenne-eron vuoksi. 4.9 Yliannostus a annettiin viikoittain nousevin annoksin 4 mg - 20 mg neljästi vuorokaudessa kuuden viikon ajan. Mitään turvallisuuteen liittyviä huolestuttavia seikkoja ei ilmennyt. Hypoglykemia vältettiin tässä tutkimuksessa lisääntyneellä energiansaannilla, mutta suhteellinen yliannostus saattaa johtaa liialliseen verensokeria alentavaan vaikutukseen, jonka yhteydessä saattaa kehittyä hypoglykemian oireita (huimaus, hikoilu, vapina, päänsärky jne). Tällaisten oireiden ilmaantuessa on ryhdyttävä riittäviin toimenpiteisiin matalan verensokerin korjaamiseksi (hiilihydraattien nauttiminen). Vakava hypoglykemia, johon liittyy kouristuskohtaus, tajunnan menetys tai tajuttomuus, tulee hoitaa antamalla glukoosia laskimoon. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Karbamoyylimetyylibentsoehappojohdannaiset (ATC-koodi: A 10 B H01) 5
on uusi lyhytvaikutteinen suun kautta otettava insuliinin eritystä lisäävä aine. alentaa verensokeria äkillisesti stimuloimalla haiman insuliinineritystä. Vaikutus riippuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-solujen toiminnasta. sulkee β-solujen kalvossa olevat ATP:stä riippuvat kaliumkanavat eri proteiinin välityksellä kuin muut eritystä lisäävät lääkeaineet. Tämä depolarisoi β-solun ja johtaa kalsiumkanavien avautumiseen. Tästä aiheutuva lisääntynyt kalsiumin sisäänvirtaus käynnistää insuliininerityksen β-soluista. Tyypin 2 diabeetikoilla ateriaan liittyvä insuliinivaste saatiin 30 minuutissa suun kautta otetun repaglinidiannoksen jälkeen. Tämä johti verensokerin alenemiseen koko aterioinnin ajaksi. Kohonneet insuliinitasot eivät säilyneet ateria-altistusajan ulkopuolella. Plasman repaglinidipitoisuudet alenivat nopeasti, ja 4 tuntia annon jälkeen tyypin 2 diabeetikoilla havaittiin plasmassa alhaisia lääkeainepitoisuuksia. Annoksesta riippuva verensokerin aleneminen osoitettiin tyypin 2 diabeetikoilla, kun repaglinidiaannettiin 0,5 mg - 4 mg annoksina. Kliiniset tutkimustulokset ovat osoittaneet, että repaglinidi on parempi ottaa isojen aterioiden yhteydessä (preprandiaalinen annostelu). Annokset otetaan yleensä 15 minuuttia ennen ateriaa, mutta ajankohta voi vaihdella siten, että lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa tai enintään 30 minuuttia ennen ateriaa. 5.2 Farmakokinetiikka imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, minkä seurauksena lääkkeen pitoisuus plasmassa nousee nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin sisällä annon jälkeen. Maksimin saavuttamisen jälkeen pitoisuus plasmassa alenee nopeasti, ja repaglinidi eliminoituu 4 6 tunnissa. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin yksi tunti. n farmakokineettisistä piirteistä keskeisimmät ovat 63 %:n (CV 11 %) keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus, alhainen jakautumistilavuus 30 l (yhdenmukaisesti solunsisäiseen nestemäärään jakautumisen kanssa), ja nopea poistuminen verenkierrosta. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu suuri yksilöllinen vaihtelu (60 %) repaglinidin pitoisuuksissa plasmassa. Yksilökohtainen vaihtelu on vähäista tai kohtalaista (35 %). Koska repaglinidi tulee titrata kliinisen vasteen mukaan, yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tehoon. Alttius repaglinidin vaikutukselle lisääntyy maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla. 2 mg:n kerta-annoksen jälkeen (4 mg maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla) AUC (SD) oli terveillä vapaaehtoisilla 31,4 ng/ml x h (28,3), munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 75,2 ng/ml x h (67,7), maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 304,9 ng/ml x h (228,0) ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla 117,9 ng/ml x h (13,8). sitoutuu ihmisellä voimakkaasti plasman proteiineihin (yli 98 %). n farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun repaglinidia annosteltiin 0, 15 tai 30 minuuttia ennen ateriaa tai paastotessa. metaboloituu lähes täysin eikä metaboliitteja, joilla olisi kliinisesti merkittävä verensokeria alentava vaikutus, ole löytynyt. ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa sappeen. Pieni osuus (alle 8 %) annetusta annoksesta esiintyy virtsassa, pääosin metaboliitteina. Alle 1 %:a annoksesta on todettavissa muuttumattomana ulosteessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 6
Tavanomaiset farmakologiset tutkimukset lääkeaineen turvallisuudesta, toistuvan annoksen toksisuudesta, genotoksisuudesta tai syöpävaarallisuudesta eivät prekliinisesti ole paljastaneet mitään erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa (E460) Vedetön kalsiumvetyfosfaatti Maissitärkkelys Amberlite (polakriliinikalium) Povidoni (polyvidoni) Glyseroli 85 % Magnesiumstearaatti Meglumiini Poloksameeri 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään alkuperäisessä pakkauksessa ja purkki pidetään tiukasti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tablettipurkki, (valkoinen HD-polyeteeni), jossa on kierrekorkki, (polypropyleeni), sisältää 100, 500 tai 1000 tablettia. Läpipainopakkausten (alumiini/alumiini) pakkauskoot ovat vastaavasti 30, 90, 120 ja 360 tablettia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellu tähän valmisteeseen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoNorm 1 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää: repaglinidi 1 mg 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti -tabletit ovat keltaisia, pyöreitä ja niihin on kaiverrettu Novo Nordiskin logo (Apis-härkä). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot on tarkoitettu potilaille, joilla on tyypin 2 eli insuliinista riippumaton diabetes mellitus (NIDDM), ja joiden hyperglykemiaa ei onnistuta enää riittävän hyvin hoitamaan ruokavaliolla, laihdutuksella ja liikunnalla. on myös tarkoitettu käytettäväksi yhdessä metformiinin kanssa tyypin 2 diabeetikoilla, joilla metformiini yksinään ei tyydyttävästi korjaa hyperglykemiaa. Lääkitys tulee aloittaa ruokavaliohoidon ja liikunnan avuksi alentamaan ateriaan liittyvää verensokeria. 4.2 Annostus ja antotapa annetaan ennen isoja aterioita (preprandiaalisesti) ja annos säädetään yksilöllisesti optimaalisen glukoosikontrollin saavuttamiseksi. Potilaan veren ja/tai virtsan sokerin tavallisen omaseurannan lisäksi lääkärin on säännöllisesti seurattava potilaan verensokeria pienimmän vaikuttavan annoksen määrittämiseksi potilaalle. Potilaan hoitovasteen tarkkailussa myös glykosyloituneen hemoglobiinin tason seuraamisesta on hyötyä. Määräajoin tehtävä seuranta on tarpeen, jotta voidaan havaita mikäli verensokeri ei alenekaan riittävästi suositellulla enimmäisannoksella (s.o. primaaritehottomuus) tai jos riittävästi verensokeria alkuvaiheessa alentava vaste heikkenee (s.o. sekundaaritehottomuus). n lyhytaikainen käyttö saattaa riittää väliaikaisessa hoitotasapainon heikkenemisessä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla saadaan tavallisesti ruokavaliolla hyvä hoitotasapaino. tulee ottaa juuri ennen isoja aterioita (s.o. preprandiaalisesti). Aloitusannos Lääkäri määrää annoksen potilaan tarpeiden mukaisesti. Suositeltu aloitusannos on 0,5 mg. Annoksen säätovälin tulisi olla yhdestä kahteen viikkoa (annos verensokeritason muutosten mukaan). Jos repaglinidihoito tulee muun suun kautta otettavan diabeteslääkkeen tilalle, suositeltu alkuannostus on 1 mg. Ylläpitoannos Suurin suositeltu kerta-annos on 4 mg otettuna ison aterian yhteydessä. Suurin päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 16 mg:aa. 8
Erityiset potilasryhmät erittyy pääasiallisesti sappeen eivätkä munuaissairaudet sen vuoksi vaikuta eritykseen. Vain 8% repaglinidin kerta-annoksesta erittyy munuaisten kautta ja valmisteen plasman kokonaispuhdistuma pienenee potilailla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä. Koska insuliiniherkkyys on suurentunut diabeetikoilla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä, näiden potilaiden annoksen säätämisessä on noudatettava varovaisuutta. Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty yli 75-vuotiailla potilailla eikä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Katso kohta 4.4. Hypoglykemioiden välttämiseksi alku-ja ylläpitoannostuksen tulee olla varovaista ja annoksen säätämisen huolellista mikäli potilaalla on ravitsemushäriöitä tai heikentynyt yleistila. Potilaat, jotka saavat muita suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä (OHA) Potilaat voivat siirtyä muista suun kautta otettavista diabeteslääkkeistä suoraan repaglinidin käyttöön. n ja muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tarkkaa annossuhdetta ei kuitenkaan ole olemassa. n käyttöön siirtyvien potilaiden suurin suositeltu alkuannos on 1 mg otettuna ennen isoja aterioita. a voidaan antaa yhdessä metformiinin kanssa, kun metformiini ei yksin riitä korjaamaan verensokeria. Tällöin metformiiniannosta muuttamatta aloitetaan rinnalle repaglinidi. n aloitusannos on 0,5 mg otettuna ennen ateriaa; annoksen sääto verensokeritason mukaan kuten yhtä lääkettä käytettäessä. 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys repaglinidille tai jollekin NovoNormin apuaineelle Tyypin 1 diabetes (insuliinista riippuva diabetes mellitus: IDDM), C-peptidinegatiivisuus Diabeettinen ketoasidoosi, johon liittyy tai ei liity kooma Raskaus ja imetys (Kohta 4.6) Alle 12-vuotiaat lapset Vaikeat munuaisen tai maksan toiminnan häiriöt Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, jotka inhiboivat tai indusoivat CYP3A4:ä (Kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä a tulee määrätä vain, jos huono verensokeritaso ja diabetesoireet pysyvät huolimatta riittävistä ruokavalioon, liikuntaan ja laihduttamiseen kohdistuvista toimenpiteistä., kuten muutkin insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, voi aiheuttaa hypoglykemiaa. Suun kautta otettavan diabeteslääkkeen verensokeria alentava vaikutus heikkenee monilla potilailla ajan myötä. Tämä saattaa aiheutua diabeteksen vaikeutumisesta tai heikentyneestä vasteesta valmisteelle. Ilmiö tunnetaan sekundaaritehottomuutena erotuksena primaaritehottomuudesta, jossa lääke on yksittäiselle potilaalle tehoton heti ensimmäisellä antokerralla. Annoksen asianmukaisuus ja sen yhteys ruokavalioon ja liikuntaan tulee arvioida, ennen kuin kyseessä luokitellaan olevan sekundaaritehottomuus. vaikuttaa lyhytaikaisesti selvästi erotettavan sitoutumispaikan kautta β-soluihin. n käytöstä ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla esiintyy sekundaaritehottomuutta insuliinin eritystä lisäävillä lääkeaineilla. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta muiden insuliinin eritystä lisäävien lääkeaineiden ja akarboosin kanssa ei ole tehty. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta insuliinin tai tiatsolideenidionien kanssa ei ole tehty. 9
Yhdistelmähoitoon metformiinin kanssa liittyy suurentunut hypoglykemian vaara. Kun millä tahansa oraalisella diabeteslääkkeellä tasapainoon saatu potilas altistuu rasitukselle, esim. sairastuu kuumeeseen, saa vamman tai tulehduksen tai joutuu leikkaukseen, verensokeritasapaino saattaa heiketä. Tällöin saattaa olla välttämätöntä keskeyttää repaglinidihoito ja hoitaa potilasta väliaikaisesti insuliinilla. Erityiset potilasryhmät Potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Lapsilla ja alle 18- vuotiailla nuorilla tai yli 75-vuotiailla potilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Näiden potilasryhmien hoitoa ei siksi suositella. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Monien lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan, joten lääkärin tulee ottaa huomioon mahdolliset interaktiot: Seuraavat aineet voivat voimistaa repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Monoamiinioksidaasi (MAO)-estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasi (ACE)- estäjät, salisylaatit, tulehduskipulääkkeet, oktreotidi, alkoholi ja anaboliset steroidit. Seuraavat aineet saattavat heikentää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Oraaliset ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, kortikosteroidit, danatsoli, kilpirauhashormonit ja sympatomimeetit. Kun näitä lääkkeitä annetaan tai ne jätetään pois käytöstä repaglinidia saavalla potilaalla tulee potilasta seurata huolellisesti, jotta havaitaan muutokset verensokeritasapainossa. lla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta digoksiinin, teofylliinin eikä varfariinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin vakaassa tilassa, kun lääkkeet annettiin terveille vapaaehtoisille. Sen vuoksi näiden lääkkeiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen annettaessa samanaikaisesti repaglinidia. Simetidiinin anto yhtä aikaa monta kertaa päivässä toistuvien repaglinidiannosten kanssa ei merkitsevästi muuttanut repaglinidin imeytymistä eikä poistumista, eikä muutoksia havaittu oireisen hypoglykemian esiintymisessä. Beeta-salpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa voimistaa ja pitkittää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta. In vitro-tutkimukset osoittavat, että repaglinidi metaboloituu pääasiallisesti CYP3A4:n kautta. Vaikka in vivo-tutkimuksia ei ole tehty on odotettavissa, että CYP3A4:n estäjät, kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, flukonatsoli ja mibefradiili suurentavat plasman repaglinidipitoisuutta. CYP3A4:ä indusoivat yhdisteet, kuten rifampisiini ja fenytoiini, saattavat pienentää plasman repaglinidipitoisuutta. Näitä lääkeaineita ei saa käyttää samanaikaisesti repaglinidin kanssa, koska indusoivan tai inhiboivan vaikutuksen määrää ei tiedetä. Kun repaglinidia käytetään yhdessä muiden pääasiassa sappeen erittyvien lääkeaineiden kanssa, tulee ottaa huomioon interaktion mahdollisuus. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana n käytöstä raskaina olevilla tai imettävillä naisilla ei ole tutkimuksia. Sen vuoksi repaglinidin turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole voitu arvioida. Tähän saakka tehtyjen eläinkokeiden perusteella repaglinidi ei ole teratogeeninen. Embryotoksisuutta, epänormaalia raajojen kehitystä sikiöillä ja vastasyntyneillä poikasilla on havaittu rotilla, jotka altistettiin korkeille repaglinidipitoisuuksille tiineyden viimeisessä vaiheessa ja imetyksen aikana. Koe-eläinten maidosta 10
on löydetty repaglinida. Sen vuoksi repaglinidin käyttöä tulisi välttää raskauden aikana eikä sitä tulisi käyttää imettävillä naisilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Näissä tapauksissa tulee harkita, onko ajaminen viisasta. 4.8 Haittavaikutukset lla ja muilla verensokeria alentavilla lääkeaineilla saadun kokemuksen perusteella on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: Hypoglykemia Kuten muidenkin verensokeria alentavien lääkkeiden annon jälkeen, on repaglinidin annon jälkeen havaittu hypoglykemioita. Ne ovat enimmäkseen lieviä ja helposti hoidettavissa hiilihydraatteja nauttimalla. Glukoosi-infuusio saattaa olla vakavissa tapauksissa tarpeen. Hypoglykemioiden esiintyminen on, niin kuin aina diabeteksen hoidossa, sidoksissa yksilöllisiin tekijöihin kuten ruokailutottumukset, annostus, liikunta tai stressi (ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Näkökyvyn häiriöt Verensokerin muutosten tiedetään aiheuttavan ohimeneviä näkökyvyn häiriöitä, erityisesti hoidon aloitusvaiheessa. hoidon alkuvaiheessa näitä häiriöitä on raportoitu vain hyvin harvoissa tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa mikään tällaisista tapauksista ei ole johtanut repaglinidihoidon keskeyttämiseen. Gastrointestinaaliset vaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu gastrointestinaalisia vaivoja, kuten vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja ummetus. Näiden oireiden esiintymistiheys tai vakavuus ei eronnut muiden suun kautta otettavien insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden käytön yhteydessä havaitusta. Maksaentsyymit Yksittäisissä tapauksissa maksaentsyymiarvojen kohoamista on raportoitu repaglinidihoidon aikana. Useimmissa tapauksissa se oli lievää ja ohimenevää, ja vain hyvin harva potilas keskeytti hoidon kohonneiden maksaentsyymiarvojen vuoksi. Allergia Ihon yliherkkyysreaktioina saattaa esiintyä kutinaa, ihottumaa ja nokkosrokkoa. Ristiallergisuutta sulfonyyliurealääkkeiden kanssa ei ole syytä epäillä kemiallisen rakenne-eron vuoksi. 4.9 Yliannostus a annettiin viikoittain nousevin annoksin 4 mg - 20 mg neljästi vuorokaudessa kuuden viikon ajan. Mitään turvallisuuteen liittyviä huolestuttavia seikkoja ei ilmennyt. Hypoglykemia vältettiin tässä tutkimuksessa lisääntyneellä energiansaannilla, mutta suhteellinen yliannostus saattaa johtaa liialliseen verensokeria alentavaan vaikutukseen, jonka yhteydessä saattaa kehittyä hypoglykemian oireita (huimaus, hikoilu, vapina, päänsärky jne). Tällaisten oireiden ilmaantuessa on ryhdyttävä riittäviin toimenpiteisiin matalan verensokerin korjaamiseksi (hiilihydraattien nauttiminen). Vakava hypoglykemia, johon liittyy kouristuskohtaus, tajunnan menetys tai tajuttomuus, tulee hoitaa antamalla glukoosia laskimoon. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka 11
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Karbamoyylimetyylibentsoehappojohdannaiset (ATC-koodi: A 10 B H01) on uusi lyhytvaikutteinen suun kautta otettava insuliinin eritystä lisäävä aine. alentaa verensokeria äkillisesti stimuloimalla haiman insuliinineritystä. Vaikutus riippuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-solujen toiminnasta. sulkee β-solujen kalvossa olevat ATP:stä riippuvat kaliumkanavat eri proteiinin välityksellä kuin muut eritystä lisäävät lääkeaineet. Tämä depolarisoi β-solun ja johtaa kalsiumkanavien avautumiseen. Tästä aiheutuva lisääntynyt kalsiumin sisäänvirtaus käynnistää insuliininerityksen β-soluista. Tyypin 2 diabeetikoilla ateriaan liittyvä insuliinivaste saatiin 30 minuutissa suun kautta otetun repaglinidiannoksen jälkeen. Tämä johti verensokerin alenemiseen koko aterioinnin ajaksi. Kohonneet insuliinitasot eivät säilyneet ateria-altistusajan ulkopuolella. Plasman repaglinidipitoisuudet alenivat nopeasti, ja 4 tuntia annon jälkeen tyypin 2 diabeetikoilla havaittiin plasmassa alhaisia lääkeainepitoisuuksia. Annoksesta riippuva verensokerin aleneminen osoitettiin tyypin 2 diabeetikoilla, kun repaglinidiaannettiin 0,5 mg - 4 mg annoksina. Kliiniset tutkimustulokset ovat osoittaneet, että repaglinidi on parempi ottaa isojen aterioiden yhteydessä (preprandiaalinen annostelu). Annokset otetaan yleensä 15 minuuttia ennen ateriaa, mutta ajankohta voi vaihdella siten, että lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa tai enintään 30 minuuttia ennen ateriaa. 5.2 Farmakokinetiikka imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, minkä seurauksena lääkkeen pitoisuus plasmassa nousee nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin sisällä annon jälkeen. Maksimin saavuttamisen jälkeen pitoisuus plasmassa alenee nopeasti, ja repaglinidi eliminoituu 4 6 tunnissa. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin yksi tunti. n farmakokineettisistä piirteistä keskeisimmät ovat 63 %:n (CV 11 %) keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus, alhainen jakautumistilavuus 30 l (yhdenmukaisesti solunsisäiseen nestemäärään jakautumisen kanssa), ja nopea poistuminen verenkierrosta. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu suuri yksilöllinen vaihtelu (60 %) repaglinidin pitoisuuksissa plasmassa. Yksilökohtainen vaihtelu on vähäista tai kohtalaista (35 %). Koska repaglinidi tulee titrata kliinisen vasteen mukaan, yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tehoon. Alttius repaglinidin vaikutukselle lisääntyy maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla. 2 mg:n kerta-annoksen jälkeen (4 mg maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla) AUC (SD) oli terveillä vapaaehtoisilla 31,4 ng/ml x h (28,3), munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 75,2 ng/ml x h (67,7), maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 304,9 ng/ml x h (228,0) ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla 117,9 ng/ml x h (13,8). sitoutuu ihmisellä voimakkaasti plasman proteiineihin (yli 98 %). n farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun repaglinidia annosteltiin 0, 15 tai 30 minuuttia ennen ateriaa tai paastotessa. metaboloituu lähes täysin eikä metaboliitteja, joilla olisi kliinisesti merkittävä verensokeria alentava vaikutus, ole löytynyt. ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa sappeen. Pieni osuus (alle 8 %) annetusta annoksesta esiintyy virtsassa, pääosin metaboliitteina. Alle 1 %:a annoksesta on todettavissa muuttumattomana ulosteessa. 12
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaiset farmakologiset tutkimukset lääkeaineen turvallisuudesta, toistuvan annoksen toksisuudesta, genotoksisuudesta tai syöpävaarallisuudesta eivät prekliinisesti ole paljastaneet mitään erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa (E460) Vedetön kalsiumvetyfosfaatti Maissitärkkelys Amberlite (polakriliinikalium) Povidoni (polyvidoni) Glyseroli 85 % Magnesiumstearaatti Meglumiini Poloksameeri Rautaoksidi, keltainen (vain 1 mg:n tabletit) (E172) 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään alkuperäisessä pakkauksessa ja purkki pidetään tiukasti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tablettipurkki, (valkoinen HD-polyeteeni), jossa on kierrekorkki, (polypropyleeni), sisältää 100, 500 tai 1000 tablettia. Läpipainopakkausten (alumiini/alumiini) pakkauskoot ovat vastaavasti 30, 90, 120 ja 360 tablettia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellu tähän valmisteeseen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoNorm 2 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää: repaglinidi 2 mg 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti -tabletit ovat punaisia, pyöreitä ja niihin on kaiverrettu Novo Nordiskin logo (Apis-härkä). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot on tarkoitettu potilaille, joilla on tyypin 2 eli insuliinista riippumaton diabetes mellitus (NIDDM), ja joiden hyperglykemiaa ei onnistuta enää riittävän hyvin hoitamaan ruokavaliolla, laihdutuksella ja liikunnalla. on myös tarkoitettu käytettäväksi yhdessä metformiinin kanssa tyypin 2 diabeetikoilla, joilla metformiini yksinään ei tyydyttävästi korjaa hyperglykemiaa. Lääkitys tulee aloittaa ruokavaliohoidon ja liikunnan avuksi alentamaan ateriaan liittyvää verensokeria. 4.2 Annostus ja antotapa annetaan ennen isoja aterioita (preprandiaalisesti) ja annos säädetään yksilöllisesti optimaalisen glukoosikontrollin saavuttamiseksi. Potilaan veren ja/tai virtsan sokerin tavallisen omaseurannan lisäksi lääkärin on säännöllisesti seurattava potilaan verensokeria pienimmän vaikuttavan annoksen määrittämiseksi potilaalle. Potilaan hoitovasteen tarkkailussa myös glykosyloituneen hemoglobiinin tason seuraamisesta on hyötyä. Määräajoin tehtävä seuranta on tarpeen, jotta voidaan havaita mikäli verensokeri ei alenekaan riittävästi suositellulla enimmäisannoksella (s.o. primaaritehottomuus) tai jos riittävästi verensokeria alkuvaiheessa alentava vaste heikkenee (s.o. sekundaaritehottomuus). n lyhytaikainen käyttö saattaa riittää väliaikaisessa hoitotasapainon heikkenemisessä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla saadaan tavallisesti ruokavaliolla hyvä hoitotasapaino. tulee ottaa juuri ennen isoja aterioita (s.o. preprandiaalisesti). Aloitusannos Lääkäri määrää annoksen potilaan tarpeiden mukaisesti. Suositeltu aloitusannos on 0,5 mg. Annoksen säätovälin tulisi olla yhdestä kahteen viikkoa (annos verensokeritason muutosten mukaan). Jos repaglinidihoito tulee muun suun kautta otettavan diabeteslääkkeen tilalle, suositeltu alkuannostus on 1 mg. Ylläpitoannos Suurin suositeltu kerta-annos on 4 mg otettuna ison aterian yhteydessä. Suurin päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 16 mg:aa. 14
Erityiset potilasryhmät erittyy pääasiallisesti sappeen eivätkä munuaissairaudet sen vuoksi vaikuta eritykseen. Vain 8% repaglinidin kerta-annoksesta erittyy munuaisten kautta ja valmisteen plasman kokonaispuhdistuma pienenee potilailla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä. Koska insuliiniherkkyys on suurentunut diabeetikoilla, joilla on munuaisen toiminnan häiriöitä, näiden potilaiden annoksen säätämisessä on noudatettava varovaisuutta. Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty yli 75-vuotiailla potilailla eikä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Katso kohta 4.4. Hypoglykemioiden välttämiseksi alku-ja ylläpitoannostuksen tulee olla varovaista ja annoksen säätämisen huolellista mikäli potilaalla on ravitsemushäriöitä tai heikentynyt yleistila. Potilaat, jotka saavat muita suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä (OHA) Potilaat voivat siirtyä muista suun kautta otettavista diabeteslääkkeistä suoraan repaglinidin käyttöön. n ja muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tarkkaa annossuhdetta ei kuitenkaan ole olemassa. n käyttöön siirtyvien potilaiden suurin suositeltu alkuannos on 1 mg otettuna ennen isoja aterioita. a voidaan antaa yhdessä metformiinin kanssa, kun metformiini ei yksin riitä korjaamaan verensokeria. Tällöin metformiiniannosta muuttamatta aloitetaan rinnalle repaglinidi. n aloitusannos on 0,5 mg otettuna ennen ateriaa; annoksen sääto verensokeritason mukaan kuten yhtä lääkettä käytettäessä. 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys repaglinidille tai jollekin NovoNormin apuaineelle Tyypin 1 diabetes (insuliinista riippuva diabetes mellitus: IDDM), C-peptidinegatiivisuus Diabeettinen ketoasidoosi, johon liittyy tai ei liity kooma Raskaus ja imetys (Kohta 4.6) Alle 12-vuotiaat lapset Vaikeat munuaisen tai maksan toiminnan häiriöt Samanaikainen hoito lääkevalmisteilla, jotka inhiboivat tai indusoivat CYP3A4:ä (Kohta 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä a tulee määrätä vain, jos huono verensokeritaso ja diabetesoireet pysyvät huolimatta riittävistä ruokavalioon, liikuntaan ja laihduttamiseen kohdistuvista toimenpiteistä., kuten muutkin insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, voi aiheuttaa hypoglykemiaa. Suun kautta otettavan diabeteslääkkeen verensokeria alentava vaikutus heikkenee monilla potilailla ajan myötä. Tämä saattaa aiheutua diabeteksen vaikeutumisesta tai heikentyneestä vasteesta valmisteelle. Ilmiö tunnetaan sekundaaritehottomuutena erotuksena primaaritehottomuudesta, jossa lääke on yksittäiselle potilaalle tehoton heti ensimmäisellä antokerralla. Annoksen asianmukaisuus ja sen yhteys ruokavalioon ja liikuntaan tulee arvioida, ennen kuin kyseessä luokitellaan olevan sekundaaritehottomuus. vaikuttaa lyhytaikaisesti selvästi erotettavan sitoutumispaikan kautta β-soluihin. n käytöstä ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla esiintyy sekundaaritehottomuutta insuliinin eritystä lisäävillä lääkeaineilla. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta muiden insuliinin eritystä lisäävien lääkeaineiden ja akarboosin kanssa ei ole tehty. Tutkimuksia yhdistelmähoidosta insuliinin tai tiatsolideenidionien kanssa ei ole tehty. 15
Yhdistelmähoitoon metformiinin kanssa liittyy suurentunut hypoglykemian vaara. Kun millä tahansa oraalisella diabeteslääkkeellä tasapainoon saatu potilas altistuu rasitukselle, esim. sairastuu kuumeeseen, saa vamman tai tulehduksen tai joutuu leikkaukseen, verensokeritasapaino saattaa heiketä. Tällöin saattaa olla välttämätöntä keskeyttää repaglinidihoito ja hoitaa potilasta väliaikaisesti insuliinilla. Erityiset potilasryhmät Potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Lapsilla ja alle 18- vuotiailla nuorilla tai yli 75-vuotiailla potilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Näiden potilasryhmien hoitoa ei siksi suositella. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Monien lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan, joten lääkärin tulee ottaa huomioon mahdolliset interaktiot: Seuraavat aineet voivat voimistaa repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Monoamiinioksidaasi (MAO)-estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasi (ACE)- estäjät, salisylaatit, tulehduskipulääkkeet, oktreotidi, alkoholi ja anaboliset steroidit. Seuraavat aineet saattavat heikentää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta: Oraaliset ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, kortikosteroidit, danatsoli, kilpirauhashormonit ja sympatomimeetit. Kun näitä lääkkeitä annetaan tai ne jätetään pois käytöstä repaglinidia saavalla potilaalla tulee potilasta seurata huolellisesti, jotta havaitaan muutokset verensokeritasapainossa. lla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta digoksiinin, teofylliinin eikä varfariinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin vakaassa tilassa, kun lääkkeet annettiin terveille vapaaehtoisille. Sen vuoksi näiden lääkkeiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen annettaessa samanaikaisesti repaglinidia. Simetidiinin anto yhtä aikaa monta kertaa päivässä toistuvien repaglinidiannosten kanssa ei merkitsevästi muuttanut repaglinidin imeytymistä eikä poistumista, eikä muutoksia havaittu oireisen hypoglykemian esiintymisessä. Beeta-salpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa voimistaa ja pitkittää repaglinidin verensokeria alentavaa vaikutusta. In vitro-tutkimukset osoittavat, että repaglinidi metaboloituu pääasiallisesti CYP3A4:n kautta. Vaikka in vivo-tutkimuksia ei ole tehty on odotettavissa, että CYP3A4:n estäjät, kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, flukonatsoli ja mibefradiili suurentavat plasman repaglinidipitoisuutta. CYP3A4:ä indusoivat yhdisteet, kuten rifampisiini ja fenytoiini, saattavat pienentää plasman repaglinidipitoisuutta. Näitä lääkeaineita ei saa käyttää samanaikaisesti repaglinidin kanssa, koska indusoivan tai inhiboivan vaikutuksen määrää ei tiedetä. Kun repaglinidia käytetään yhdessä muiden pääasiassa sappeen erittyvien lääkeaineiden kanssa, tulee ottaa huomioon interaktion mahdollisuus. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana n käytöstä raskaina olevilla tai imettävillä naisilla ei ole tutkimuksia. Sen vuoksi repaglinidin turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole voitu arvioida. Tähän saakka tehtyjen eläinkokeiden perusteella repaglinidi ei ole teratogeeninen. Embryotoksisuutta, epänormaalia raajojen kehitystä sikiöillä ja vastasyntyneillä poikasilla on havaittu rotilla, jotka altistettiin korkeille repaglinidipitoisuuksille tiineyden viimeisessä vaiheessa ja imetyksen aikana. Koe-eläinten maidosta 16
on löydetty repaglinida. Sen vuoksi repaglinidin käyttöä tulisi välttää raskauden aikana eikä sitä tulisi käyttää imettävillä naisilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Näissä tapauksissa tulee harkita, onko ajaminen viisasta. 4.8 Haittavaikutukset lla ja muilla verensokeria alentavilla lääkeaineilla saadun kokemuksen perusteella on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: Hypoglykemia Kuten muidenkin verensokeria alentavien lääkkeiden annon jälkeen, on repaglinidin annon jälkeen havaittu hypoglykemioita. Ne ovat enimmäkseen lieviä ja helposti hoidettavissa hiilihydraatteja nauttimalla. Glukoosi-infuusio saattaa olla vakavissa tapauksissa tarpeen. Hypoglykemioiden esiintyminen on, niin kuin aina diabeteksen hoidossa, sidoksissa yksilöllisiin tekijöihin kuten ruokailutottumukset, annostus, liikunta tai stressi (ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Näkökyvyn häiriöt Verensokerin muutosten tiedetään aiheuttavan ohimeneviä näkökyvyn häiriöitä, erityisesti hoidon aloitusvaiheessa. hoidon alkuvaiheessa näitä häiriöitä on raportoitu vain hyvin harvoissa tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa mikään tällaisista tapauksista ei ole johtanut repaglinidihoidon keskeyttämiseen. Gastrointestinaaliset vaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu gastrointestinaalisia vaivoja, kuten vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja ummetus. Näiden oireiden esiintymistiheys tai vakavuus ei eronnut muiden suun kautta otettavien insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden käytön yhteydessä havaitusta. Maksaentsyymit Yksittäisissä tapauksissa maksaentsyymiarvojen kohoamista on raportoitu repaglinidihoidon aikana. Useimmissa tapauksissa se oli lievää ja ohimenevää, ja vain hyvin harva potilas keskeytti hoidon kohonneiden maksaentsyymiarvojen vuoksi. Allergia Ihon yliherkkyysreaktioina saattaa esiintyä kutinaa, ihottumaa ja nokkosrokkoa. Ristiallergisuutta sulfonyyliurealääkkeiden kanssa ei ole syytä epäillä kemiallisen rakenne-eron vuoksi. 4.9 Yliannostus a annettiin viikoittain nousevin annoksin 4 mg - 20 mg neljästi vuorokaudessa kuuden viikon ajan. Mitään turvallisuuteen liittyviä huolestuttavia seikkoja ei ilmennyt. Hypoglykemia vältettiin tässä tutkimuksessa lisääntyneellä energiansaannilla, mutta suhteellinen yliannostus saattaa johtaa liialliseen verensokeria alentavaan vaikutukseen, jonka yhteydessä saattaa kehittyä hypoglykemian oireita (huimaus, hikoilu, vapina, päänsärky jne). Tällaisten oireiden ilmaantuessa on ryhdyttävä riittäviin toimenpiteisiin matalan verensokerin korjaamiseksi (hiilihydraattien nauttiminen). Vakava hypoglykemia, johon liittyy kouristuskohtaus, tajunnan menetys tai tajuttomuus, tulee hoitaa antamalla glukoosia laskimoon. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka 17
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Karbamoyylimetyylibentsoehappojohdannaiset (ATC-koodi: A 10 B H01) on uusi lyhytvaikutteinen suun kautta otettava insuliinin eritystä lisäävä aine. alentaa verensokeria äkillisesti stimuloimalla haiman insuliinineritystä. Vaikutus riippuu haiman Langerhansin saarekkeiden β-solujen toiminnasta. sulkee β-solujen kalvossa olevat ATP:stä riippuvat kaliumkanavat eri proteiinin välityksellä kuin muut eritystä lisäävät lääkeaineet. Tämä depolarisoi β-solun ja johtaa kalsiumkanavien avautumiseen. Tästä aiheutuva lisääntynyt kalsiumin sisäänvirtaus käynnistää insuliininerityksen β-soluista. Tyypin 2 diabeetikoilla ateriaan liittyvä insuliinivaste saatiin 30 minuutissa suun kautta otetun repaglinidiannoksen jälkeen. Tämä johti verensokerin alenemiseen koko aterioinnin ajaksi. Kohonneet insuliinitasot eivät säilyneet ateria-altistusajan ulkopuolella. Plasman repaglinidipitoisuudet alenivat nopeasti, ja 4 tuntia annon jälkeen tyypin 2 diabeetikoilla havaittiin plasmassa alhaisia lääkeainepitoisuuksia. Annoksesta riippuva verensokerin aleneminen osoitettiin tyypin 2 diabeetikoilla, kun repaglinidiaannettiin 0,5 mg - 4 mg annoksina. Kliiniset tutkimustulokset ovat osoittaneet, että repaglinidi on parempi ottaa isojen aterioiden yhteydessä (preprandiaalinen annostelu). Annokset otetaan yleensä 15 minuuttia ennen ateriaa, mutta ajankohta voi vaihdella siten, että lääke otetaan välittömästi ennen ateriaa tai enintään 30 minuuttia ennen ateriaa. 5.2 Farmakokinetiikka imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, minkä seurauksena lääkkeen pitoisuus plasmassa nousee nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan tunnin sisällä annon jälkeen. Maksimin saavuttamisen jälkeen pitoisuus plasmassa alenee nopeasti, ja repaglinidi eliminoituu 4 6 tunnissa. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin yksi tunti. n farmakokineettisistä piirteistä keskeisimmät ovat 63 %:n (CV 11 %) keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus, alhainen jakautumistilavuus 30 l (yhdenmukaisesti solunsisäiseen nestemäärään jakautumisen kanssa), ja nopea poistuminen verenkierrosta. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu suuri yksilöllinen vaihtelu (60 %) repaglinidin pitoisuuksissa plasmassa. Yksilökohtainen vaihtelu on vähäista tai kohtalaista (35 %). Koska repaglinidi tulee titrata kliinisen vasteen mukaan, yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tehoon. Alttius repaglinidin vaikutukselle lisääntyy maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla. 2 mg:n kerta-annoksen jälkeen (4 mg maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla) AUC (SD) oli terveillä vapaaehtoisilla 31,4 ng/ml x h (28,3), munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 75,2 ng/ml x h (67,7), maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 304,9 ng/ml x h (228,0) ja iäkkäillä tyypin 2 diabeetikoilla 117,9 ng/ml x h (13,8). sitoutuu ihmisellä voimakkaasti plasman proteiineihin (yli 98 %). n farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun repaglinidia annosteltiin 0, 15 tai 30 minuuttia ennen ateriaa tai paastotessa. metaboloituu lähes täysin eikä metaboliitteja, joilla olisi kliinisesti merkittävä verensokeria alentava vaikutus, ole löytynyt. ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa sappeen. Pieni osuus (alle 8 %) annetusta annoksesta esiintyy virtsassa, pääosin metaboliitteina. Alle 1 %:a annoksesta on todettavissa muuttumattomana ulosteessa. 18
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaiset farmakologiset tutkimukset lääkeaineen turvallisuudesta, toistuvan annoksen toksisuudesta, genotoksisuudesta tai syöpävaarallisuudesta eivät prekliinisesti ole paljastaneet mitään erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa (E460) Vedetön kalsiumvetyfosfaatti Maissitärkkelys Amberlite (polakriliinikalium) Povidoni (polyvidoni) Glyseroli 85 % Magnesiumstearaatti Meglumiini Poloksameeri Rautaoksidi, punainen (vain 2 mg:n tabletit) (E172) 6.2 Yhteensopimattomuus Ei sovellu tähän valmisteeseen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytetään alkuperäisessä pakkauksessa ja purkki pidetään tiukasti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tablettipurkki, (valkoinen HD-polyeteeni), jossa on kierrekorkki, (polypropyleeni), sisältää 100, 500 tai 1000 tablettia. Läpipainopakkausten (alumiini/alumiini) pakkauskoot ovat vastaavasti 30, 90, 120 ja 360 tablettia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei sovellu tähän valmisteeseen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19
20
LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 21
A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja 2880 Bagsværd Tanska Valmistusluvan on 23. helmikuuta 1998 myöntänyt Danish Medicines Agency, 378 Frederikssundsvej, DK-2700 Brønshøj, Tanska. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. 22
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 23
A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 24
Ulkopakkauksen teksti: NovoNorm 0,5 mg tabletit Purkki, 100 tablettia NovoNorm 0,5 mg tabl. 100 tablettia Tabletti sisältää: repaglinidi 0,5 mg; apuaineena mm. glyseroli 85 % Otetaan suun kautta Tutustu pakkausselosteeseen ennen käyttöä Ei lasten ulottuville Pidä purkki tiukasti suljettuna 2880 Bagsværd, Tanska EU/x/xx/xxx/xxx Reseptilääke 25