VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NORVASC 5 mg tabletti NORVASC 10 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää: 5 mg tabletti: 5 mg amlodipiinia (amlodipiinibesilaattina) 10 mg tabletti: 10 mg amlodipiinia (amlodipiinibesilaattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti Valmisteen kuvaus 5 mg tabletti: valkoinen, 8-kulmainen, tunnus Pfizer ja AML-5. 10 mg tabletti: valkoinen, 8-kulmainen, tunnus Pfizer ja AML-10. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Amlodipiini on tarkoitettu kohonneen verenpaineen hoitoon. Amlodipiini on tarkoitettu iskeemisen sydänsairauden hoitoon, johtuipa iskemia sepelvaltimoiden pysyvästä ahtaumasta (stabiili angina pectoris) ja/tai vasospasmista/vasokonstriktiosta (Prinzmetalin angina, variantti angina). 4.2 Annostus ja antotapa Sekä hypertensiossa että angina pectoriksessa tavallinen aloitusannos on 5 mg amlodipiinia kerran vuorokaudessa. Annos voidaan suurentaa 10 mg:aan (enimmäisannos) potilaan vasteen mukaan. Amlodipiinin annostusta ei tarvitse muuttaa, kun amlodipiinia käytetään samanaikaisesti tiatsididiureettien, beetasalpaajien tai angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjien kanssa. Iäkkäät Normaalia annostusta suositellaan. Iäkkäät potilaat sietävät samansuuruiset amlodipiiniannokset yhtä hyvin kuin nuoret potilaat. Lapset (6 17-vuotiaat) Suun kautta annettava suositeltu aloitusannos kohonneen verenpaineen hoitoon 6 17-vuotiaille lapsipotilaille on 2,5 mg kerran päivässä. Annos voidaan nostaa 5 mg:aan kerran päivässä, jos verenpaineen hoitotavoitetta ei saavuteta 4 viikon jälkeen. Yli 5 mg annoksia ei ole tutkittu lapsipotilailla (ks. kohta 5.1 ja 5.2). Amlodipiinin vaikutuksista verenpaineeseen alle 6-vuotiaille potilaille ei ole tietoa. Huomioitavaa: 2,5 mg:n aloitusannosta ei voida toteuttaa Norvasc 5 mg tabletilla, koska siinä ei ole jakouurretta eikä sitä ei ole tarkoitettu puolitettavaksi. 1
Maksan vajaatoiminta Katso kohta 4.4. Munuaisten vajaatoiminta Amlodipiinia voidaan käyttää normaaleina annoksina. Munuaisten vajaatoiminnan aste ei vaikuta plasman amlodipiinipitoisuuksiin. 4.3 Vasta-aiheet Amlodipiinia ei saa antaa potilaille, jotka ovat yliherkkiä dihydropyridiinijohdoksille, amlodipiinille tai apuaineille joilla on vaikea hypotensio joilla on sokki (mukaan lukien kardiogeeninen sokki) joilla on sydämen vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. korkea-asteinen aorttastenoosi) joilla on akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epästabiili sydämen vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Amlodipiinin tehoa ja turvallisuutta hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole osoitettu. Sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoimintapotilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta. Pitkäaikainen, plasebokontrolloitu amlodipiinitutkimus (PRAISE-2) tehtiin potilaille, joilla oli etiologialtaan eiiskeeminen, NYHA III tai IV luokan mukainen sydämen vajaatoiminta. Tässä tutkimuksessa amlodipiinin käyttöön liittyi tavallista useammin keuhkoedeemaa, vaikka sydämen vajaatoiminnan pahenemistapausten ilmaantuvuus ei eronnutkaan merkitsevästi plaseboa saaneesta ryhmästä (ks. kohta 5.1). Maksan vajaatoiminta Amlodipiinin puoliintumisajan on todettu pidentyneen hoidettaessa maksan vajaatoimintapotilaita. Annossuositukset eivät tältä osin ole vakiintuneet. Lääkettä on näin ollen annettava varoen näille potilaille. Iäkkäät potilaat Iäkkäitä potilaita hoidettaessa annostusta on nostettava varoen (ks. kohta 5.2). Lapset Amlodipiinia ei saa antaa alle 6-vuotiaille lapsille. Munuaisten vajaatoiminta Amlodipiinia voidaan antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille tavanomaisina annoksina. Amlodipiinipitoisuuden muutokset plasmassa eivät riipu vajaatoiminnan asteesta. Amlodipiini ei dialysoidu. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset amlodipiiniin CYP3A4:n estäjät: Kun amlodipiinia käytettiin samanaikaisesti CYP3A4:n estäjä erytromysiinin kanssa nuorille potilaille, amlodipiinipitoisuus plasmassa suureni 22 %. Kun amlodipiinia käytettiin samanaikaisesti CYP3A4:n estäjä diltiatseemin kanssa iäkkäille potilaille, amlodipiinipitoisuus plasmassa suureni 50 %. Löydösten kliininen merkitys on kuitenkin epäselvä. On mahdollista, että 2
voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri) suurentavat amlodipiinipitoisuutta plasmassa tätäkin enemmän. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n estäjien kanssa. Tällaiseen yhteisvaikutukseen liittyviä haittavaikutuksia ei ole kuitenkaan raportoitu. CYP3A4:n induktorit: CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden (esim. rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen käyttö voi pienentää amlodipiinipitoisuutta plasmassa. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n induktoreiden kanssa. Greippiä tai greippimehua ei suositella otettavaksi samanaikaisesti amlodipiinin kanssa, koska amlodipiinin biologinen hyötyosuus saattaa suurentua, mikä johtaa verenpainetta laskevien vaikutusten voimistumiseen. Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa simetidiini, alumiini/magnesium (antasidi) ja sildenafiili eivät vaikuttaneet amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Amlodipiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin Amlodipiinilla on additiivinen verenpainetta laskeva vaikutus muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa amlodipiini ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin, etanolin (alkoholin), varfariinin eikä siklosporiinin farmakokinetiikkaan. Amlodipiini ei vaikuta laboratoriokoetuloksiin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Amlodipiinin käytön turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytetyt annokset olivat 50-kertaisia verrattuna ihmisille suositeltuihin enimmäisannoksiin, amlodipiini ainoastaan myöhensi synnytystä ja pidensi sen kestoa. Amlodipiinin käyttöä raskausaikana suositellaan vain, jos turvallisempaa hoitovaihtoehtoa ei ole tai jos sairaus hoitamattomana aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle. Imetys Amlodipiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Päätettäessä imetyksen tai amlodipiinihoidon jatkamisesta/keskeyttämisestä on otettava huomioon imetyksestä koituva hyöty lapselle ja amlodipiinihoidosta koituva hyöty äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Amlodipiinilla voi olla lievä tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Amlodipiinihoito voi heikentää potilaan reaktiokykyä aiheuttamalla heitehuimausta, päänsärkyä, väsymystä tai pahoinvointia. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu amlodipiinin käytön yhteydessä. Ilmaantuvuus on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100 - <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 - <1/100); harvinainen ( 1/10 000 - <1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000). 3
Elinjärjestelmä Ilmaantuvuus Haittavaikutus Veri ja imukudos Hyvin harvinainen leukopenia, trombosytopenia Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen allergiset reaktiot Aineenvaihdunta Hyvin harvinainen hyperglykemia ja ravitsemus Psyykkiset haitat Melko harvinainen unettomuus, mielialan muutokset (mukaan lukien ahdistuneisuus), masennus Harvinainen sekavuus Hermosto Yleinen uneliaisuus, heitehuimaus, päänsärky (varsinkin hoidon alussa) Melko harvinainen vapina, makuaistin muutokset, pyörtyminen, hypestesia, parestesia Hyvin harvinainen lisääntynyt lihasjänteys, perifeerinen neuropatia Silmät Melko harvinainen näköhäiriöt (mukaan lukien diplopia) Kuulo- ja Melko harvinainen tinnitus tasapainoelin Sydän Yleinen sydämentykytys Hyvin harvinainen sydäninfarkti, rytmihäiriöt (mukaan lukien bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä) Verisuonisto Yleinen kasvojen ja kaulan punoitus Melko harvinainen hypotensio Hyvin harvinainen verisuonitulehdus Hengityselimet, Melko harvinainen hengenahdistus, nuha rintakehä ja Hyvin harvinainen yskä välikarsina Ruoansulatuselimistö Yleinen vatsakipu, pahoinvointi Melko harvinainen oksentelu, ruoansulatushäiriöt, muuttunut suolentoiminta (mukaan lukien ripuli ja ummetus), suun kuivuminen Hyvin harvinainen haimatulehdus, gastriitti, ienhyperplasia Maksa ja sappi Hyvin harvinainen maksatulehdus, keltaisuus, kohonneet maksaentsyymiarvot* Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen Hyvin harvinainen alopesia, purppura, ihon värimuutos, lisääntynyt hikoilu, kutina, ihottuma, eksanteema angioedeema, erythema multiforme, nokkosihottuma, eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, Quincken edeema, valoyliherkkyys Luusto, lihakset Yleinen nilkkojen turvotus ja sidekudos Melko harvinainen nivelkipu, lihaskipu, lihaskouristukset, selkäkipu Munuaiset ja Melko harvinainen virtsaamishäiriöt, nokturia, tihentynyt virtsaamistarve virtsatiet Sukupuolielimet Melko harvinainen impotenssi, gynekomastia ja rinnat Yleisoireet Yleinen turvotukset, väsymys Melko harvinainen rintakipu, voimattomuus, kivuntunne, huonovointisuus Tutkimukset Melko harvinainen painonnousu, painonlasku * viittaa useimmiten kolestaasiin 4.9 Yliannostus Kokemusta tahallisesta yliannostuksesta on vähän. 4
Oireet: Käytettävissä olevan tiedon mukaan suuri yliannos voi aiheuttaa voimakkaan perifeerisen vasodilataation ja mahdollisesti reflektorisen takykardian. Joissakin tapauksissa on ilmoitettu tuntuvaa ja todennäköisesti pitkittynyttä verenpaineen laskua, josta on voinut seurata jopa kuolemaan johtava sokki. Hoito: Amlodipiinin yliannostuksesta johtuvaa kliinisesti merkitsevää hypotensiota hoidetaan tukemalla aktiivisesti sydäntä ja verenkiertoa, muun muassa seuraamalla tiheään sydän- ja hengitystoimintoja, pitämällä potilaan jalkopää koholla ja tarkkailemalla kiertävän veren määrää ja erittyneen virtsan määrää. Vasokonstriktorista voi olla hyötyä verisuonten tonuksen ja verenpaineen normalisoinnissa edellyttäen, ettei sen käyttö ole vasta-aiheista. Kalsiumglukonaatin anto laskimoon voi auttaa kumoamaan kalsiuminkanavan salpauksen vaikutukset. Joissakin tapauksissa mahahuuhtelu voi auttaa. Amlodipiinin imeytyminen väheni merkitsevästi, kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin aktiivihiiltä heti 10 mg amlodipiiniannoksen jälkeen tai kahden tunnin kuluessa siitä. Koska amlodipiini sitoutuu hyvin suuressa määrin proteiineihin, dialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: kalsiuminestäjät, ATC-koodi: C08CA01 Amlodipiini on kalsiumionin sisäänvirtauksen estäjä (hitaan kanavan sulkija); se estää kalsiumionien solukalvojen läpi tapahtuvaa sisäänvirtausta sydämen ja verisuonten sileässä lihaskudoksessa. Amlodipiini alentaa verenpainetta relaksoimalla suoraan verisuonten sileälihasta. Tarkkaa vaikutusmekanismia, jolla amlodipiini lievittää angina pectoris -oireita, ei ole täysin selvitetty. Amlodipiini vähentää kuitenkin iskeemistä kokonaiskuormitusta seuraavalla kahdella tavalla: 1) Amlodipiini laajentaa perifeerisiä arterioleja, mikä vähentää ääreisverenkierron kokonaisvastusta (afterload), jota vastaan sydän työskentelee. Koska sydämen rytmi pysyy vakaana, tämä sydämen kuormituksen väheneminen pienentää sydänlihaksen energiankulutusta ja hapentarvetta. 2) Amlodipiini laajentaa todennäköisesti myös suuria ja pieniä sepelvaltimoita, niin normaaleilla kuin iskeemisilläkin alueilla. Dilataatio lisää sydänlihaksen hapensaantia koronaarispasmissa (Prinzmetalin angina, variantti angina). Anto kerran vuorokaudessa alentaa verenpainepotilaiden verenpainetta kliinisesti merkitsevästi sekä makuu- että seisoma-asennossa mitattuna 24 tunnin aikajakson aikana. Lääkkeen vaikutus alkaa hitaasti, minkä ansiosta amlodipiinin anto ei aiheuta akuuttia hypotensiota. Amlodipiini riittää monoterapiana suurimmalle osalle potilaista verenpaineen riittävään alentamiseen. Amlodipiinia on käytetty yhdessä tiatsididiureettien, alfasalpaajien, beetasalpaajien tai ACE:n estäjien kanssa. Potilaat, joiden hypotensiivinen vaste edellä mainittujen tai muiden verenpainelääkkeiden monoterapialle on ollut riittämätön, saattavat hyötyä amlodipiinin lisäyksestä lääkitykseen. Amlodipiinia voi käyttää silloin, kun kliininen kuva sopii mahdolliseen vasospastiseen/vasokonstriktiiviseen komponenttiin. Sitä voi käyttää yksinään tai yhdistettynä muuhun 5
angina pectoris -lääkitykseen, jos potilaan rintakipu ei ole toivotulla tavalla reagoinut nitraatti- ja/tai beetasalpaajalääkitykseen. Kerran vuorokaudessa otettu amlodipiini pidentää angina pectoris potilaiden rasituksen sietoaikaa ja siirtää kivun alkamista ja hetkeä, jolloin ST-väli laskee 1 mm. Se harventaa myös kipukohtauksia ja vähentää nitroglyseriinitablettien tarvetta. In vitro -tutkimusten mukaan noin 97,5 % yleisessä verenkierrossa olevasta amlodipiinista on sitoutunut plasman proteiineihin. Amlodipiiniin ei ole liittynyt epäedullisia metabolisia vaikutuksia eikä plasman lipideihin kohdistuneita muutoksia, joten se soveltuu myös astmaa, diabetesta tai kihtiä sairastavien potilaiden hoitoon. Sydämen vajaatoiminta Pitkäaikainen, plasebokontrolloitu seurantatutkimus (PRAISE-2) tehtiin amlodipiinihoitoa saavilla potilaille, joilla oli NYHA III tai IV luokan mukainen sydämen vajaatoiminta, johon ei liittynyt kliinisiä oireita eikä iskeemiseen sairauteen viittaavia löydöksiä. Kun potilaille annettiin stabiileina annoksina ACE:n estäjiä, digitaalista ja diureetteja, amlodipiinilla ei ollut vaikutusta kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuuteen. Tässä samassa potilasryhmässä amlodipiinin käyttöön liittyi tavallista useammin keuhkoedeemaa, vaikka sydämen vajaatoiminnan pahenemistapausten ilmaantuvuus ei eronnutkaan merkittävästi plaseboa saaneesta ryhmästä. ALLHAT-tutkimus Satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) -tutkimus tehtiin potilaille, joilla oli lievästi tai keskivaikeasti kohonnut verenpaine. Amlodipiinin ja lisinopriilin vaikutuksia ensilinjan hoitoina verrattiin klooritalidoniin. Tutkimukseen otettiin satunnaistetusti yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta, joita seurattiin keskimäärin 4,9 vuotta. Potilailla oli lisäksi vähintään yksi muu sepelvaltimotaudin riskiä lisäävä tekijä, kuten aiempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kk) tai näyttöä jostakin toisesta ateroskleroottisesta sydän- ja verisuonitaudista (yhteensä 51,5 %); tyypin 2 diabetes (36,1 %); HDLkolesteroli < 0,90 mmol/l (11,6 %); EKG:llä tai kaikukardiografialla diagnosoitu sydämen vasemman kammion hypertrofia (20,9 %) tai tupakointitottumus tutkimushetkellä (21,9 %). Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolemaan johtaneen sepelvaltimotaudin ja ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin yhdistelmä. Tämä päätetapahtuma todettiin amlodipiiniryhmässä 11,3 %:lla potilaista ja klooritalidoniryhmässä 11,5 %:lla potilaista, ero ei ollut merkitsevä: suhteellinen riski 0,98 (luottamusväli 95 %) [0,90 1,07], p = 0,65). Myöskään kokonaiskuolleisuudessa ero ryhmien välillä ei ollut merkitsevä: suhteellinen riski 0,96 (luottamusväli 95 %) [0,89 1,02], p = 0,20). Lapset 2,5 mg ja 5 mg amlodipiiniannoksia verrattiin lumelääkkeeseen tutkimuksessa, johon osallistui 268 iältään 6 17-vuotiasta lasta, joista suurimmalla osalla oli sekundaarinen hypertensio. Tutkimus osoitti, että molemmat amlodipiiniannokset alensivat systolista verenpainetta merkitsevästi enemmän kuin lumelääke. Ero kahden amlodipiiniannoksen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Amlodipiinin pitkäaikaisia vaikutuksia kasvuun, murrosikään ja yleiseen kehitykseen ei ole tutkittu. Lapsuusiässä saadun amlodipiinihoidon pitkäaikaista vaikutusta sydän- ja verisuoniperäisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen aikuisiällä ei ole myöskään vahvistettu. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Hoitoannoksina amlodipiini imeytyy hyvin ja huippupitoisuudet saavutetaan 6 12 tunnin kuluttua 6
lääkkeen ottamisesta. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on arviolta 64 80 %. Amlodipiinin jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. Ruoan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin imeytymiseen. Eliminaatio Amlodipiinin plasmasta mitattu eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 35 50 h, kun lääkettä otetaan kerran vuorokaudessa. Vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan, kun lääkettä on nautittu 7 8 päivänä peräkkäin. Amlodipiini metaboloituu laajalti maksassa inaktiiveiksi metaboliiteikseen. Amlodipiinista kulkeutuu virtsaan 10 % kanta-aineena ja 60 % metaboliitteina. Iäkkäät potilaat Amlodipiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kuluu iäkkäiden elimistössä saman verran aikaa kuin nuorten ihmisten elimistössä. Amlodipiinin puhdistuma pyrkii ikääntymisen myötä hidastumaan, jolloin AUC-arvo suurenee ja eliminaation puoliintumisaika pitenee. AUC-arvon suureneminen ja eliminaation puoliintumisajan piteneminen riippuivat iästä samalla tavalla myös silloin, kun potilailla oli kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Lapset Farmakokineettinen populaatiotutkimus tehtiin 74 hypertensiiviselle lapselle, joiden ikä vaihteli 12 kuukaudesta 17 vuoteen (34 potilasta oli 6 12-vuotiaita ja 28 potilasta oli 13 17-vuotiaita) ja jotka saivat 1,25 20 mg amlodipiinia vuorokaudessa joko kerran tai kahdesti päivässä annettuna. 6 12- vuotiailla pojilla tyypillinen puhdistuma suun kautta annon jälkeen (CL/F) oli 22,5 l/h ja tytöillä 16,4 l/h. 13 17-vuotiailla nuorilla vastaava puhdistuma oli pojilla 27,4 l/h ja tytöillä 21,3 l/h. Yksilöidenvälinen altistus vaihteli suuresti. Alle 6-vuotiaista lapsista raportoituja tietoja on vähän. Munuaisten vajaatoiminta Amlodipiini metaboloituu hyvin suuressa määrin inaktiiveiksi metaboliiteikseen ja ainoastaan 10 % erittyy sellaisenaan virtsaan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei sisällä lääkkeen määräämisen kannalta olennaista tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. 7
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 28 ja 98 tablettia, PVC/PVDC-alumiini -läpipainopakkaus. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy, Tietokuja 4, 00330 Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO 5 mg tabletti: 10251 10 mg tabletti: 10252 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 13.6.1990 Myyntiluvan uudistamispäivämäärä: 30.6.2006 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 2.3.2010 8