1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Norprolac 25 mikrog tabletti Norprolac 50 mikrog tabletti Norprolac 75 mikrog tabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää kinagolidihydrokloridia vastaten 25, 50 tai 75 mikrog kinagolidia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Laktoosimonohydraatti. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. 25 mikrog tabletti: Pyöreä, viistoreunainen, litteä tabletti, ø 7 mm, vaaleanpunaisen pilkullinen, tunnus 'NORPROLAC' ympyrän muodossa toisella puolella ja '25' suorassa toisella. 50 mikrog tabletti: Pyöreä, viistoreunainen, litteä tabletti, ø 7 mm, vaaleansinisen pilkullinen, tunnus 'NORPROLAC' ympyrän muodossa toisella puolella ja '50' suorassa toisella. 75 mikrog tabletti: Pyöreä, viistoreunainen, litteä tabletti, ø 7 mm, valkoinen, tunnus 'NORPROLAC' ympyrän muodossa toisella puolella ja '75' suorassa toisella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hyperprolaktinemia (idiopaattinen tai prolaktiinia erittävän aivolisäkkeen mikroadenooman tai makroadenooman aiheuttama). Suositetaan, että valmistetta määräävät asianomaisen alan erikoislääkärit tai muut lääkärit neuvoteltuaan erikoislääkärin kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Koska dopaminerginen stimulaatio saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotoniaa, pahoinvointia, oksentelua ja huimausta, Norprolacin annostus on aloitettava asteittain 'aloituspakkauksen' avulla ja tabletit on otettava nukkumaan mentäessä ruoan kanssa. Optimaalinen annos on sovitettava yksilöllisesti prolaktiinitasoa alentavan tehon ja siedettävyyden perusteella. Hoito aloitetaan 'aloituspakkauksella' annoksella 25 mikrog päivässä ensimmäisten 3 päivän aikana, minkä jälkeen annetaan 50 mikrog päivässä seuraavien 3 päivän aikana. Päivästä 7 lähtien suositettu annos on 75 mikrog päivässä. Tarvittaessa päiväannosta voidaan suurentaa asteittain, kunnes saadaan optimaalinen yksilöllinen vaste. Tavallinen ylläpitoannos on 75-150 mikrog päivässä. 300 mikrog:n tai sitä suurempia päiväannoksia tarvitaan alle kolmasosalla potilaista. Näissä tapauksissa päiväannosta voidaan suurentaa asteittain 75:llä tai 150 mikrog:lla vähintään 4 viikon
välein, kunnes saadaan tyydyttävä terapeuttinen teho tai kehittyy hoidon lopettamista vaativa siedettävyyden huononeminen. Vanhukset Norprolacin käytöstä vanhuksilla on rajoitetusti kokemusta (ks. kohta 4.4). Lapset Norprolacin käytöstä lapsilla on rajoitetusti kokemusta (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hyperprolaktinemia saattaa johtua fysiologisista syistä (raskaus ja imetys) tai muista syistä kuten hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvaimesta ja lukuisista lääkevalmisteista. Tämän vuoksi on tärkeää että hyperprolaktinemian aiheuttaja selvitetään ja sen mukainen hoito aloitetaan. Norprolac-hoito voi palauttaa fertiliteetin naisille, joiden lapsettomuus liittyy prolaktiinin eritykseen. Tämän takia hedelmällisessä iässä olevia naisia, jotka eivät halua raskautta, on kehotettava käyttämään jotakin luotettavaa ehkäisymenetelmää. Koska ortostaattinen hypotensio saattaa johtaa pyörtymiseen, suositetaan sekä makuulla että seisaalla mitatun verenpaineen tarkkailua ensimmäisinä hoitopäivinä ja annoksen suurentamisten jälkeen. Varsinkin sydämen lyöntitiheyttä nostavat ortostaattisen verenpaineen muutokset saattavat olla merkittäviä vaikeasti sydänsairaille potilaille. Muutamassa tapauksessa, myös potilailla, joilla ei aikaisemmin ole ollut mielisairautta, Norprolachoitoon on liittynyt akuuttia psykoosia, joka on yleensä hävinnyt lääkityksen lopettamisen jälkeen. Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on aikaisemmin ollut psykoottisia episodeja. Kinagolidin farmakokinetiikkaa, tehoa ja siedettävyyttä ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai maksan toimintahäiriö (ks. Vasta-aiheet). Kinagolidiin on yhdistetty uneliaisuutta, ja muihin dopamiiniagonisteihin on yhdistetty äkillisiä nukahtamisia, etenkin Parkinson-potilailla. Potilaille on kerrottava tästä ja neuvottava heitä noudattamaan varovaisuutta autoa ajaessa ja koneiden käytössä kinagolidihoidon aikana. Potilaiden, joilla on esiintynyt uneliaisuutta, on pidättäydyttävä autolla ajamisesta ja koneiden käytöstä. Lisäksi on harkittava annoksen alentamista tai hoidon lopettamista. Kinagolidilla ei ole tehty interaktiotutkimuksia ja tämän vuoksi on syytä varovaisuuteen käytettäessä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita (ks. kohta 4.5) Potilaiden, joilla on perinnöllinen galaktoosin imeytymishäiriö, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tulisi käyttää tätä valmistetta. Alkoholi saattaa heikentää Norprolacin siedettävyyttä. Impulssien hallinnan häiriöt Potilaita tulee seurata säännöllisesti impulssien hallinnan häiriöiden kehittymisen varalta. Potilaiden ja hoitajien tulee olla tietoisia että dopamiiniagonisteja, kuten Norprolacia käyttävillä potilailla saattaa esiintyä impulssien hallintaan liittyviä käytöshäiriöitä, kuten patologista pelaamista, lisääntynyttä libidoa, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista rahankäyttöä tai ostamista, jaksoittaista ylensyöntiä ja
pakonomaista syömistä. Jos tällaisia oireita ilmenee, tulee annoksen pienentämistä tai asteittaista lopettamista harkita. Rajattua määrää iäkkäitä aivolisäkkeen adenoomasta ja nivelreumasta kärsiviä potilaita on hoidettu annoksilla 50 300 mikrog kinagolidia/vrk 6 93 kuukauden ajan. Hoito oli hyvin siedettyä. Rajattua määrää 7-17 -vuotiaita prolaktinooma-potilaita hoidettiin annoksilla 75 600 mikrog kinagolidia/vrk. Hoito kesti 1-5 vuotta ja se oli hyvin siedettyä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tähän mennessä ei ole tehty interaktiotutkimuksia Norprolacin ja muiden valmisteiden kanssa. Interaktioita ei ole myöskään raportoitu Norprolacin ja muiden lääkkeiden välillä. Teoriassa voitaisiin odottaa prolaktiinitasoa alentavan vaikutuksen heikkenemistä käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä (esim. neurolepteja), joilla on voimakkaita dopamiiniantagonistisia ominaisuuksia. Koska Norprolacin sitoutuminen 5-HT 1 - ja 5-HT 2 -reseptoreihin on noin 100 kertaa heikompaa kuin sen sitoutuminen D 2 -reseptoreihin, interaktio Norprolacin ja 5-HT 1a -reseptorien välillä on epätodennäköinen. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava käytettäessä samanaikaisesti näihin reseptoreihin sitoutuvia lääkkeitä. Kinagolidin metaboliaan liittyvistä entsyymeistä on vain vähän tietoa, joten mahdollisia interaktioita on vaikea arvioida. Kinagolidin vaikutuksesta muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan esim. entsyymi-inhibition kautta on myös vähän tietoa. Tämän vuoksi suositellaan varovaisuutta käytettäessä Norprolacia muiden valmisteiden kanssa, etenkin sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään estävän lääkeainetta metaboloivien entsyymien toimintaa. Ortostaattisen verenpaineen laskun mahdollisuus voi lisääntyä käytettäessä kinagolidia samanaikaisesti verenpainetta alentavan lääkityksen kanssa. Varovaisuutta tulee noudattaa sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin. Alkoholi saattaa heikentää Norprolacin siedettävyyttä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeiden tulokset eivät anna näyttöä siitä, että Norprolacilla olisi embryotoksisia tai teratogeenisia vaikutuksia, mutta kokemukset raskaana olevilla naisilla ovat vielä riittämättömät. Jos raskautta toivotaan, Norprolac-hoito olisi lopetettava raskauden toteamisen jälkeen, ellei hoidon jatkamiseen ole lääketieteellistä syytä. Keskenmenojen insidenssin kasvua ei ole havaittu lääkityksen lopettamisen jälkeen tässä vaiheessa. Jos potilas, jolla on aivolisäkkeen adenooma, tulee raskaaksi ja Norprolac-hoito lopetetaan, hänen tilaansa on ehdottomasti seurattava tarkkaan koko raskauden ajan. Imetys Imetys ei yleensä ole mahdollinen, koska Norprolac ehkäisee maidonerityksen. Jos maidoneritys kuitenkin jatkuu hoidon aikana, imetystä ei voida suosittaa, koska ei tiedetä kulkeutuuko kinagolidi äidinmaitoon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Etenkin ensimmäisinä hoitopäivinä voi reaktiokyky olla joillain potilailla heikentynyt, minkä vuoksi potilaiden on noudatettava erityistä varovaisuutta moottoriajoneuvoa kuljettaessaan sekä työskennellessään tarkkuutta vaativissa tai tapaturma-alttiissa olosuhteissa. Tabletit on otettava ruoan kanssa nukkumaan mentäessä.
Norprolac-hoidossa olevia potilaita, joilla on esiintynyt uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, on kehotettava pidättäytymään autolla ajamisesta ja toimista, joissa alentunut vireystaso voi altistaa hänet itsensä tai muut vakavan vamman tai kuoleman vaaralle (esim. koneiden käyttö), kunnes uneliaisuutta ei enää esiinny (ks. myös kohta 4.4). 4.8 Haittavaikutukset Norprolacin käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset ovat dopamiiniagonistihoidolle luonteenomaisia. Ne ovat useimmiten niin lieviä, etteivät ne vaadi hoidon keskeyttämistä ja häviävät yleensä hoitoa jatkettaessa. MedDRAelinjärjestelmäluokitus Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, <1/10) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Aineenvaihdunta ja Anoreksia ravitsemus Psyykkiset häiriöt Unettomuus Reversiibeli akuutti psykoosi Hermosto Huimaus, päänsärky Uneliaisuus Verisuonisto Ortostaattinen hypotensio Hengityselimet, Nenän tukkoisuus rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, oksentelu Vatsakipu, ummetus, ripuli Luusto, lihakset ja Lihasheikkous sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Väsymys Impulssien hallinnan häiriöt Patologista pelaamista, lisääntynyttä libidoa, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista rahankäyttöä tai ostamista, jaksoittaista ylensyöntiä ja pakonomaista syömistä voi esiintyä potilailla, joita hoidetaan dopamiiniagonisteilla, kuten Norprolacilla. (Katso kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Norprolac-valmisteen käytöstä johtuva ortostaattinen hypotensio johtaa harvoin pyörtymiseen. Yliherkkyysreaktion mahdollisuutta ei voida poissulkea. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus
Yliannostuksesta on saatavana rajatusti tietoa. Yliannostuksen voidaan olettaa aiheuttavan pahoinvointia, oksentelua, päänsärkyä, huimausta, uneliaisuutta, hypotensiota ja hallusinaatioita. Yliannostuksen hoidon tulee olla oireenmukaista. Tarpeen mukaan vatsahuuhtelu tai lääkehiiltä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Dopamiiniagonistit, prolaktiininestäjät, ATC-koodi: G02CB04. Kinagolidi, Norprolacin vaikuttava aine, on selektiivinen dopamiini-d 2 -reseptorin agonisti. Dopaminergisen vaikutuksensa johdosta kinagolidi estää tehokkaasti aivolisäkkeen etulohkon hormonin prolaktiinin erityksen, mutta ei pienennä muiden aivolisäkkeen hormonien normaaleja pitoisuuksia. Prolaktiinitason lasku tapahtuu 2 tunnin sisällä valmisteen ottamisesta ja se saavuttaa maksimipitoisuuden 4-6 tunnin kuluessa. Vaikutus kestää noin 24 tuntia. Vaikutuksen kesto on annosriippuvainen. Pitkäaikaisen kinagolidihoidon on eräissä tapauksissa todettu pienentävän prolaktiinia erittävien aivolisäkkeen makro- ja mikroadenoomien kokoa tai rajoittavan niiden kasvua. 5.2 Farmakokinetiikka Koska tutkimukset suonensisäisellä annostuksella eivät ole olleet mahdollisia, tieto absoluuttisesta hyötyosuudesta, puhdistumasta ja jakautumistilavuudesta puuttuu. Imeytyminen Kinagolidi imeytyy nopeasti. Samanaikaisesti nautitun ruoan vaikutusta imeytymiseen ei ole tutkittu. Maksimaalinen plasmakonsentraatio (n. 10 pikogrammaa/ml vakaassa tilassa) saavutettiin 75 mikrog annoksella 30 minuutissa. Jakautuminen Kinagolidi sitoutuu 90 %:sti proteiineihin. Sitoutuminen on epäspesifistä. Eliminaation puoliintumisaika on kerta-annoksia käytettäessä 11 tuntia ja vakaassa tilassa 17 tuntia. Biotransformaatio Kinagolidilla on laaja ensikierron metabolia. Kinagolidi ja sen N-desetyylianalogi esiintyvät veressä pieninä määrinä, noin kymmenesosana kokonaisradioaktiivisuudesta. N-desetyylianalogilla on samankaltaiset farmakologiset ominaisuudet kuin emoaineella. Suurin osa kiertävistä metaboliiteista on niiden inaktiivisia sulfaatti- tai glukuronidikonjugaatteja. Eliminaatio Virtsassa päämetaboliitit ovat kinagolidin glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatit sekä N-desetyyli- ja N,N-didesetyylianalogit. Ulosteesta on löytynyt näiden kolmen yhdisteen konjugoimattomia muotoja. Erityiset kohderyhmät Valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla tai potilailla, joiden maksan tai munuaisten toimintakyky on heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Non-kliiniset tutkimukset perustuen konventionaalisiin tutkimuksiin farmakologisesta turvallisuudesta, toistuvan annoksen toksisuudesta ja genotoksisuudesta eivät osoita erityistä haittaa ihmiselle. Eläintutkimuksissa ei ilmennyt embryotoksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia.
Lisääntynyttä kuolleisuutta ja vastasyntyneiden painon hitaampaa nousua havaittiin poikasilla, joiden emo oli saanut Norprolacia. Tämä johtuu hyvin todennäköisesti prolaktiinitason laskun aiheuttamasta maidon erityksen vähenemisestä. Hedelmällisyyden laskua (raskauksien määrä) havaittiin naarasrotilla liittyen kinagolidin aikaansaamaan prolaktiinin erityksen estoon. Koska prolaktiini ei ole välttämätön ihmisalkion kiinnittymisessä, tätä havaintoa ei voida suoraan pitää relevanttina ihmisiä koskien; kuitenkin koska hyperprolaktinemia saattaa heikentää ihmisen hedelmällisyyttä, voi kinagolidi-hoito palauttaa hedelmällisyyden normalisoimalla prolaktiinitasot. Pitkäaikainen Norprolac-hoito aiheutti mesodermaalisten kasvainten lisääntymisen hiiren lisääntymiselimissä ja koirasrotilla Leydigin solujen adenoomaa. Nämä kasvaimet olivat lajispesifisiä ja niiden uskotaan liittyvän jyrsijöiden umpierityksen säätelyyn. Näillä tuloksilla ei ole merkitystä ihmisen hoitosovellusten kannalta, koska umpieritysjärjestelmän säätelyssä on ratkaisevia eroja ihmisten ja jyrsijöiden välillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 25 mikrog tabletti sisältää: Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys Hypromelloosi Magnesiumstearaatti Vedetön kolloidinen piidioksidi Punainen rautaoksidi (E172) 50 mikrog tabletti sisältää: Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys Hypromelloosi Magnesiumstearaatti Vedetön kolloidinen piidioksidi Indigokarmiini (E132) 75 mikrog tabletti sisältää: Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys Hypromelloosi Magnesiumstearaatti Vedetön kolloidinen piidioksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys
Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Aloituspakkaus: 25 mikrog + 50 mikrog; 3 + 3 tablettia ALU/PVC/PVDC läpipainopakkaus kosteudelta suojaavassa alumiinipussissa 75 mikrog; 30 tabletin pakkaus ALU/PVC/PVDC läpipainopakkaus. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsitte lyohjeet Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ferring Lääkkeet Oy PL 23 02241 Espoo Puh: 0207 401 440 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11395 (25 mikrog tabletti) 11396 (50 mikrog tabletti) 11397 (75 mikrog tabletti) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 07.03.1994 / 30.8.1999 / 09.06.2004 / 19.11.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 30.1.2015