LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SUTENT 12,5 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 12,5 mg:aa sunitinibia. Apuaine(et): 80,0 mg mannitolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Liivatekapseli, jossa on oranssinvärinen kansi- ja pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu valkoisella Pfizer ja pohjaosaan STN 12.5 mg. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet SUTENT on tarkoitettu inoperaabelin ja/tai metastasoituneen pahanlaatuisen gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoitoon, silloin kun imatinibimesilaattihoito on resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut. SUTENT on tarkoitettu edenneen ja/tai metastasoituneen munuaissolukarsinooman (MRCC) hoitoon, silloin kun α-inferferoni- tai interleukiini 2 -hoito on epäonnistunut. Teho perustuu taudin etenemiseen kuluvaan aikaan, GIST-potilaiden eloonjäämisen lisääntymiseen ja objektiivisiin hoitovastemääriin MRCC:n hoidossa (ks. 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt munuaissyövän (MRCC) tai ruoansulatuskanavan stroomakasvainten (GIST) hoitoon. SUTENTin suositusannostus on yksi 50 mg:n annos suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen on 2 viikon hoitotauko (hoito-ohjelma 4/2). Tästä muodostuu yksi 6 viikon hoitosykli. Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg:n kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Vuorokausiannos ei saa olla yli 87,5 mg eikä alle 37,5 mg. Samanaikaista potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) antoa on vältettävä (ks. 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on ehkä suurennettava 12,5 mg:n kertalisäyksin (enintään kokonaisannokseen 87,5 mg/vrk) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella. SUTENTin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) kanssa on vältettävä (ks. 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella. Potilaalle on harkittava jotakin sellaista samanaikaista vaihtoehtoista lääkitystä, jonka ei odoteta indusoivan tai estävän CYP3A4:ää lainkaan tai vain vähän. Lapset: SUTENTin turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. SUTENTia saa käyttää lapsipotilaille, vasta kun saatavilla on lisätietoa. 2

Iäkkäät potilaat: Noin 25 % tutkimushenkilöistä kliinisissä SUTENT-tutkimuksissa oli vähintään 65- vuotiaita. Nuorten ja iäkkäiden potilaiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuudessa tai hoidon tehokkuudessa. Maksan vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tehty (ks. 5.2). Munuaisten vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, ei ole tehty (ks. 5.2). SUTENTin voi ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys sunitinibimalaatille tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Samanaikainen potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) anto voi pienentää plasman sunitinibipitoisuutta. Siksi samanaikaista hoitoa tällaisten induktoreiden kanssa on vältettävä. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on mahdollisesti suurennettava (ks. 4.2 ja 4.5). Samanaikainen potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) anto voi suurentaa plasman sunitinibipitoisuutta. Tällöin suositellaan samanaikaista vaihtoehtoista lääkitystä, jonka ei odoteta estävän entsyymi-induktiota lainkaan tai vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on mahdollisesti pienennettävä (ks. 4.2 ja 4.5). Iho ja kudokset Vaikuttavan aineen väristä (keltainen) mahdollisesti johtuva ihon värjäytyminen on yleinen hoitoon liittyvä haittavaikutus; sitä esiintyy noin 30 %:lla potilaista. Potilaalle on kerrottava, että SUTENThoidon aikana voi myös ilmetä hiusten tai ihon depigmentaatiota. Muita mahdollisia ihovaikutuksia ovat ihon kuivuminen, paksuneminen tai halkeileminen, rakkulamuodostus tai ajoittainen ihottuma kämmenissä tai jalkapohjissa. Suukipua/-ärsytystä ilmoitettiin noin 14 %:lla potilaista. Dysgeusiaa (makuaistin häiriö) ilmoitettiin noin 28 %:lla potilaista. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Maha-suolikanavan tapahtumat Yleisimmin ilmoitetut hoitoon liittyvät maha-suolikanavan tapahtumat olivat pahoinvointi, ripuli, stomatiitti, dyspepsia ja oksentelu. Mahdollisten maha-suolikanavan haittavaikutusten hoitoon voi kuulua pahoinvointi- tai ripulilääkitys. Verenvuoto Hoitoon liittyvää verenvuotoa kasvaimessa esiintyi noin 2 %:lla GIST-potilaista. Tällainen verenvuoto voi alkaa yhtäkkiä ja, jos kyseessä on keuhkokasvain, verenvuoto kasvaimesta voi ilmetä vaikeana ja hengenvaarallisena veriyskänä (hemoptyysi) tai verenvuotona keuhkoista. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilailla oli metastasoiva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kaksi SUTENT-potilasta menehtyi keuhkoverenvuotoon. Näillä molemmilla potilailla oli levyepiteelikarsinooma. SUTENTia ei ole hyväksytty ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Jos potilaalla ilmenee verenvuotoa kasvaimesta, potilaalta on rutiinimaisesti määritettävä täydellinen verenkuva ja hänet on tutkittava kliinisesti. Nenäverenvuoto oli yleisin hoitoon liittyvä haitallinen verenvuototapahtuma, jota ilmoitettiin noin puolella niistä potilaista, joilla oli kiinteä kasvain ja joilla oli ilmennyt jokin verenvuototapahtuma. Yksikään tapahtumista ei ollut vakava. 3

Maha-suolikanava Joissakin harvinaisissa tapauksissa niillä SUTENTilla hoidetuilla potilailla, joilla oli vatsaontelossa pahanlaatuinen kasvain, on ilmennyt vakavia, jopa kuolemaan johtaneita maha-suolikanavan komplikaatioita, mukaan lukien maha-suolikanavan puhkeama. Kohonnut verenpaine Hoitoon liittyvää verenpaineen kohoamista ilmoitettiin noin 16 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. SUTENT-annosta pienennettiin tai SUTENTin antoa siirrettiin myöhemmäksi tilapäisesti noin 2,7 %:lla tässä potilasryhmässä. Yhdenkään potilaan SUTENT-hoitoa ei lopetettu. Verenpaineen kohoaminen oli tässä potilasryhmässä 4,7 %:lla vaikeaa (systolinen > 200 mmhg tai diastolinen 110 mmhg). Potilaat on tutkittava kohonneen verenpaineen suhteen ja hoidettava asianmukaisesti. SUTENT-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaan vaikeasti kohonnutta verenpainetta ei saada hoidolla hallintaan. SUTENT-hoitoa voidaan jatkaa, kun kohonnut verenpaine on saatu asianmukaisesti hallintaan. Veri Absoluuttisen neutrofiilimäärän pienentymistä vaikeasti (vaikeusaste 3) ilmoitettiin 13,1 %:lla potilaista ja henkeä uhkaavasti (vaikeusaste 4) 0,9 %:lla potilaista. Verihiutalemäärän pieneneminen vaikeusasteelle 3 ilmoitettiin 4 %:lla potilaista ja vaikeusasteelle 4 0,5 %:lla potilaista. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. SUTENT-hoitoa saavalta potilaalta olisi määritettävä täydellinen verenkuva jokaisen hoitosyklin alussa. Sydän ja verisuonisto Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pieneni 20 % ja alle normaalin alaraja-arvon noin 2 %:lla SUTENTilla hoidetuista GIST-potilaista ja 4 %:lla MRCC-potilaista ja 2 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. LVEF-arvojen pieneneminen ei näytä olevan progressiivista vaan LVEF-arvo parani usein hoidon jatkuessa. Hoitoon liittyneinä haittavaikutuksina ilmoitettiin sydämen vajaatoimintaa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vasemman kammion vajaatoimintaa 0,7 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain, ja 1 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Kaikilla edellä mainituilla potilailla oli GIST. Reseptorityrosiinikinaasin (RTK) eston ja sydämen toiminnan välillä mahdollisesti oleva yhteys on edelleen epäselvä. Kliinisistä SUTENT-tutkimuksista poissuljettiin potilaat, joilla oli ollut SUTENTin antoa edeltäneiden 12 kuukauden aikana jokin sydäntapahtuma, kuten sydäninfarkti (myös vaikea/epästabiili angina), sepelvaltimon/ääreisvaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai keuhkoveritulppa. Ei tiedetä, onko potilailla, joilla on edellä mainittuja sairauksia, suurempi riski saada lääkkeeseen liittyvä sydämen vasemman kammion toimintahäiriö. Lääkärin tulee arvioida riskiä lääkkeen mahdollisia hyötyjä vasten. Tällaisia potilaita on seurattava SUTENT-hoidon aikana tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja oireiden varalta. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion mittaamista sekä lähtötilanteessa että ajoittain SUTENT-hoidon aikana on harkittava. Ejektiofraktion mittaamista on harkittava myös silloin kun potilaalla ei ole sydämeen liittyviä riskitekijöitä. SUTENT-hoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalla ilmenee kliinisiä merkkejä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta. SUTENT-hoito on keskeytettävä ja/tai annosta pienennettävä potilaalla, jolla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta mutta jolla ejektiofraktio on pienempi kuin 50 % ja laskee yli 20 % verrattuna lähtötasoon. QT-ajan piteneminen QT-ajan pitenemistä on tutkittu 24:llä 20 87-vuotiaalla potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä. Kun SUTENTin hoitopitoisuudet olivat noin kaksinkertaiset, SUTENTin osoitettiin pidentävän QT c F- aikaa (Frederica-korjauskaava). Yhdelläkään potilaalla ei todettu QT/QTc-ajan pitenemistä enemmän 4

kuin vaikeusasteelle 2 (Common Toxicity Criteria v3.0) eikä sydämen rytmihäiriöitä. Havaittujen vaikutusten kliininen merkitys on epäselvä ja riippuu yksittäisen potilaan riskitekijöistä ja herkkyyksistä. Varovaisuutta on noudatettava SUTENTin käytössä potilaille, joiden QT-ajan tiedetään olleen aiemmin pidentynyt; potilaille, jotka käyttävät sydämen rytmihäiriölääkkeitä; tai potilaille, joilla on entuudestaan jokin relevantti sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti potenteilla CYP3A4:n estäjillä (voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia) ja SUTENT-annosta on ehkä pienennettävä (ks. 4.5). Laskimon tromboemboliset tapahtumat Kahdessa MRCC-tutkimuksessa ilmoitettiin laskimon tromboembolisia tapahtumia neljällä potilaalla (2 %): kahdella oli keuhkoveritulppa (kummallakin vaikeusaste 4) ja kahdella syvä laskimotukos (kummallakin vaikeusaste 3). SUTENTin anto keskeytettiin yhdellä näistä potilaista. Keskeisessä GIST-tutkimuksessa ilmeni laskimon tromboembolinen tapahtuma seitsemällä (3 %) SUTENTpotilaalla mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista: viidellä näistä potilaista syvä laskimotukos oli vaikeusasteeltaan 3 ja kahdella vaikeusasteeltaan 1 tai 2. Neljällä näistä seitsemästä GIST-potilaasta hoito lopetettiin, kun ensimmäinen havainto syvästä laskimotukoksesta oli tehty. Keuhkoveritulppa Hoitoon liittyvä keuhkoveritulppa ilmoitettiin noin 1,1 %:lla SUTENTia saaneista potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Yksikään näistä tapahtumista ei johtanut SUTENT-hoidon lopettamiseen; sen sijaan muutamissa tapauksissa annosta pienennettiin tai hoitoa siirrettiin myöhemmäksi tilapäisesti. Hoidon jatkamisen jälkeen keuhkoveritulppia ei ilmennyt näillä potilailla enää uudestaan. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kahdessa MRCC-tutkimuksessa ilmoitettiin haittavaikutuksena kilpirauhasen vajaatoiminta seitsemällä (4 %) potilaalla. Lisäksi neljällä (2 %) potilaalla ilmoitettiin kilpirauhashormonitasojen nousua. Kaiken kaikkiaan 7 %:lla MRCC-tutkimuspopulaatiosta ilmeni joko kliinistä tai laboratoriotutkimuksiin perustuvaa näyttöä hoidon aikana alkaneesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Kahdeksalla (4 %) SUTENTia saaneella GIST-potilaalla ja yhdellä (1 %) lumelääkettä saaneella tutkimushenkilöllä ilmeni hoidon aikana alkanut hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta. Jos potilaan oireet viittaavat kilpirauhasen vajaatoimintaan, kilpirauhasen toiminta on tutkittava laboratoriokokein ja tila hoidettava lääketieteellisesti asianmukaisesti. Haiman toiminta Seerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden lisääntymistä havaittiin SUTENTia saaneilla potilailla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Näillä potilailla lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli ohimenevää eikä siihen yleensä liittynyt haimatulehduksen merkkejä tai oireita. Haimatulehdus todettiin 0,4 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Jos haimatulehduksen oireita ilmenee, potilasta on seurattava lääketieteellisesti asianmukaisesti. Kouristuskohtaukset Kliinisissä SUTENT-tutkimuksissa havaittiin kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla oli kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä etäpesäkkeistä aivoissa. Joissakin harvinaisissa (< 1 %) tapauksissa on lisäksi ilmoitettu kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla on kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä korjaantuvasta posteriorisesta leukoenkefalopatiasta. Tämä ei ollut kuolemaan johtava yhdelläkään potilaalla. Jos potilaalla ilmenee kouristuskohtauksia ja merkkejä/oireita, jotka viittaavat posterioriseen leukoenkefalopatiaan (esim. kohonnut verenpaine, päänsärky, vireystason heikkeneminen, mentaalisten toimintojen muuttuminen ja näönmenetys, mukaan lukien kortikaalinen sokeus), oireet, myös kohonnut verenpaine, on saatava hallintaan. SUTENT-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan; kun oireet häviävät, hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkkeet, jotka voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibimalaattia samanaikaisesti vahvan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin 5

yhdistetty C max -arvo suureni 49 % ja AUC 0- -arvo 51 %. SUTENTin anto yhdessä CYP3A4-perhettä vahvasti estävien aineiden (kuten ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) kanssa voi suurentaa sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa estäjien kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkitys, joka ei estä CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. 4.2). Lääkkeet, jotka voivat pienentää plasman sunitinibipitoisuuksia Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin SUTENT-kerta-annos samanaikaisesti CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin] yhdistetty C max -arvo pieneni 23 % ja AUC 0- -arvo 46 %. SUTENTin anto yhdessä CYP3A4-perhettä vahvasti indusoivien aineiden (kuten deksametasonin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai Hypericum perforatumin eli mäkikuisman) kanssa voi pienentää sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa induktoreiden kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkitys, joka ei indusoi CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annostusta on ehkä suurennettava 12,5 mg/vrk:n kerta-annoksin (enintään määrään 87,5 mg/vrk) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. 4.2). Jotta sunitinibin tavoitepitoisuudet säilytetään, potilaalle tulee harkita samanaikaisiksi lääkityksiksi sellaisia valmisteita, joilla entsyymien induktioriski on pienempi. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENTannosta on ehkä muutettava (ks. 4.2). SUTENT-potilailla on havaittu verenvuotoja vain harvoin (ks. 4.4). Jos potilas saa samanaikaisesti verenhyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, asenokumarolia), häneltä on aika ajoin määritettävä täydellinen verenkuva (verihiutaleet) ja hyytymistekijät (P-TT-INR) ja hänet on tutkittava kliinisesti. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus SUTENTin käyttöä raskaana oleville naisille ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, myös sikiön epämuodostumia (ks. 5.3). SUTENTia ei saa käyttää raskausaikana eikä naispotilaille, jotka eivät käytä riittävää raskaudenehkäisyä, jollei mahdollinen hyöty oikeuta sikiölle koituvaa mahdollista riskiä. Jos lääkettä annetaan raskaana olevalle tai jos potilas tulee raskaaksi SUTENT-hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta. Hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita on kehotettava välttämään raskaaksituloa SUTENT-hoidon aikana. Ei-kliinisten tutkimusten tulosten perusteella SUTENT-hoito voi vaarantaa sekä miehen että naisen hedelmällisyyden (ks. 5.3). Imetys Sunitinibi ja/tai sen metaboliitit kulkeutuvat rotan rintamaitoon. Ei tiedetä, kulkeutuvatko sunitinibi tai sen aktiivinen päämetaboliitti ihmisen rintamaitoon. Koska lääkkeet yleensä kulkeutuvat ihmisen rintamaitoon ja koska rintaruokittu lapsi voi saada tästä vakavia haittavaikutuksia, SUTENT-hoidon aikana ei saa imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilasta on varoitettava, että hänellä voi ilmetä SUTENT-hoidon aikana heitehuimausta. 4.8 Haittavaikutukset 6

Kiinteiden kasvainten SUTENT-hoitoon liittyneet tärkeimmät vakavat haittavaikutukset olivat keuhkoveritulppa (1 %), trombosytopenia (1 %), verenvuoto kasvaimessa (0,9 %), kuumeinen neutropenia (0,4 %) ja kohonnut verenpaine (0,4 %). Yleisimmät hoitoon liittyneet kaikenasteiset haittavaikutukset (vähintään 20 %:lla potilaista) olivat väsymys, maha-suolikanavan häiriöt (kuten ripuli, pahoinvointi, stomatiitti, dyspepsia ja oksentelu), ihon värjäytyminen, makuaistin häiriö ja ruokahaluttomuus. Potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, yleisimmät hoitoon liittyneet vaikeat (vaikeusaste 3) haittavaikutukset olivat väsymys, kohonnut verenpaine ja neutropenia. Näillä potilailla yleisin hyvin vaikea (vaikeusaste 4) haittavaikutus oli lipaasitasojen kohoaminen. Hoitoon liittyneet haittavaikutukset, joita ilmoitettiin > 5 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain, on lueteltu alla elinjärjestelmän, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan laskevassa järjestyksessä. Esiintymistiheyksien määritelmät: erittäin yleiset (>1/10), yleiset (>1/100 - <1/10), melko harvinaiset (>1/1 000 - <1/100), harvinaiset (>1/10 000 1/1 000), erittäin harvinaiset (<1/10 000). GIST-tutkimuksissa ilmoitetut haitalliset reaktiot Elinjärjestelmä Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Umpierityshäiriöt Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Hermoston Esiintymistiheys Haitallinen reaktio Kaikki vaikeusasteet Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 Erittäin yleiset Anemia 33 (12,8 %) 13 (5,1 %) 1 (0,4 %) Yleiset Neutropenia 24 (9,3 %) 15 (5,8 %) 1 (0,4 %) Yleiset Trombosytopenia 23 (8,9 %) 6 (2,3 %) 1 (0,4 %) Yleiset Kilpirauhasen 15 (5,8 %) 0 (0,0 %) 1 (0,4 %) vajaatoiminta Yleiset Ruokahaluttomuus 44 (7,1 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Makuaistin häiriö 48 (18,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) häiriöt Erittäin yleiset Päänsärky 27 (10,5 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Verisuonistohäiriöt Erittäin yleiset Kohonnut 43 (16,7 %) 18 (7,0 %) 0 (0,0 %) verenpaine Hengityselin-, Yleiset Nenäverenvuoto 17 (6,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Munuais- ja virtsatiehäiriöt Ruoansulatuskanavan häiriöt Yleiset Virtsan 13 (5,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) värjäytyminen Erittäin yleiset Ripuli 90 (35,0 %) 13 (5,1 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Pahoinvointi 69 (26,8 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Stomatiitti 49 (19,1 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Oksentelu 46 (17,9 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Dyspepsia 32 (12,5 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Yleiset Kielikipu 17 (6,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Ummetus 13 (5,1 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Vatsakipu* 30 (11,7 %) 5 (1,9 %) 1 (0,4 %) Yleiset Suukipu 16 (6,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Ilmavaivat 15 (5,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Suun kuivuminen 15 (5,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 7

Elinjärjestelmä Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Esiintymistiheys Yleiset Haitallinen reaktio Kaikki vaikeusasteet Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 15 (5,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Gastroesofageaalinen refluksitauti Erittäin yleiset Ihon värjäytyminen 65 (25,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Käsi-jalkaoireyhtymä 55 (21,4 %) 14 (5,4 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ihottuma*** 39 (15,2 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Yleiset Hiusten värimuutokset 22 (8,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Ihon kuivuminen 15 (5,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Raajakipu 21 (8,2 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) Yleiset Nivelkipu 15 (5,8 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) Yleiset Lihaskipu 13 (5,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Väsymys / 135 (52,5 %) 25 (9,7 %) 0 (0,0 %) voimattomuus Erittäin yleiset Limakalvotulehdus 30 (11,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Edeema** 21 (8,2 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) Yleiset Hemoglobiiniarvon 16 (6,2 %) 2 (0,8 %) 0 (0,0 %) pieneneminen Yleiset Veren 14 (5,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) kreatiinikinaasiarvon suureneminen Tutkimukset Yleiset Ejektiofraktion 13 (5,1 %) 1 (0,4 %) 0 (0,0 %) pieneneminen Yleiset Lipaasiarvon 13 (5,1 %) 5 (1,9 %) 4 (1,6 %) suureneminen Yleiset Verihiutalemäärän 13 (5,1 %) 2 (0,8 %) 1 (0,4 %) pieneneminen Mikä tahansa 222 (86,4 %) 88 (34,2 %) 24 (9,3 %) haittavaikutus *Seuraavat termit on yhdistetty: vatsakipu, ylävatsakipu ja alavatsakipu. **Seuraavat termit on yhdistetty: edeema ja perifeerinen edeema. *** Seuraavat termit on yhdistetty: ihottuma, erytematoottinen ihottuma, makulaarinen ihottuma ja hilseilevä ihottuma. MRCC-tutkimuksissa ilmoitetut haitalliset reaktiot Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haitallinen reaktio Kaikki vaikeusasteet Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 8

Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haitallinen reaktio Kaikki vaikeusasteet Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 Veren ja Erittäin yleiset Neutropenia 17 (10,1 %) 8 (4,7 %) 1 (0,6 %) imunestejärjestelmän Yleiset Anemia 16 (9,5 %) 6 (3,6 %) 0 (0,0 %) Yleiset Trombosytopenia 15 (8,9 %) 5 (3,0 %) 2 (1,2 %) häiriöt Yleiset Leukopenia 14 (8,3 %) 7 (4,1 %) 0 (0,0 %) Silmäsairaudet Yleiset Kyynelnesteen 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) lisääntyminen Aineenaihdunta- Erittäin yleiset Ruokahaluttomuus 47 (27,8 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) ja Yleiset Elimistön kuivuminen 12 (7,1 %) 4 (2,4 %) 0 (0,0 %) ravitsemushäiriöt Yleiset Ruokahalun 11 (6,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) heikkeneminen Hermoston Erittäin yleiset Makuaistin häiriö 71 (42 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) häiriöt Erittäin yleiset Päänsärky 25 (14,8 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) Yleiset Heitehuimaus 13 (7,7 %) 2 (1,2 %) 0 (0,0 %) Yleiset Tuntoharhat 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Verisuonisto- Erittäin yleiset Kohonnut verenpaine 28 (16,6 %) 7 (4,1 %) 0 (0,0 %) häiriöt Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Ruoansulatuskanavan häiriöt Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yleiset Nenäverenvuoto 16 (9,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Hengenahdistus 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ripuli 83 (49,1 %) 5 (3,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Pahoinvointi 84 (49,7 %) 2 (1,2 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Stomatiitti 70 (41,4 %) 6 (3,6 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Dyspepsia 69 (40,8 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Oksentelu 52 (30,8 %) 2 (1,2 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ummetus 34 (20,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Kielikipu 25 (14,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Vatsakipu* 17 (10,1 %) 2 (1,2 %) 0 (0,0 %) Yleiset Ilmavaivat 16 (9,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Vatsan pingotus 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Suun kuivuminen 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ihon värjäytyminen 54 (32,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ihottuma** 46 (27,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Hiusten värimuutokset 24 (14,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Käsi-jalka-oireyhtymä 21 (12,4 %) 6 (3,6 %) 0 (0,0 %) Yleiset Hiustenlähtö 13 (7,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Hilseilevä ihotulehdus 10 (5,9 %) 2 (1,2 %) 0 (0,0 %) Yleiset Periorbitaalinen 9 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) edeema Erittäin yleiset Ihon kuivuminen 22 (13,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Ihon punoitus 20 (11,8 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Erittäin yleiset Raajakipu 21 (12,4 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) Yleiset Lihaskipu 15 (8,9 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Yleisluontoiset ja annostus- Erittäin yleiset Väsymys / 108 (63,9 %) 19 0 (0,0 %) voimattomuus (11,2 %) paikan häiriöt Erittäin yleiset Limakalvotulehdus 30 (17,8 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) 9

Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haitallinen reaktio Kaikki vaikeusasteet Vammat ja myrkytykset Tutkimukset Erittäin yleiset Lipaasiarvon suureneminen Yleiset Epänormaali ejektiofraktio Yleiset Veren amylaasiarvon suureneminen Vaikeusaste 3 Vaikeusaste 4 Erittäin yleiset Rakkula 7 (11,1 %) 2 (3,2 %) 0 (0,0 %) 17 (10,1 %) 12 3 (1,8 %) (7,1 %) 16 (9,5 %) 1 (0,6 %) 0 (0,0 %) 9 (5,3 %) 6 (3,6 %) 0 (0,0 %) Yleiset Painonlasku 11 (6,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Yleiset Valkosolumäärän 10 (5,9 %) 3 (1,8 %) 0 (0,0 %) väheneminen Yleiset Verihiutalemäärän 9 (5,3 %) 3 (1,8 %) 2 (1,2 %) väheneminen Mikä tahansa 166 (98,2 %) 77 14 (8,3 %) haittavaikutus (45,6 %) *Seuraavat termit on yhdistetty: vatsakipu, ylävatsakipu ja alavatsakipu. ** Seuraavat termit on yhdistetty: ihottuma, erytematoottinen ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiseva ihottuma. 4.9 Yliannostus SUTENTin akuutista yliannostuksesta ei ole kokemusta. SUTENTin yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä, joten potilaalle tulee antaa yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Imeytymätön lääkeaine voidaan tarvittaessa poistaa elimistöstä oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, proteiini-tyrosiinikinaasin estäjä, ATC-koodi: L01XE04 Sunitinibimalaatti estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka osallistuvat kasvaimen kasvuun, patologiseen angiogeneesiin ja syövän metastasointiin. Sunitinibi on tunnistettu lääkeaineeksi, joka estää verihiutalekasvutekijän reseptoreita (PDGFRα ja PDGFRβ), verisuonen endoteelikasvutekijän reseptoreita (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), kantasolutekijän reseptoria (KIT), Fms-tyyppistä tyrosiinikinaasi-3:a (FLT3), kantasoluryhmiä stimuloivan kasvutekijän reseptoria (CSF-1R) ja gliasolulinjasta saadun neurotrofisen tekijän reseptoria (RET). Sunitinibin päämetaboliitin voimakkuus on ollut biokemiallisissa ja solukokeissa samaa luokkaa kuin sunitinibilla. Kliiniset tutkimukset SUTENTin kliinistä turvallisuutta ja tehoa on tutkittu potilailla, joiden pahanlaatuinen gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST) oli resistentti imatinibille (sairaus eteni imatinibihoidon aikana tai sen jälkeen); potilailla, jotka olivat intolerantteja imatinibille (imatinibihoidon aikana ilmennyt merkittävä toksisuus esti imatinibin käytön jatkamisen); ja potilailla, joiden metastasoituneen munuaissolukarsinooman sytokiinipohjainen hoito oli epäonnistunut. Teho perustuu taudin etenemiseen kuluvaan aikaan, GIST-potilaiden eloonjäämisen lisääntymiseen ja objektiivisiin hoitovastemääriin MRCC:n hoidossa. 10

Gastrointestinaaliset stroomakasvaimet Ensimmäiseen GISTiä koskeneeseen avoimeen annoshakututkimukseen osallistui potilaita, joiden imatinibihoito (mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) oli resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut. Tutkimukseen otettiin mukaan 97 potilasta, jotka saivat erisuuruisia annoksia erilaisissa hoito-ohjelmissa: 55 potilasta sai 50 mg suositellun hoito-ohjelman mukaan (4 viikkoa hoitoa, 2 viikon tauko, ns. hoitohjelma 4/2). Tässä tutkimuksessa mediaaniaika taudin etenemiseen oli 34,0 viikkoa (95 % CI= 22,0 46,0 vk). Kolmannen vaiheen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun SUTENTtutkimukseen otettiin GIST-potilaita, jotka olivat intolerantteja imatinibille tai joiden tauti oli edennyt imatinibihoidon (mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) aikana tai sen jälkeen. Tutkimuksen 312 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan suun kautta joko 50 mg SUTENTia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa hoito-ohjelmassa 4/2, kunnes tauti etenisi tai potilas lopettaisi tutkimuksen muusta syystä (potilaista 207 sai SUTENTia ja 105 lumelääkettä). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin etenemiseen (= aika satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisesti todennettuun taudin etenemishetkeen). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli SUTENT-ryhmässä 28,9 viikkoa (95 % CI = 21,3 34,1 vk), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi pitempi kuin lumelääkeryhmän 5,1 viikkoa (95 % CI = 4,4 10,1 vk). Ero kokonaiseloonjäämisessä oli tilastollisesti SUTENTin eduksi [riskisuhde: 0,491 (95 % CI = 0,290 0,0831)]; kuolemanriski oli lumelääkeryhmässä kaksi kertaa suurempi kuin SUTENTryhmässä. SUTENT-ryhmässä potilaista kuoli 14 % ja lumelääkeryhmässä 25 %. Analyysin tekohetkellä kokonaiseloonjäämisen mediaania ei ollut vielä saavutettu kummassakaan hoitoryhmässä. Sytokiini-refraktaarinen metastasoitunut munuaissolukarsinooma (MRCC) Toisen vaiheen SUTENT-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle interleukiini 2:lla tai α-interferonilla. Tutkimuksen 63 potilasta saivat 50 mg:n SUTENT-aloitusannoksen suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon hoitotauko. Koko hoitosyklin kesto oli siis 6 viikkoa (hoito-ohjelma 4/2). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli niiden objektiivisten hoitovasteiden määrä kriteereillä, joita käytetään kiinteisiin kasvaimiin (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Tässä tutkimuksessa objektiivinen hoitovaste saavutettiin 36,5 %:lla potilaista (95 % CI = 24,7 49,6 %) ja mediaaniaika taudin etenemiseen oli 37,7 viikkoa (95 % CI = 24,0 46,4 vk). Näiden tulosten vahvistamiseksi tehtiin avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin SUTENTin tehoa ja turvallisuutta MRCC-potilailla, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle. 106 potilasta sai ainakin yhden 50 mg:n SUTENT-annoksen hoito-ohjelmassa 4/2. Tässä tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivisten hoitovasteiden määrä. Toissijaiset päätetapahtumat olivat aika taudin etenemiseen, vasteen kesto ja kokonaiseloonjääminen. Objektiivinen hoitovaste saavutettiin 38 %:lla potilaista (95 % CI = 26,8 47,5 %). Vasteen keston ja kokonaiseloonjäämisen mediaaneja ei ollut vielä saavutettu. Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa, erityisesti siitä, miten SUTENT vaikuttaa taudin etenemisestä vapaaseen eloonjäämiseen munuaissolukarsinoomapotilailla. Tästä on käynnissä tutkimus. Euroopan lääkevirasto (EMEA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. 5.2 Farmakokinetiikka Sunitinibin ja sunitinibimalaatin farmakokinetiikkaa on tutkittu 135 terveellä vapaaehtoisella tutkimushenkilöllä ja 266:lla potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain. Imeytyminen Sunitinibin enimmäispitoisuudet (C max ) saavutetaan yleensä 6 12 tunnin kuluttua (T max ) suun kautta annosta. Ruokailu ei vaikuta sunitinibin biologiseen hyötyosuuteen. 11

Jakautuminen In vitro -kokeissa sunitinibi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin 95-prosenttisesti ja sen aktiivinen päämetaboliitti 90-prosenttisesti ilman ilmeistä riippuvuutta pitoisuudesta. Sunitinibin jakautumistilavuus (V d ) oli suuri (2 230 litraa), mikä viittaa siihen, että sunitinibi jakautuu kudoksiin. Metabolia Kaikille testatuille CYP-isoformeille (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) lasketut in vitro Ki-arvot osoittavat, etteivät sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti estä kliinisesti merkittävästi sellaisten lääkkeiden metaboliaa, jotka saattavat metaboloitua edellä mainittujen entsyymien välityksellä. In vitro -tutkimusten mukaan SUTENT ei indusoi eikä estä tärkeimpiä CYP-entsyymejä, ei myöskään CYP3A4:ää. Biotransformaatio Sunitinibi metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 -entsyymi CYP3A4:n välityksellä aktiiviseksi päämetaboliitiksi, jonka CYP3A4 metaboloi edelleen. SUTENT-kerta-annoksen anto terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille samanaikaisesti potentin CYP3A4:n induktorin, rifampisiinin, kanssa pienensi sunitinibin C max -arvoa 56 % ja AUC 0- -arvoa 78 %. SUTENTin anto muiden CYP3A4-perheen induktoreiden (esim. deksametasonin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuisman kanssa) voi pienentää sunitinibipitoisuuksia. Eliminaatio Sunitinibi ja sen metaboliitit kulkeutuvat pääasiassa ulosteeseen (61 %). Annetusta annoksesta 16 % eliminoituu munuaisten kautta. Sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti olivat tärkeimmät tunnistetut lääkkeeseen liittyvät yhdisteet, joiden radioaktiiviset osuudet yhdistetyissä näytteissä olivat 91,5 % plasmassa, 86,4 % virtsassa ja 73,8 % ulosteessa. Vähemmän tärkeitä metaboliitteja tunnistettiin myös virtsasta ja ulosteesta mutta ei yleensä plasmasta. Kokonaispuhdistuma (CL) suun kautta annossa oli 34 62 l/h. Eri elinten heikentynyt toiminta Maksan vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Potilas poissuljettiin tutkimuksista, jos hänen ALAT- tai ASAT-arvonsa oli > 2,5 x normaali ylärajaarvo tai jos arvo oli taustalla olevan sairauden vuoksi > 5,0 x normaali yläraja-arvo. Munuaisten vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tutkimuksista poissuljettiin potilaat, joiden seerumin kreatiniiniarvo oli > 2,0 x normaali yläraja-arvo. Populaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että sunitinibin arvioidulla kreatiniinipuhdistuman vaihteluvälillä (42 347 ml/min) mitattuna SUTENTin näennäinen puhdistuma (CL/F) ei muuttunut. Farmakokinetiikka plasmassa Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin sunitinibia suun kautta, sen eliminaation puoliintumisaika oli noin 40 60 h ja sen tärkeimmän aktiivisen desetyylimetaboliitin 80 110 h. AUCja C max -arvot suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä 25 100 mg. Toistuvassa päivittäisessä annostelussa sunitinibin pitoisuus 3 4-kertaistuu ja sen päämetaboliitin pitoisuus 7 10-kertaistuu. Sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 10 14 päivässä. Päivään 14 mennessä sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin yhdistetty pitoisuus plasmassa on 62,9 101 ng/ml: se on prekliinisten tutkimustulosten perusteella arvioitu tavoitepitoisuusalue, joka estää reseptoreiden fosforylaation in vitro ja johtaa kasvaimen kasvun pysähtymiseen/vähenemiseen in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin osuus kokonaispitoisuudesta on 23 37 %. Toistuva päivittäinen anto tai toistuvat hoitosyklit testatuissa hoito-ohjelmissa eivät muuttaneet sunitinibin tai sen aktiivisen päämetaboliitin farmakokinetiikkaa merkittävästi. Farmakokinetiikka oli samankaltainen kaikissa tutkituissa potilasryhmissä, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä. 12

Demografisten tietojen populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei annosta tarvitse muuttaa potilaan ruumiinpainon tai suorituskykyä ilmaisevan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)- asteen mukaan. Saatavilla olevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) naisilla voi olla 30 % pienempi kuin miehillä. Tämä ero ei kuitenkaan vaadi annoksen muuttamista. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa, jotka kestivät pisimmillään 9 kuukautta, sunitinibilla tunnistettiin seuraavia vaikutuksia tärkeimmissä kohde-elimissä: mahasuolikanava (oksentelu ja ripuli apinoilla); lisämunuainen (kortikaalinen kongestio ja/tai verenvuoto rotilla ja apinoilla ja rotilla lisäksi kuolio, jota seurasi fibroosi); hemolymfopoieettinen järjestelmä (luuytimen hyposellulaarisuus ja imunestevaje kateenkorvassa, pernassa ja imusolmukkeissa); eksokriininen haima (rauhasrakkulasolujen degranulaatio, johon liittyi yksittäisten solujen kuolio); sylkirauhanen (rauhasrakkuloiden hypertrofia); nivelet (kasvulevyjen paksuneminen); kohtu (atrofia) ja munasarjat (follikkelikehityksen heikkeneminen). Kaikki löydökset ilmenivät kliinisesti merkittävillä plasman sunitinibipitoisuuksilla. Muissa tutkimuksissa todettuja muita vaikutuksia olivat QT c -ajan piteneminen, sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen, aivolisäkkeen hypertrofia, kivesten siementiehyiden atrofia, munuaisten mesangiaalisten solujen lisääntyminen, verenvuoto maha-suolikanavassa ja suun limakalvoilla ja aivolisäkkeen etuosan solujen hypertrofia. Kohdun (endometriumin atrofia) ja luiden kasvulevyjen (fyysin paksuneminen tai ruston dysplasia) muutosten arvellaan liittyvän sunitinibin farmakologiseen vaikutukseen. Useimmat näistä löydöksistä korjaantuivat 2 6 viikon kuluttua ilman hoitoa. Geenitoksisuus Sunitinibin mahdollista geenitoksisuutta on arvioitu in vitro ja in vivo. Sunitinibi ei ollut mutageeninen bakteereille, jotka oli aktivoitu metabolisesti rotan maksalla. Sunitinibi ei aiheuttanut kromosomirakenteen poikkeavuuksia ihmisen ääreisverenkieron lymfosyyttisoluissa in vitro. Sen sijaan niissä todettiin in vitro polyploidiaa (moninkertaisia kromosomipoikkeavuuksia), johon joko liittyi metabolinen aktivaatio tai ei. Sunitinibi ei ollut klastogeeninen rotan luuytimessä in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin mahdollista geenitoksisuutta ei ole arvioitu. Karsinogeenisuus Sunitinibimalaatilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Lisääntymis- ja kehitystoksisuus Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei todettu vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Rotille ja apinoille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa havaittiin, että kliinisesti merkittävä systeeminen altistus ilmeni naaraan hedelmällisyydessä follikkelin atresiana, keltarauhasen rappeutumisena, kohdun endometriumin muutoksina ja kohdun ja munasarjojen painon pienenemisenä. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 18 kertaa suurempi kuin ihmisellä havaittu, urosrottien hedelmällisyydessä ilmeni seuraavia vaikutuksia: kivesten siementiehyiden atrofia, lisäkivesten siittiömäärän väheneminen ja eturauhasen ja siemenrakkuloiden kolloidivaje. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 5,5 kertaa suurempi kuin ihmisellä havaittu, alkio- /sikiökuolleisuus naarasrotilla ilmeni elävien sikiöiden lukumäärän merkittävänä vähenemisenä, resorptioiden lukumäärän ja implantaation jälkeisten menestysten lisääntymisenä sekä koko poikueen menetyksenä kahdeksalla tiineellä naaraalla 28:sta. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 3 kertaa suurempi kuin ihmisellä havaittu, tiineiden kaniinien kohdun paino pieneni ja elävien sikiöiden määrä väheni, mikä johtui resorptioiden ja implantaation jälkeisten menetysten lukumäärän lisääntymisestä sekä koko poikueen menetyksestä neljällä tiineellä naaraalla kuudesta. Rotille organogeneesin aikana annettu sunitinibihoito aiheutti kehitysvaikutuksia, kuten sikiön selkärangan epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Epämuodostumat ilmenivät pääasiassa rintarangan/lannerangan luutumisen viivästymisenä ja niitä ilmeni, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 6 kertaa suurempi kuin ihmisellä havaittu. Kaniineilla kehitysvaikutuksiin kuului huulihalkioiden ilmaantuvuuden lisääntyminen, kun plasman sunitinibipitoisuus oli suurin piirtein sama kuin ihmisellä 13

havaittu. Niillä ilmeni myös huulihalkioita ja suulakihalkioita, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 2,7 kertaa suurempi kuin ihmisellä havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin ydin Mannitoli Kroskarmelloosinatrium Povidoni Magnesiumstearaatti Kapselin kuori Liivate Rautaoksidi, punainen (E172) Titaanidioksidi (E171) Painoväri Shellakka Propyleeniglykoli Natriumhydroksidi Povidoni Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) HDPE-muovista valmistettu tablettipurkki, jossa on polypropyleeninen korkki, sisältää 30 kapselia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Ltd. Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 RNJ Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 14

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Myyntiluvan uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SUTENT 25 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 25 mg:aa sunitinibia. Apuaine(et): 39,663 mg mannitolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Liivatekapseli, jossa on karamellinruskea kansiosa ja oranssinvärinen pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu valkoisella Pfizer ja pohjaosaan STN 25 mg. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet SUTENT on tarkoitettu inoperaabelin ja/tai metastasoituneen gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoitoon, silloin kun imatinibimesilaattihoito on resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut. SUTENT on tarkoitettu edenneen ja/tai metastasoituneen munuaissolukarsinooman (MRCC) hoitoon, silloin kun α-interferoni- tai interleukiini 2 -hoito on epäonnistunut. Teho perustuu taudin etenemiseen kuluvaan aikaan, GIST-potilaiden eloonjäämisen lisääntymiseen ja objektiivisiin hoitovastemääriin MRCC:n hoidossa (ks. 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt munuaissyövän (MRCC) tai ruoansulatuskanavan stroomakasvainten (GIST) hoitoon. SUTENTin suositusannostus on yksi 50 mg:n annos suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen on 2 viikon hoitotauko (hoito-ohjelma 4/2). Tästä muodostuu yksi 6 viikon hoitosykli. Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg:n kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Vuorokausiannos ei saa olla yli 87,5 mg eikä alle 37,5 mg. Samanaikaista potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) antoa on vältettävä (ks. 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on ehkä suurennettava 12,5 mg:n kertalisäyksin (enintään kokonaisannokseen 87,5 mg/vrk) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella. SUTENTin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) kanssa on vältettävä (ks. 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella. Potilaalle on harkittava jotakin sellaista samanaikaista vaihtoehtoista lääkitystä, jonka ei odoteta indusoivan tai estävän CYP3A4:ää lainkaan tai vain vähän. Lapset: SUTENTin turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. SUTENTia saa käyttää lapsipotilaille, vasta kun saatavilla on lisätietoa. 16

Iäkkäät potilaat: Noin 25 % tutkimushenkilöistä kliinisissä SUTENT-tutkimuksissa oli vähintään 65- vuotiaita. Nuorten ja iäkkäiden potilaiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuudessa tai hoidon tehokkuudessa. Maksan vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tehty (ks. 5.2). Munuaisten vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, ei ole tehty (ks. 5.2). SUTENTin voi ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys sunitinibimalaatille tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Samanaikainen potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) anto voi pienentää plasman sunitinibipitoisuutta. Siksi samanaikaista hoitoa tällaisten induktoreiden kanssa on vältettävä. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on mahdollisesti suurennettava (ks. 4.2 ja 4.5). Samanaikainen potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) anto voi suurentaa plasman sunitinibipitoisuutta. Tällöin suositellaan samanaikaista vaihtoehtoista lääkitystä, jonka ei odoteta estävän entsyymi-induktiota lainkaan tai vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annosta on mahdollisesti pienennettävä (ks. 4.2 ja 4.5). Iho ja kudokset Vaikuttavan aineen väristä (keltainen) mahdollisesti johtuva ihon värjäytyminen on yleinen hoitoon liittyvä haittavaikutus; sitä esiintyy noin 30 %:lla potilaista. Potilaalle on kerrottava, että SUTENThoidon aikana voi myös ilmetä hiusten tai ihon depigmentaatiota. Muita mahdollisia ihovaikutuksia ovat ihon kuivuminen, paksuneminen tai halkeileminen, rakkulamuodostus tai ajoittainen ihottuma kämmenissä tai jalkapohjissa. Suukipua/-ärsytystä ilmoitettiin noin 14 %:lla potilaista. Dysgeusiaa (makuaistin häiriö) ilmoitettiin noin 28 %:lla potilaista. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Maha-suolikanavan tapahtumat Yleisimmin ilmoitetut hoitoon liittyvät maha-suolikanavan tapahtumat olivat pahoinvointi, ripuli, stomatiitti, dyspepsia ja oksentelu. Mahdollisten maha-suolikanavan haittavaikutusten hoitoon voi kuulua pahoinvointi- tai ripulilääkitys. Verenvuoto Hoitoon liittyvää verenvuotoa kasvaimessa esiintyi noin 2 %:lla GIST-potilaista. Tällainen verenvuoto voi alkaa yhtäkkiä ja, jos kyseessä on keuhkokasvain, verenvuoto kasvaimesta voi ilmetä vaikeana ja hengenvaarallisena veriyskänä (hemoptyysi) tai verenvuotona keuhkoista. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilailla oli metastasoiva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kaksi SUTENT-potilasta menehtyi keuhkoverenvuotoon. Näillä molemmilla potilailla oli levyepiteelikarsinooma. SUTENTia ei ole hyväksytty ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Jos potilaalla ilmenee verenvuotoa kasvaimesta, potilaalta on rutiinimaisesti määritettävä täydellinen verenkuva ja hänet on tutkittava kliinisesti. Nenäverenvuoto oli yleisin hoitoon liittyvä haitallinen verenvuototapahtuma, jota ilmoitettiin noin puolella niistä potilaista, joilla oli kiinteä kasvain ja joilla oli ilmennyt jokin verenvuototapahtuma. Yksikään tapahtumista ei ollut vakava. 17

Maha-suolikanava Joissakin harvinaisissa tapauksissa niillä SUTENTilla hoidetuilla potilailla, joilla oli vatsaontelossa pahanlaatuinen kasvain, on ilmennyt vakavia, jopa kuolemaan johtaneita maha-suolikanavan komplikaatioita, mukaan lukien maha-suolikanavan puhkeama. Kohonnut verenpaine Hoitoon liittyvää verenpaineen kohoamista ilmoitettiin noin 16 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. SUTENT-annosta pienennettiin tai SUTENTin antoa siirrettiin myöhemmäksi tilapäisesti noin 2,7 %:lla tässä potilasryhmässä. Yhdenkään potilaan SUTENT-hoitoa ei lopetettu. Verenpaineen kohoaminen oli tässä potilasryhmässä 4,7 %:lla vaikeaa (systolinen > 200 mmhg tai diastolinen 110 mmhg). Potilaat on tutkittava kohonneen verenpaineen suhteen ja hoidettava asianmukaisesti. SUTENT-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaan vaikeasti kohonnutta verenpainetta ei saada hoidolla hallintaan. SUTENT-hoitoa voidaan jatkaa, kun kohonnut verenpaine on saatu asianmukaisesti hallintaan. Veri Absoluuttisen neutrofiilimäärän pienentymistä vaikeasti (vaikeusaste 3) ilmoitettiin 13,1 %:lla potilaista ja henkeä uhkaavasti (vaikeusaste 4) 0,9 %:lla potilaista. Verihiutalemäärän pieneneminen vaikeusasteelle 3 ilmoitettiin 4 %:lla potilaista ja vaikeusasteelle 4 0,5 %:lla potilaista. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. SUTENT-hoitoa saavalta potilaalta olisi määritettävä täydellinen verenkuva jokaisen hoitosyklin alussa. Sydän ja verisuonisto Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pieneni 20 % ja alle normaalin alaraja-arvon noin 2 %:lla SUTENTilla hoidetuista GIST-potilaista ja 4 %:lla MRCC-potilaista ja 2 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. LVEF-arvojen pieneneminen ei näytä olevan progressiivista vaan LVEF-arvo parani usein hoidon jatkuessa. Hoitoon liittyneinä haittavaikutuksina ilmoitettiin sydämen vajaatoimintaa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vasemman kammion vajaatoimintaa 0,7 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain, ja 1 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Kaikilla edellä mainituilla potilailla oli GIST. Reseptorityrosiinikinaasin (RTK) eston ja sydämen toiminnan välillä mahdollisesti oleva yhteys on edelleen epäselvä. Kliinisistä SUTENT-tutkimuksista poissuljettiin potilaat, joilla oli ollut SUTENTin antoa edeltäneiden 12 kuukauden aikana jokin sydäntapahtuma, kuten sydäninfarkti (myös vaikea/epästabiili angina), sepelvaltimon/ääreisvaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai keuhkoveritulppa. Ei tiedetä, onko potilailla, joilla on edellä mainittuja sairauksia, suurempi riski saada lääkkeeseen liittyvä sydämen vasemman kammion toimintahäiriö. Lääkärin tulee arvioida riskiä lääkkeen mahdollisia hyötyjä vasten. Tällaisia potilaita on seurattava SUTENT-hoidon aikana tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja oireiden varalta. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion mittaamista sekä lähtötilanteessa että ajoittain SUTENT-hoidon aikana on harkittava. Ejektiofraktion mittaamista on harkittava myös silloin kun potilaalla ei ole sydämeen liittyviä riskitekijöitä. SUTENT-hoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalla ilmenee kliinisiä merkkejä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta. SUTENT-hoito on keskeytettävä ja/tai annosta pienennettävä potilaalla, jolla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta mutta jolla ejektiofraktio on pienempi kuin 50 % ja laskee yli 20 % verrattuna lähtötasoon. QT-ajan piteneminen QT-ajan pitenemistä on tutkittu 24:llä 20 87-vuotiaalla potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä. Kun SUTENTin hoitopitoisuudet olivat noin kaksinkertaiset, SUTENTin osoitettiin pidentävän QT c F- aikaa (Frederica-korjauskaava). Yhdelläkään potilaalla ei todettu QT/QTc-ajan pitenemistä enemmän 18

kuin vaikeusasteelle 2 (Common Toxicity Criteria v3.0) eikä sydämen rytmihäiriöitä. Havaittujen vaikutusten kliininen merkitys on epäselvä ja riippuu yksittäisen potilaan riskitekijöistä ja herkkyyksistä. Varovaisuutta on noudatettava SUTENTin käytössä potilaille, joiden QT-ajan tiedetään olleen aiemmin pidentynyt; potilaille, jotka käyttävät sydämen rytmihäiriölääkkeitä; tai potilaille, joilla on entuudestaan jokin relevantti sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilasta hoidetaan samanaikaisesti potenteilla CYP3A4:n estäjillä (voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia) ja SUTENT-annosta on ehkä pienennettävä (ks. 4.5). Laskimon tromboemboliset tapahtumat Kahdessa MRCC-tutkimuksessa ilmoitettiin laskimon tromboembolisia tapahtumia neljällä potilaalla (2 %): kahdella oli keuhkoveritulppa (kummallakin vaikeusaste 4) ja kahdella syvä laskimotukos (kummallakin vaikeusaste 3). SUTENTin anto keskeytettiin yhdellä näistä potilaista. Keskeisessä GIST-tutkimuksessa ilmeni laskimon tromboembolinen tapahtuma seitsemällä (3 %) SUTENTpotilaalla mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista: viidellä näistä potilaista syvä laskimotukos oli vaikeusasteeltaan 3 ja kahdella vaikeusasteeltaan 1 tai 2. Neljällä näistä seitsemästä GIST-potilaasta hoito lopetettiin, kun ensimmäinen havainto syvästä laskimotukoksesta oli tehty. Keuhkoveritulppa Hoitoon liittyvä keuhkoveritulppa ilmoitettiin noin 1,1 %:lla SUTENTia saaneista potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Yksikään näistä tapahtumista ei johtanut SUTENT-hoidon lopettamiseen; sen sijaan muutamissa tapauksissa annosta pienennettiin tai hoitoa siirrettiin myöhemmäksi tilapäisesti. Hoidon jatkamisen jälkeen keuhkoveritulppia ei ilmennyt näillä potilailla enää uudestaan. Kilpirauhasen vajaatoiminta Kahdessa MRCC-tutkimuksessa ilmoitettiin haittavaikutuksena kilpirauhasen vajaatoiminta seitsemällä (4 %) potilaalla. Lisäksi neljällä (2 %) potilaalla ilmoitettiin kilpirauhashormonitasojen nousua. Kaiken kaikkiaan 7 %:lla MRCC-tutkimuspopulaatiosta ilmeni joko kliinistä tai laboratoriotutkimuksiin perustuvaa näyttöä hoidon aikana alkaneesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Kahdeksalla (4 %) SUTENTia saaneella GIST-potilaalla ja yhdellä (1 %) lumelääkettä saaneella tutkimushenkilöllä ilmeni hoidon aikana alkanut hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta. Jos potilaan oireet viittaavat kilpirauhasen vajaatoimintaan, kilpirauhasen toiminta on tutkittava laboratoriokokein ja tila hoidettava lääketieteellisesti asianmukaisesti. Haiman toiminta Seerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden lisääntymistä havaittiin SUTENTia saaneilla potilailla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Näillä potilailla lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli ohimenevää eikä siihen yleensä liittynyt haimatulehduksen merkkejä tai oireita. Haimatulehdus todettiin 0,4 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Jos haimatulehduksen oireita ilmenee, potilasta on seurattava lääketieteellisesti asianmukaisesti. Kouristuskohtaukset Kliinisissä SUTENT-tutkimuksissa havaittiin kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla oli kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä etäpesäkkeistä aivoissa. Joissakin harvinaisissa (< 1 %) tapauksissa on lisäksi ilmoitettu kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla on kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä korjaantuvasta posteriorisesta leukoenkefalopatiasta. Tämä ei ollut kuolemaan johtava yhdelläkään potilaalla. Jos potilaalla ilmenee kouristuskohtauksia ja merkkejä/oireita, jotka viittaavat posterioriseen leukoenkefalopatiaan (esim. kohonnut verenpaine, päänsärky, vireystason heikkeneminen, mentaalisten toimintojen muuttuminen ja näönmenetys, mukaan lukien kortikaalinen sokeus), oireet, myös kohonnut verenpaine, on saatava hallintaan. SUTENT-hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan; kun oireet häviävät, hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkkeet, jotka voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibimalaattia samanaikaisesti vahvan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty C max -arvo suureni 49 % ja AUC 0- -arvo 51 %. SUTENTin anto yhdessä CYP3A4-perhettä 19

vahvasti estävien aineiden (kuten ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) kanssa voi suurentaa sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa estäjien kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkitys, joka ei estä CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. 4.2). Lääkkeet, jotka voivat pienentää plasman sunitinibipitoisuuksia Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin SUTENT-kerta-annos samanaikaisesti CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty C max -arvo pieneni 23 % ja AUC 0- -arvo 46 %. SUTENTin anto yhdessä CYP3A4-perhettä vahvasti indusoivien aineiden (kuten deksametasonin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai Hypericum perforatumin eli mäkikuisman) kanssa voi pienentää sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa induktoreiden kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkitys, joka ei indusoi CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annostusta on ehkä suurennettava 12,5 mg/vrk:n kerta-annoksin (enintään määrään 87,5 mg/vrk) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. 4.2). Jotta sunitinibin tavoitepitoisuudet säilytetään, potilaalle tulee harkita samanaikaisiksi lääkityksiksi sellaisia valmisteita, joilla entsyymien induktioriski on pienempi. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENTannosta on ehkä muutettava (ks. 4.2). SUTENT-potilailla on havaittu verenvuotoja vain harvoin (ks. 4.4). Jos potilas saa samanaikaisesti verenhyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, asenokumarolia), häneltä on aika ajoin määritettävä täydellinen verenkuva (verihiutaleet) ja hyytymistekijät (P-TT-INR) ja hänet on tutkittava kliinisesti. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus SUTENTin käyttöä raskaana oleville naisille ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, myös sikiön epämuodostumia (ks. 5.3). SUTENTia ei saa käyttää raskausaikana eikä naispotilaille, jotka eivät käytä riittävää raskaudenehkäisyä, jollei mahdollinen hyöty oikeuta sikiölle koituvaa mahdollista riskiä. Jos lääkettä annetaan raskaana olevalle tai jos potilas tulee raskaaksi SUTENT-hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta. Hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita on kehotettava välttämään raskaaksituloa SUTENT-hoidon aikana. Ei-kliinisten tutkimusten tulosten perusteella SUTENT-hoito voi vaarantaa sekä miehen että naisen hedelmällisyyden (ks. 5.3). Imetys Sunitinibi ja/tai sen metaboliitit kulkeutuvat rotan rintamaitoon. Ei tiedetä, kulkeutuvatko sunitinibi tai sen aktiivinen päämetaboliitti ihmisen rintamaitoon. Koska lääkkeet yleensä kulkeutuvat ihmisen rintamaitoon ja koska rintaruokittu lapsi voi saada tästä vakavia haittavaikutuksia, SUTENT-hoidon aikana ei saa imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilasta on varoitettava, että hänellä voi ilmetä SUTENT-hoidon aikana heitehuimausta. 4.8 Haittavaikutukset 20