VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 10 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos 1 ml injektionestettä sisältää 2 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 40 mg ropivakaiinihydrokloridia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 1,2 mmol (27,5 mg) natriumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 2,4 mmol (55,0 mg) natriumia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää enintään 0,38 mmol (14,7 mg) kaliumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää enintään 0,76 mmol (29,4 mg) kaliumia. Ks. kohta 4.4. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos 1 ml injektionestettä sisältää 5 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg ropivakaiinihydrokloridia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 0,95 mmol (21,80 mg) natriumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 1,90 mmol (43,60 mg) natriumia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää enintään 0,50 mmol (19,5 mg) kaliumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää enintään 1,00 mmol (39,0 mg) kaliumia. Ks. kohta 4.4. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml injektioneste, liuos 1 ml injektionestettä sisältää 7,5 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 75 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg ropivakaiinihydrokloridia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 0,80 mmol (18,4 mg) natriumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 1,60 mmol (36,8 mg) natriumia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää enintään 0,60 mmol (23,4 mg) kaliumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää enintään 1,20 mmol (46,8 mg) kaliumia. Ks. kohta 4.4. Ropivacaine Orion 10 mg/ml injektioneste, liuos 1 ml injektionestettä sisältää 10 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg ropivakaiinihydrokloridia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg ropivakaiinihydrokloridia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 0,73 mmol (16,8 mg) natriumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 1,46 mmol (33,6 mg) natriumia. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää enintään 0,70 mmol (27,3 mg) kaliumia. Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää enintään 1,40 mmol (54,6 mg) kaliumia. Ks. kohta 4.4.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos (injektioneste). Kirkas, väritön liuos. Valmisteen osmolaliteetti on 0,275 0,304 mosmol/l ja ph 4,5 5,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos on tarkoitettu akuutin kivun hoitoon: Aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille epiduraalisena kestoinfuusiona tai jaksottaisena bolusannosteluna postoperatiiviseen kipuun tai synnytyskipuun. paikallispuudutuksina. perifeerisen hermon kestopuudutukseen jatkuvana infuusiona tai jaksottaisina bolusinjektioina, esim. postoperatiivisen kivun hoitoon. 1 12-vuotiaille lapsille yksittäisen perifeerisen hermon johtopuudutuksena tai perifeerisen hermon kestopuudutuksena. 0 12-vuotiaille lapsille (leikkauksen aikana ja leikkauksen jälkeen) kaudaalisena epiduraalipuudutuksena. jatkuvana epiduraali-infuusiona. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos on tarkoitettu aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille: selkäydinnesteeseen kirurgisessa anestesiassa. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml injektioneste, liuos, ja Ropivacaine Orion 10 mg/ml injektioneste, liuos on tarkoitettu aikuisille ja yli 12-vuotiaille lapsille: Kirurgiseen anestesiaan epiduraalipuudutus kirurgisissa toimenpiteissä, myös keisarileikkauksessa. suuret johtopuudutukset. paikallispuudutukset. 4.2 Annostus ja antotapa Ropivacaine Orion -injektioneste on tarkoitettu vain alueelliseen anestesiaan perehtyneiden lääkäreiden käyttöön, tai heidän valvonnassaan suoritettaviin toimenpiteisiin. Jos ropivakaiinia suositellaan annettavaksi infuusiona, voidaan lääkityksessä käyttää Ropivacaine Orion 2 mg/ml -infuusionestettä. Annostus: Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset Seuraavissa taulukoissa annetaan ohjeet yleisimmin käytetyistä puuduteannoksista. Esitetyt luvut kohdassa Annos kuvaavat odotettavissa olevia tarvittavia keskimääräisiä annosvälejä.
Yksilökohtaista vaihtelua esiintyy puudutuksen alkamisen ja keston suhteen. Hoidossa on käytettävä pienintä mahdollista, tehokasta puudutuksen aikaansaavaa annosta. Lääkärin kokemus ja potilaan fyysisen tilan tuntemus ovat tärkeitä oikean annoksen määrittämisessä. Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Pitoisuus Tilavuus mg/ml ml Annos mg Vaikutuksen alkuun kuluva aika (min) Vaikutuksen kesto (h) AKUUTIN KIVUN HOITO Lumbaalinen epiduraalipuudutus Bolus 2,0 10 20 20 40 10 15 0,5 1,5 Jaksottaiset injektiot (lisäannokset) (esim. synnytyskivuissa) 2,0 10 15 (väli vähintään 30 minuuttia) 20 30 Kestoinfuusio esim. synnytyskivuissa 2,0 6 10 ml/h 12 20 mg/h Postoperatiivisen kivun 2,0 6 14 ml/h 12 28 hoito mg/h Torakaalinen epiduraalipuudutus Kestoinfuusio 2,0 6 14 ml/h 12 28 (postoperatiivisen mg/h kivun hoito) n/a 1) n/a 1) n/a 1) n/a ) 1) n/a 1) n/a 1) Paikallispuudutus (esim. pienet johtopuudutukset ja infiltraatiopuudutus) 2,0 1 100 2,0 200 1 5 2 6 Perifeerisen hermon puudutus (reisihermon puudutus tai interskaleeninen puudutus) Kestoinfuusio tai jaksottaiset injektiot (esim. postoperatiivisen kivun hoito) 2,0 5 10 ml/h 10 20 mg/h n/a 1) n/a 1) 1) n/a = ei ole sovellettavissa Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Pitoisuus Tilavuus mg/ml ml Annos mg Vaikutuksen alkuun kuluva aika (min) Vaikutuksen kesto (h) KIRURGINEN ANESTESIA Intratekaalinen puudutus Kirurgia 5,0 3 5 15 25 1 5 2 6 Taulukossa esitetyt annokset on katsottu riittäviksi puudutuksen aikaansaamiseen, ja niitä tulee käyttää suuntaa antavina ohjeina aikuisille. Yksilökohtaista vaihtelua esiintyy puudutuksen alkamisen ja keston suhteen. Esitetyt luvut kohdassa Annos kuvaavat odotettavissa olevia tarvittavia keskimääräisiä annosvälejä. Kulloinkin käytettävään puudutusmenetelmään vaikuttavien tekijöiden ja potilaskohtaisten vaatimusten osalta viitataan alan oppikirjoihin. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml ja 10 mg/ml injektioneste, liuos Pitoisuus mg/ml Tilavuus ml Annos mg KIRURGINEN ANESTESIA Vaikutuksen alkuun kuluva aika (min) Vaikutuksen kesto (h)
Lumbaalinen epiduraalipuudutus Kirurgia 7,5 10,0 15 25 15 20 113 188 150 200 10 20 10 20 3 5 4 6 Keisarileikkaus 7,5 15 20 113 150 1) 10 20 3 5 Torakaalinen epiduraalipuudutus Puudutuksen aikaansaamiseksi postoperatiivisen kivun hoidossa 7,5 5 15 (riippuen mille tasolle injektio annetaan) 38 113 10 20 n/a 2) Suuret johtopuudutukset* Hartiapunospuudutus 7,5 30 40 225 300 3) 10 25 6 10 Paikallispuudutukset esim. pienet johtopuudutukset ja infiltraatiopuudutus * 1) 2) 3) 7,5 1 30 7,5 225 1 15 2 6 Suuriin johtopuudutuksiin annetut annossuositukset on tarkoitettu vain hartiapunoksen puuduttamista varten. Pienemmät annokset voivat riittää muita suuria johtopuudutuksia varten. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa spesifisiä annossuosituksia muita suuria johtopuudutuksia varten. Asteittaista annostelua on noudatettava. Aloitusannoksena noin 100 mg (97,5 mg = 13 ml; 105 mg = 14 ml) 3 5 minuuttia kestävänä injektiona. Tämän jälkeen voidaan tarvittaessa antaa kaksi lisäannosta, joiden yhteenlaskettu annos on 50 mg. n/a = ei sovellettavissa Suuriin johtopuudutuksiin tarkoitetut annokset on sovitettava annostelupaikan ja potilaan terveydentilan mukaan. Interskaleenisissa ja supraklavikulaarisissa hartiapunoksen puudutuksissa voi esiintyä useammin haittavaikutuksia käytetystä paikallispuudutteesta riippumatta (ks. kohta 4.4). Kirurgisiin toimenpiteisiin liittyvässä epiduraalipuudutuksessa on käytetty jopa 250 mg:n kertaannoksia ropivakaiinihydrokloridia, ja nämä ovat olleet hyvin siedettyjä. Ropivakaiinihydrokloridin intratekaalista tai yli 7,5 mg/ml -vahvuisten pitoisuuksien käyttöä ei ole tutkittu keisarinleikkausten yhteydessä. Pitkäkestoisten, kestoinfuusioina tai toistettuina bolusinjektioina annettujen puudutusten yhteydessä on aina muistettava olemassa oleva riski sille, että saavutetaan toksinen pitoisuus plasmassa tai että syntyy paikallinen hermovaurio. Leikkausten ja postoperatiivisen analgesian yhteydessä aikuiset ovat hyvin sietäneet 24 tunnin aikana annettuja kumulatiivisia annoksia ropivakaiinihydrokloridia aina 675 mg:aan asti. Myös postoperatiiviset epiduraaliset kestoinfuusiot aina antonopeuksiin 28 mg/tunti ja 72 tuntiin saakka ovat olleet hyvin siedettyjä. Rajalliselle potilasmäärälle on annettu jopa 800 mg:n vuorokausiannoksia. Haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin suhteellisen vähän. Kirurginen anestesia edellyttää yleensä (esim. epiduraalipuudutuksessa) suurempien pitoisuuksien ja annosten käyttöä. Epiduraaliseen puudutukseen, kun leikkaus vaatii täydellisen motorisen salpauksen, suositellaan ropivakaiinihydrokloridia 10 mg/ml. Analgesiaan (esim. annettaessa valmistetta epiduraalisesti akuutin kivun hoitoon) suositellaan pienempiä pitoisuuksia ja annoksia. Postoperatiivisen kivun hoitoon suositellaan seuraavaa menetelmää: Jos epiduraalipuudutusta ei ole aloitettu ennen leikkausta, se aloitetaan 7,5 mg/ml -vahvuisella liuoksella ropivakaiinihydrokloridia epiduraalikatetria käyttäen. Analgesian ylläpitoon käytetään 2 mg/ml -vahvuista infuusioliuosta. Infuusionopeus 6 14 ml/tunti (eli 12 28 mg/tunti) on useimmiten riittävä kohtalaisen tai kovan postoperatiivisen kivun lievittämiseksi, ja tällöin analgesiaan liittyy vain heikko, non-progressiivinen motorinen salpaus. Epiduraalipuudutuksen maksimikesto kohtalaisen tai kovan kivun hoidossa on yleensä 3 vuorokautta. Analgeettista tehoa on kuitenkin seurattava huolellisesti, jotta katetri saadaan
poistetuksi heti, kun potilaan tila sen sallii. Tätä menetelmää käytettäessä opioidien tarpeen on havaittu vähentyneen merkittävästi. Kun lääkettä annetaan jatkuvana infuusiona tai toistuvina injektioina perifeerisen hermon kestopuudutusta varten, on aina muistettava, että on olemassa riski toksiseen pitoisuuteen plasmassa tai paikallisten hermovaurioiden syntyyn. Kliinisissä tutkimuksissa reisihermon johtopuudutus aikaansaatiin 300 mg:n, ja interskaleeninen johtopuudutus 225 mg:n ropivakaiinihydrokloridiannoksin (7,5 mg/ml -vahvuisella liuoksella) ennen leikkaustoimenpidettä. Tämän jälkeen analgesiaa ylläpidettiin 2 mg/ml -vahvuisella ropivakaiinihydrokloridilla. Riittävä analgesia saatiin annostuksella 10 20 mg/tunti 48 tunnin ajan (joko säätämällä infuusionopeus sopivaksi tai antamalla toistuvia injektioita). Potilaat sietivät edellä mainitun annoksen hyvin. Yhteiskäyttö opioidien kanssa: Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty postoperatiivisen kivun hoitoon ropivakaiinihydrokloridia 2 mg/ml yhdistettynä fentanyyliin 1 4 mikrog/ml epiduraali-infuusiona enimmillään 72 tunnin ajan. Ropivakaiinihydrokloridin ja fentanyylin yhdistelmä lievitti kipua tehokkaammin, mutta aiheutti opioidien haittavaikutuksia. Ropivakaiinihydrokloridin ja fentanyylin yhdistelmää on tutkittu vain ropivakaiinihydrokloridin 2 mg/ml vahvuudella. Antotapa: Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 10 mg/ml injektioneste, liuos Hermoa ympäröivään kudokseen ja epiduraaliseen antoon. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Selkäydinnesteeseen. Suonensisäisen injektion estämiseksi suositellaan huolellista aspirointia ennen injektion antoa sekä sen aikana. Ennen suuren annoksen ruiskutusta suositellaan 3 5 ml:n koeannosta lidokaiinilla, johon on lisätty adrenaliinia 1:200 000. Tahaton suonensisäinen injektio voidaan havaita pulssin hetkellisenä kohoamisena ja tahaton intratekaalinen injektio spinaalipuudutuksen merkkeinä. Annos ropivakaiinihydrokloridia injisoidaan hitaasti tai osa-annoksina nopeudella 25 50 mg/min. Samalla seurataan tarkasti potilaan elintoimintoja ja ylläpidetään jatkuvaa puhekontaktia hänen kanssaan. Jos myrkytysoireita ilmenee, injektion anto lopetetaan välittömästi. Intratekaalinen injektio annetaan, kun subaraknoidaalinen tila on löydetty ja spinaalineulasta valuva tai aspiraatiolla todettu selkäydinneste on kirkasta. Epiduraalipuudutuksen enimmäiskesto on 3 vuorokautta. Annostus: Pediatriset potilaat (0 12-vuotiaat lapset) Yksittäiseen kaudaaliseen epiduraalipuudutukseen ja epiduraalipuudutukseen käytettävän puudutteen bolusannoksen tilavuus ei saa ylittää 25 ml:aa potilasta kohden. Taulukossa esitettyjä annoksia tulee käyttää suuntaa antavina ohjeina lapsipotilaille. Yksilökohtaista vaihtelua esiintyy. Annossuosituksia voidaan antaa enintään 25 kg painaville lapsille. Yli 25 kg painavien lasten osalta ei ole olemassa tietoja, joiden perusteella voitaisiin antaa yksityiskohtaisia annossuosituksia. Suuripainoisilla lapsipotilailla annoksen asteittainen pienentäminen on usein tarpeen, ja annoksen tulisikin perustua ihannepainoon. Kulloinkin käytettävään puudutusmenetelmään vaikuttavien tekijöiden ja potilaskohtaisten vaatimusten osalta viitataan alan oppikirjoihin.
Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Pitoisuus mg/ml AKUUTIN KIVUN HOITO (leikkauksen aikana ja sen jälkeen) Kaudaalinen epiduraalipuudutus Puudutus T12:n alapuolelta lapsilla, jotka painavat enintään 25 kg Jatkuva epiduraali-infuusio Lapsille, jotka painavat enintään 25 kg 0 6 kuukauden ikäiset Bolusannos 1) Infuusio enimmillään 72 tunnin ajan 6 12 kuukauden ikäiset Bolusannos 1) Infuusio enimmillään 72 tunnin ajan 1 12-vuotiaat Bolusannos 2) Infuusio enimmillään 72 tunnin ajan 1) 2) Tilavuus ml/kg 2,0 1 2 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5 1 0,1 ml/kg/h 0,5 1 0,2 ml/kg/h Annos mg/kg 1 2 0,2 mg/kg/h 1 2 0,4 mg/kg/h 2,0 2,0 1 0,2 ml/kg/h 2 0,4 mg/kg/h Annoksia annosvaihtelun alapäästä suositellaan käytettäväksi torakaalisiin epiduraalipuudutuksiin, kun taas annoksia annosvaihtelun yläpäästä lumbaaliseen ja kaudaaliseen epiduraalipuudutukseen. Suositellaan lumbaaliseen epiduraalipuudutukseen. Bolusannosta torakaalisiin epiduraalipuudutuksiin on vähennettävä. Vauvat ja 1 12-vuotiaat lapset: Vauvojen ja lasten ropivakaiiniannokset perifeerisen johtopuudutuksen aikaansaamiseksi ohjaavat käyttöä lapsille, joilla ei ole vakavaa sairautta. Konservatiivisempia annoksia ja huolellista seurantaa suositellaan lapsille, joilla on vakava sairaus. Yksittäinen injektio perifeerisen hermon johtopuudutuksen aikaansaamiseksi (esim. ilioingvinaalinen johtopuudutus, brakiaalinen hermopuudutus) ei saa ylittää annosta 2,5 3,0 mg/kg. Jatkuvana infuusiona annettavan perifeerisen hermon johtopuudutuksen suositusannokset ovat 0,2 0,6 mg/kg/h (0,1 0,3 ml/kg/h) korkeintaan 72 tunnin ajan. Ropivakaiinin käytöstä keskosille ei ole dokumentoitua tietoa. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektionestettä ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaiden lasten hoitoon, koska intratekaalista antoa ei ole tutkittu vauvoilla, pikkulapsilla eikä lapsilla. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml ja 10 mg/ml injektioneste, liuos Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml ja 10 mg/ml injektionestettä ei ole tarkoitettu käytettäväksi 12-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille, koska ropivakaiinihydrokloridin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu. Ropivacaine 7,5 ja 10 mg/ml injektionesteiden käyttöön lapsilla saattaa liittyä systeemisiä ja sentraalisia toksisia haittavaikutuksia. Pienempi vahvuus (2 mg/ml) sopii paremmin käytettäväksi näille potilaille. Antotapa: Pediatriset potilaat (0 12-vuotiaat lapset) Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Hermoa ympäröivään kudokseen ja epiduraaliseen antoon. Suonensisäisen injektion estämiseksi suositellaan huolellista aspirointia ennen injektion antoa sekä sen aikana. Potilaan elintoimintoja on seurattava tarkkaan injektion aikana. Jos myrkytysoireita ilmenee, on anto välittömästi lopetettava.
Kaudaalinen epiduraalikertainjektio 2 mg/ml -vahvuisella ropivakaiiniliuoksella aikaansaa suurimmalla osalla potilaista riittävän leikkauksen jälkeisen analgesian T12:n alapuolelle, kun käytetään annosta 2 mg/kg ja tilavuutta 1 ml/kg. Kaudaalisen epiduraali-injektion tilavuutta voidaan säätää halutun sensorisen salpauksen jakauman aikaansaamiseksi alan oppikirjoissa suositellulla tavalla. Yli 4-vuotiailla lapsilla on tutkittu ropivakaiiniannoksia aina 3 mg:aan/kg ja pitoisuuksiin 3 mg/ml saakka. Tällä pitoisuudella esiintyy kuitenkin jo enemmän motorista salpausta. Lasketun paikallispuuduteannoksen antamista useammassa erässä suositellaan antotavasta riippumatta. Ropivakaiinihydrokloridin käytöstä keskosille ei ole dokumentoitua tietoa. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta Ropivakaiinihydrokloridi metaboloituu maksassa, ja sitä on näin ollen käytettävä varoen potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Toistuvia annoksia käytettäessä annosta voidaan joutua pienentämään hidastuneen eliminaation vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Yleensä annosmuutoksiin ei ole tarvetta munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, jos lääkettä annetaan kerta-annoksena tai vain lyhyen aikaa. Ks. kohdat 4.4 ja 5.2. Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet Tämä lääkevalmiste on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta, ei sisällä hiukkasia ja pakkaus on vahingoittumaton. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai muille amidirakenteisille paikallispuudutteille Yleiset epiduraalipuudutusten tai alueellisen anestesian vasta-aiheet on huomioitava käytetystä paikallispuuduteaineesta riippumatta Laskimonsisäinen alueellinen anestesia Obstetrinen paraservikaalipuudutus Hypovolemia. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Alueellinen anestesia on aina suoritettava asianmukaisesti varustetussa tilassa ja pätevän henkilöstön toimesta. Potilaan valvontaan tarvittavan laitteiston sekä elvytysvälineiden ja -lääkkeiden on oltava välittömästi saatavilla. Suurten johtopuudutusten yhteydessä potilaan tulee olla optimaalisessa kliinisessä kunnossa ja laskimokanyyli on asennettava paikoilleen ennen puudutteen antoa. Toimenpiteestä vastaavan lääkärin on huolehdittava tarvittavista varotoimista suonensisäisen injektion välttämiseksi (ks. kohta 4.2) ja hänellä on oltava riittävä kokemus mahdollisten haittavaikutusten, toksisuuksien ja muiden komplikaatioiden tunnistamisesta ja hoidosta (ks. kohdat 4.8 ja 4.9), kuten esim. tahattomasta subaraknoidaalisesta injektiosta, mikä voi aiheuttaa merkittävää spinaalisalpausta ja siihen liittyvää apneaa ja hypotensiota. Kouristuksia on eniten esiintynyt hartiapunospuudutusten ja epiduraalipuudutusten jälkeen. Tämä on todennäköisesti seurausta tahattomasta suonensisäisestä injektiosta tai lääkkeen liian nopeasta imeytymisestä antopaikasta. Intratekaalisen annon jälkeen ei odoteta systeemisiä haittavaikutuksia, koska annos on pieni. Subaraknoidaaliseen tilaan annosteltu liiallinen annos saattaa aiheuttaa totaalisen spinaalisen blokin (kohta 4.9). Varovaisuuteen on syytä, jottei injektioita annettaisi tulehtuneille alueille. Sydän ja verisuonisto
Potilaita, joita hoidetaan luokan III rytmihäiriölääkkeillä (esim. amiodaronilla), on seurattava tarkoin ja EKG-monitoroinnin tarvetta on harkittava, sillä additiiviset sydänvaikutukset ovat mahdollisia. Harvoissa tapauksissa on raportoitu sydämenpysähdyksiä ropivakaiinihydrokloridilla aikaansaatujen epiduraalipuudutusten tai perifeeristen johtopuudutusten yhteydessä; näin etenkin tahattomien suonensisäisten injektioiden yhteydessä iäkkäillä tai sydänsairailla potilailla. Joissakin tapauksissa elvytys on ollut vaikeaa. Sydämenpysähdyksen hoidossa pidempiaikaiset elvytystoimenpiteet voivat olla tarpeen toipumismahdollisuuksien parantamiseksi. Pään ja kaulan alueen puudutukset Tiettyjen paikallispuudutustoimenpiteiden (kuten pään ja kaulan alueen injektioiden) yhteydessä vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys voi olla tavallista suurempi riippumatta siitä, mitä puuduteainetta käytetään. Suuret johtopuudutukset Suurissa johtopuudutuksissa voidaan joutua ruiskuttamaan isoja paikallispuuduteannoksia kovin verisuonikkaille alueille ja usein lähelle suuria verisuonia. Tällöin suonensisäisen injektion ja/tai liian nopean systeemisen imeytymisen riski kasvaa, jonka seurauksena pitoisuudet plasmassa voivat kasvaa suhteellisen suuriksi. Yliherkkyys Mahdollinen ristiallergia muiden amidirakenteisten paikallispuudutteiden kanssa on huomioitava (ks. kohta 4.3). Hypovolemia Hypovoleemisille potilaille voi epiduraalipuudutusten aikana kehittyä äkillinen ja vaikea hypotensio käytetystä puuduteaineesta riippumatta. Potilaat, joilla on huono yleiskunto Erityisen huolelliseen seurantaan on aina syytä, jos potilaan yleiskunto on huono korkeahkon iän tai muiden riskitekijöiden, kuten osittaisen tai täydellisen sydämen johtumishäiriön, edenneen maksasairauden tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan takia, vaikka alueelliseen anestesiaan onkin usein tarvetta näillä potilailla. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta Ropivakaiinihydrokloridi metaboloituu maksassa, joten sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Toistuvia annoksia käytettäessä annosta voidaan joutua pienentämään hidastuneen eliminaation vuoksi. Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä annosta ei yleensä tarvitse pienentää, jos kyseessä on kerta-annos tai lyhytkestoinen puudutus. Asidoosi ja pienentynyt proteiinipitoisuus plasmassa, joita usein esiintyy kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, saattavat lisätä systeemisen toksisuuden riskiä (ks. kohta 4.2). Akutti porfyria Ropivacaine Orion -injektioneste on mahdollisesti porfyrinogeeninen, ja siksi sitä voi määrätä akuutissa vaiheessa oleville porfyriapotilaille ainoastaan, kun turvallisempaa vaihtoehtoa ei ole saatavilla. Herkkien potilaiden kohdalla on noudatettava asianmukaista varovaisuutta hyväksyttyjen hoitosuositusten mukaisesti ja/tai konsultoitava alan asiantuntijoita. Kondrolyysi Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kondrolyysiä potilailla, jotka saavat leikkauksen jälkeen jatkuvaa nivelensisäistä infuusiota paikallispuudutteella, kuten ropivakaiinilla. Useimmat raportoidut kondrolyysitapaukset ovat liittyneet olkaniveleen. Jatkuva nivelensisäinen infuusio ei ole Ropivacaine Orion -valmisteen hyväksytty käyttöaihe. Jatkuvaa nivelensisäistä infuusiota ropivakaiinilla tulisi välttää, sillä tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu. Pitkäkestoinen anto
Ropivakaiinihydrokloridin pitkäkestoista antoa on vältettävä potilailla, joita hoidetaan voimakkailla CYP1A2:n estäjillä, kuten fluvoksamiinilla tai enoksasiinilla (ks. kohta 4.5). Pediatriset potilaat Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Vastasyntyneet saattavat vaatia erityistä tarkkailua, sillä heidän metaboliareittinsä ovat vielä kehittymättömät. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut suuret ropivakaiinihydrokloridin pitoisuuksien vaihtelut plasmassa viittaavat mahdollisesti suurentuneeseen systeemisen toksisuuden riskiin vastasyntyneillä, ja etenkin epiduraalisten kestoinfuusioiden yhteydessä. Vastasyntyneiden annossuositukset perustuvat kliinisistä tutkimuksista kerättyyn rajalliseen dataan. Kun ropivakaiinihydrokloridia annetaan vastasyntyneille, on potilaita tarkkailtava systeemisen toksisuuden (esim. keskushermostotoksisuuden merkit, EKG-muutokset, veren happisaturaatiotaso) ja paikallisen neurotoksisuuden (esim. pitkittynyt toipuminen) varalta. Tarkkailua on jatkettava infuusion lopettamisen jälkeen, sillä vastasyntyneillä lääkkeen eliminaatio on hidasta. Ropivakaiini 2 mg/ml:n turvallisuutta ja tehoa perifeerisen hermon johtopuudutuksissa alle 1- vuotiaille lapsille ei ole varmistettu. Ropivakaiini 2 mg/ml:n turvallisuutta ja tehoa 12-vuotiaiden ja sitä nuorempien lasten paikallispuudutuksissa ei ole varmistettu. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Ropivakaiinin intratekaalisen antotavan turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Vastasyntyneet saattavat vaatia erityistä tarkkailua, sillä heidän metaboliareittinsä ovat vielä kehittymättömät. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut suuret ropivakaiinipitoisuuksien vaihtelut plasmassa viittaavat mahdollisesti suurentuneeseen systeemisen toksisuuden riskiin vastasyntyneillä. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml ja 10 mg/ml injektioneste, liuos Ropivakaiini 7,5 mg/ml:n ja 10 mg/ml:n turvallisuutta ja tehoa 12-vuotiaiden ja sitä nuorempien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Vastasyntyneet saattavat vaatia erityistä tarkkailua, sillä heidän metaboliareittinsä ovat vielä kehittymättömät. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut suuret ropivakaiinipitoisuuksien vaihtelut plasmassa viittaavat mahdollisesti suurentuneeseen systeemisen toksisuuden riskiin vastasyntyneillä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan Ropivacaine Orion 2 mg/ml injektioneste, liuos Tämä lääkevalmiste sisältää 2,75 mg natriumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Tämä lääkevalmiste sisältää kaliumia alle 1 mmol (29 mg) per injektiopullo eli se on olennaisesti kaliumiton. Ropivacaine Orion 5 mg/ml injektioneste, liuos Tämä lääkevalmiste sisältää 2,18 mg natriumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Tämä lääkevalmiste sisältää enintään 1,95 mg kaliumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai ruokavalion kaliumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml injektioneste, liuos Tämä lääkevalmiste sisältää 1,84 mg natriumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Tämä lääkevalmiste sisältää enintään 2,34 mg kaliumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai ruokavalion kaliumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Ropivacaine Orion 10 mg/ml injektioneste, liuos Tämä lääkevalmiste sisältää 1,68 mg natriumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, on otettava tämä huomioon. Tämä lääkevalmiste sisältää enintään 2,73 mg kaliumia millilitrassa. Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai ruokavalion kaliumrajoitus, on otettava tämä huomioon.
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ropivakaiinihydrokloridin käytössä on syytä varovaisuuteen hoidettaessa potilaita, jotka samanaikaisesti saavat muita paikallispuudutteita tai rakenteeltaan amidityyppisille paikallispuudutteille sukua olevia aineita (esim. tietyt rytmihäiriölääkkeet, kuten lidokaiini ja meksiletiini), sillä lääkkeiden aiheuttamat systeemiset toksiset vaikutukset ovat additiivisia. Jos ropivakaiinihydrokloridia ja yleisanesteetteja tai opioideja käytetään samanaikaisesti, nämä voivat voimistaa toistensa (haitta)vaikutuksia. Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ropivakaiinihydrokloridin ja luokan III rytmihäiriölääkkeiden kanssa (esim. amiodaroni) ei ole tehty, mutta varovaisuuteen on silti syytä (ks. myös kohta 4.4). Sytokromi P450 (CYP) 1A2 osallistuu ropivakaiinin päämetaboliitin, 3-hydroksiropivakaiinin, muodostumiseen. Ropivakaiinihydrokloridin plasmapuhdistuma pieneni jopa 77 % in vivo, kun samanaikaisesti käytettiin fluvoksamiinia, joka on selektiivinen ja voimakas CYP1A2:n estäjä. Tehokkaat CYP1A2:n estäjät (kuten fluvoksamiini ja enoksasiini) voivat siis johtaa yhteisvaikutuksiin, jos niitä käytetään samanaikaisesti pitkäkestoisen ropivakaiinihydrokloridihoidon kanssa. Ropivakaiinihydrokloridin pitkäkestoista antoa on vältettävä potilailla, joita samanaikaisesti hoidetaan voimakkailla CYP1A2:n estäjillä (ks. myös kohta 4.4). Ropivakaiinin plasmapuhdistuma pienentyi 15 % in vivo, kun samanaikaisesti annettiin ketokonatsolia, joka on selektiivinen ja voimakas CYP3A4:n estäjä. Tämän isoentsyymin estolla tuskin kuitenkaan on kliinistä merkitystä. Ropivakaiinihydrokloridi on CYP2D6:n kilpaileva estäjä in vitro, mutta se ei näytä estävän tätä isoentsyymiä kliinisesti saavutettavilla plasmapitoisuuksilla. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Obstetrista epiduraalikäyttöä lukuun ottamatta, ropivakaiinihydrokloridin käytöstä raskauden aikana ihmisellä ei ole riittävästi tietoja. Kokeellisissa eläintutkimuksissa ei ole havaittu mitään suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauden kulkuun, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai vastasyntyneen kehittymiseen (ks. kohta 5.3). Imetys Ropivakaiinihydrokloridin erittymisestä äidinmaitoon ihmisillä ei ole tietoa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Paikallispuudutteet saattavat annoksesta riippuen vaikuttaa hyvin lievästi henkiseen tilaan ja koordinaatioon, vaikka selviä merkkejä keskushermostoon kohdistuvasta toksisuudesta ei olisikaan nähtävissä. Ne saattavat tilapäisesti heikentää liikkumis- ja huomiokykyä. 4.8 Haittavaikutukset Yleistä Ropivakaiinihydrokloridin haittavaikutusprofiili on samankaltainen kuin muiden pitkävaikutteisten, amidirakenteisten paikallispuudutteiden profiilit. Lääkkeen aiheuttamat haittavaikutukset tulisi erottaa hermosalpauksen fysiologisista vaikutuksista (esim. verenpaineen lasku ja sydämen harvalyöntisyys spinaali- tai epiduraalipuudutuksen aikana) sekä neulanpiston aiheuttamista vaikutuksista (esim. spinaalihematooma, duraalipunktion jälkeinen päänsärky, meningiitti ja epiduraaliabsessi). Monet yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, kuten pahoinvointi ja verenpaineen lasku, esiintyvät hyvin usein anestesian ja leikkausten yhteydessä yleisesti, eikä ole mahdollista erottaa kliinisestä tilanteesta johtuvia vaikutuksia lääkeaineen tai puudutuksen aiheuttamista vaikutuksista.
Kaikki paikallispuudutteet voivat aiheuttaa totaalisen spinaalisen blokin, jos epiduraaliannos annetaan vahingossa intratekaalisesti tai jos intratekaalisesti annettava annos on liian suuri. Ropivakaiinihydrokloridin aiheuttamia systeemisiä ja paikallisia haittavaikutuksia esiintyy yleensä yliannostuksesta, nopeasta absorptiosta tai tahattomasta suonensisäisestä injektiosta johtuen. Käytettäessä pieniä annoksia intratekaalissa anestesiassa ei systeemistä toksisuutta kuitenkaan oleteta esiintyvän. Haittavaikutustaulukko Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100, <1/10 Melko harvinainen 1/1 000, <1/100 Harvinainen 1/10 000, <1/1 000 Hyvin harvinainen <1/10 000 Tuntematon koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä Harvinainen Allergiset reaktiot (anafylaktiset reaktiot, angioneuroottinen edeema ja nokkosihottuma) Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen Ahdistuneisuus Hermosto Yleinen Parestesia, huimaus, päänsärky c Melko harvinainen Tuntematon Keskushermostotoksisuuden oireet (kouristukset, grand mal -kouristukset, kouristuskohtaukset, heikotus tai pyörrytys, parestesia suun ympärillä, kielen tunnottomuus, dysartria, vapina, hyperakusia, tinnitus, näköhäiriöt, lihasnykäykset)*, hypoestesia Dyskinesia Sydän Yleinen Bradykardia c, takykardia Harvinainen Sydänpysähdys, sydämen rytmihäiriöt Verisuonisto Hyvin yleinen Hypotensio a Yleinen Hypertensio Melko harvinainen Pyörtyminen c Hengityselimet, rintakehä ja Melko harvinainen Hengenahdistus c välikarsina Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi
Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Yleinen Oksentelu b, c Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Selkäkipu Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Virtsaretentio c Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Lämmön nousu, vilunväristykset Melko harvinainen Hypotermia c a Verenpaineen laskua esiintyy lapsilla vähemmän (> 1/100). b Oksentelu on lapsilla yleisempää (> 1/10). c Nämä haittavaikutukset ovat ilmoitettua yleisempiä intratekaalisen annostelun yhteydessä. *Oireet johtuvat yleensä tahattomasta suonensisäisestä injektiosta, yliannostuksesta tai nopeasta imeytymisestä (ks. kohta 4.9). Luokkavaikutuksiin liittyvät haittavaikutukset Neurologiset komplikaatiot Alueellisen anestesian yhteydessä on käytetystä paikallispuudutteesta riippumatta esiintynyt neuropatiaa ja selkäytimen toimintahäiriöitä (esim. spinalis anterior -oireyhtymä, araknoidiitti, cauda equina -oireyhtymä), jotka ovat saattaneet harvinaisissa tapauksissa johtaa pysyviin jälkitiloihin. Totaalinen spinaalisalpaus Totaalista spinaalisalpausta voi esiintyä, jos epiduraalipuudutukseen tarkoitettu annos ruiskutetaan vahingossa intratekaalisesti, tai jos intratekaalinen annos on ollut liian suuri. Akuutti systeeminen toksisuus Systeemiset toksiset reaktiot liittyvät pääasiassa keskushermostoon sekä sydän- ja verenkiertojärjestelmään. Nämä reaktiot aiheutuvat suurista paikallispuudutteiden pitoisuuksista veressä, joita voi esiintyä (tahattoman) suonensisäisen injektion tai yliannostuksen seurauksena, tai jos puudute imeytyy poikkeuksellisen nopeasti verisuonikkailta alueilta (ks.kohta 4.4). Keskushermoston oireet ovat samanlaisia kaikilla amidityyppisillä paikallispuudutteilla, kun taas sydänoireet riippuvat enemmän käytetystä lääkeaineesta, sen määrästä ja tyypistä. Keskushermostotoksisuus Keskushermostotoksisuus ilmenee siten, että oireet ja merkit pahenevat asteittain. Ensimmäisiä oireita ovat näkö- tai kuulohäiriöt, suunympäryksen tunnottomuus, huimaus, heikotus tai pyörrytys, pistely ja parestesiat. Dysartria, lihasjäykkyys ja lihasnykäykset ovat vakavampia oireita, ja ne saattavat edeltää yleisen kouristelun alkamista. Nämä oireet tulee erottaa neuroottisesta käyttäytymisestä. Seuraavaksi voi ilmetä tajuttomuutta ja grand mal -kouristuksia, jotka voivat kestää muutamasta sekunnista useaan minuuttiin. Hapenpuutetta ja veren liiallista hiilidioksidipitoisuutta ilmenee nopeasti kouristusten aikana lihastoiminnan lisääntymisen ja normaalin hengityksen häiriintymisen vuoksi. Vakavissa tapauksissa voi esiintyä jopa apneaa. Respiratorinen ja metabolinen asidoosi lisäävät ja pidentävät paikallispuudutteiden toksisia vaikutuksia. Potilas toipuu, kun puudute poistuu keskushermostosta, metaboloituu ja poistuu elimistöstä. Toipuminen voi olla nopeaa, jos ei ole käytetty suuria puuduteannoksia. Sydän ja verisuonijärjestelmän toksisuus Kardiovaskulaarinen toksisuus on merkki vakavammasta tilanteesta. Kun paikallispuudutteiden systeeminen pitoisuus on suuri, saattaa esiintyä verenpaineen laskua, sydämen harvalyöntisyyttä, rytmihäiriöitä ja jopa sydänpysähdys. Vapaaehtoisille tutkimushenkilöille laskimonsisäinen ropivakaiini-infuusio aiheutti merkkejä sydämen johtumishäiriöistä ja supistumisvireyden heikkenemisestä. Kardiovaskulaarista toksisuutta edeltävät yleensä keskushermoston myrkytysoireet, paitsi jos potilas on yleisanestesiassa tai voimakkaasti sedatoitu esim. bentsodiatsepiineillä tai barbituraateilla.
Pediatriset potilaat Lapsilla todettavien haittojen esiintyvyyden, tyypin ja vaikeusasteen odotetaan olevan samanlainen kuin aikuisilla lukuun ottamatta hypotensiota, jota esiintyy lapsilla harvemmin (alle 1 potilaalla kymmenestä) ja oksentelu, jota esiintyy lapsilla useammin (yli 1 potilaalla kymmenestä). Lapsilla paikallispuudutteiden aiheuttamien haittavaikutusten ensimmäisiä merkkejä saattaa olla vaikea havaita, sillä lapset eivät välttämättä kykene sanallisesti ilmaisemaan itseään (ks. myös kohta 4.4). Akuutin systeemisen toksisuuden hoitaminen Ks. kohta 4.9. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet Tahattomat suonensisäiset paikallispuuduteinjektiot voivat aiheuttaa välittömiä (sekuntien tai muutamien minuuttien kuluttua) systeemisiä toksisia reaktioita. Jos kyse on yliannostuksesta, plasman huippupitoisuudet saavutetaan injektiokohdasta riippuen vasta 1 2 tunnin kuluttua, ja tällöin systeemisen toksisuuden merkit ilmaantuvat viiveellä (ks. kohta 4.8). Intratekaalisen annon jälkeen ei odoteta systeemisiä haittavaikutuksia, koska annos on pieni. Subaraknoidaaliseen tilaan annosteltu liiallinen annos saattaa aiheuttaa totaalisen spinaalisen blokin. Hoito Akuutin systeemisen toksisuuden oireiden ilmetessä on puudutteen anto lopetettava heti ja keskushermosto-oireet (kouristukset, keskushermostolama) on hoidettava välittömästi riittävällä hengitysteiden/hengityksen tukihoidolla sekä antamalla antikonvulsantteja. Verenkierron pysähtyessä välitön sydän- ja keuhkoelvytys on käynnistettävä. Optimaalinen hapetus, keuhkotuuletus ja verenkierron tukeminen kuten myös asidoosin hoitaminen ovat elintärkeitä. Sydämen ja verisuoniston lamautuessa (hypotensio, bradykardia), on harkittava riittävää nesteytystä, vasopressoria ja/tai inotrooppista lääkitystä. Lapsille annettavat annokset tulee suhteuttaa lapsen ikään ja painoon. Sydänpysähdyksen hoito saattaa vaatia pitkäaikaisia elvytystoimenpiteitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anestesia-aineet, amidit, ATC-koodi: N01B B09
Ropivakaiinihydrokloridi on pitkävaikutteinen amidityyppinen puudute, jolla on sekä anesteettinen että analgeettinen vaikutus. Suuria annoksia käytettäessä se saa aikaan kirurgisen anestesian, kun taas pienemmillä annoksilla saadaan aikaan sensorinen salpaus (analgesia), johon liittyy vain vähäinen ja ei-kehittyvä motorinen salpaus. Ropivakaiinihydrokloridi vähentää reversiibelisti hermosyiden solukalvon läpäisevyyttä natriumioneille. Tämän seurauksena depolarisaationopeus pienenee ja eksitaatiokynnys nousee, mikä johtaa paikalliseen hermoimpulssien salpautumiseen. Ropivakaiinihydrokloridille tyypillisin piirre on vaikutuksen pitkäkestoisuus. Paikallispuuduttavan vaikutuksen alku ja kesto riippuvat annoksesta ja antopaikasta, kun taas vasokonstriktoreiden (esim. adrenaliinin) käyttö ei vaikuta näihin. Yksityiskohtaiset tiedot vaikutuksen alkamisesta ja kestosta, ks. taulukko kohdassa 4.2. Terveille vapaaehtoisille annetut laskimonsisäiset infuusiot pieninä annoksina olivat hyvin siedettyjä ja suurin siedetty annos aiheutti odotettavissa olevia keskushermosto-oireita. Kliinisen kokemuksen mukaan ropivakaiinihydrokloridilla on hyvä turvallisuusmarginaali, kun sitä käytetään asianmukaisesti suositelluilla annoksilla. 5.2 Farmakokinetiikka Ropivakaiinihydrokloridilla on kiraalinen keskus ja se on puhdas S-(-)-enantiomeeri. Se on erittäin rasvaliukoinen. Kaikilla metaboliiteilla on paikallinen anesteettinen vaikutus, mutta se on heikompi ja kestoltaan lyhyempi kuin ropivakaiinihydrokloridin. Ropivakaiinihydrokloridin pitoisuus plasmassa riippuu annoksesta, antotavasta ja injektiokohdan verisuonikkuudesta. Ropivakaiinihydrokloridilla on lineaarinen farmakokinetiikka ja plasman huippupitoisuus (C max ) on annoksesta riippuva. Ropivakaiinihydrokloridi imeytyy epiduraalitilasta täydellisesti ja kaksivaiheisesti puoliintumisaikojen ollessa aikuisilla 14 minuuttia ja 4 tuntia. Hidas imeytyminen on ropivakaiinihydrokloridin eliminaationopeutta rajoittava tekijä. Tämä selittää sen, miksi eliminaation puoliintumisaika on näennäisesti pidempi epiduraalipuudutuksen kuin laskimonsisäisen injektion jälkeen. Kaudaalisesta epiduraalitilasta ropivakaiinihydrokloridi imeytyy kaksivaiheisesti myös lapsilla. Ropivakaiinihydrokloridin kokonaisplasmapuhdistuma on keskimäärin 440 ml/min ja munuaispuhdistuma on 1 ml/min. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 47 litraa ja terminaalinen puoliintumisaika 1,8 tuntia laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Ropivakaiinihydrokloridin keskimääräinen erittymissuhde maksassa on noin 0,4. Se sitoutuu pääosin plasman happamaan alfa1- glykoproteiiniin, sitoutumattoman lääkeaineen osuus on noin 6 %. Epiduraalisen ja interskaleenisen kestoinfuusion aikana on todettu kokonaispitoisuuden suurenemista plasmassa. Tämä liittyy happaman alfa-1-glykoproteiinin (AAG) määrän lisääntymiseen leikkauksen jälkeen. Sitoutumattoman, ts. farmakologisesti aktiivisen, pitoisuuden vaihtelu on ollut paljon vähäisempää kuin kokonaispitoisuuden vaihtelu plasmassa. Koska ropivakaiinihydrokloridilla on kohtalainen tai alhainen erittymissuhde maksassa, sen poistumisnopeuteen tulisi vaikuttaa sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuus plasmassa. AAG:n määrän lisääntyminen leikkauksen jälkeen pienentää sitoutumatonta fraktiota lisääntyneen proteiineihin sitoutumisen vuoksi. Tämä alentaa kokonaispuhdistumaa ja johtaa kokonaispitoisuuksien nousuun plasmassa, kuten lapsilla ja aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa on todettu. Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin puhdistuma pysyy muuttumattomana, mikä on todettu sitoutumattoman ropivakaiinin vakaista pitoisuuksista postoperatiivisen infuusion aikana. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuus plasmassa liittyy farmakodynaamisiin vaikutuksiin ja toksisuuteen.
Ropivakaiinihydrokloridi läpäisee istukan helposti ja tasapainotila äidin ja sikiön välillä sitoutumattoman lääkeaineen suhteen saavutetaan nopeasti. Koska sitoutuminen plasman proteiineihin on sikiöllä vähäisempää kuin äidillä, kokonaispitoisuus plasmassa on sikiöllä pienempi kuin äidillä. Ropivakaiinihydrokloridi metaboloituu suurelta osin ja pääasiassa aromaattisen hydroksylaation kautta. Annoksesta 86 % erittyy virtsaan laskimonsisäisen annoksen jälkeen ja tästä vain noin 1 % muuttumattomana lääkeaineena. Päämetaboliitti on 3-hydroksiropivakaiini, josta 37 % erittyy virtsaan pääosin konjugoituneena. Noin 1 3 % annoksesta erittyy virtsaan 4-hydroksiropivakaiinin, N- dealkyloidun metaboliitin (PPX) ja 4-hydroksidealkyloidun metaboliitin muodossa. Konjugoitunutta ja konjugoitumatonta 3-hydroksiropivakaiinia esiintyy plasmassa hyvin pieninä, juuri havaittavissa olevina pitoisuuksina. Vastaavanlaiset metaboliitit ja metaboliittimäärät on todettu myös yli 1-vuotiailla lapsilla. Mikään ei viittaa siihen, että ropivakaiinihydrokloridi rasemoituisi in vivo. Pediatriset potilaat Ropivakaiinihydrokloridin farmakokinetiikkaa tarkasteltiin yhdistetyssä farmakokineettisessä populaatioanalyysissä, jossa oli yhteensä 192 lasta (0 12-vuotiaita). Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin ja PPX:n puhdistuma sekä sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin jakautumistilavuus riippuvat sekä kehon painosta että tiettyyn ikään asti maksan toiminnan kypsymisestä, myöhemmin pääosin kehon painosta. Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin puhdistuman kypsyminen on täydellistä 3 vuoden iässä, PPX:n 1 vuoden iässä ja sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin jakautumistilavuuden kypsyminen 2 vuoden iässä. Sitoutumattoman PPX:n jakautumistilavuus riippuu ainoastaan kehon painosta. Koska PPX:n puoliintumisaika on pidempi ja puhdistuma pienempi, sitä voi kertyä elimistöön epiduraali-infuusion aikana. Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin puhdistuma (Cl u ) on yli 6 kuukauden iässä saavuttanut aikuisten puhdistuma-arvojen vaihteluvälin. Seuraavassa taulukossa esitettyihin ropivakaiinihydrokloridin kokonaispuhdistumaa (Cl) kuvaaviin arvoihin AAG:n määrän lisääntyminen leikkauksen jälkeen ei vaikuta. Arvioidut PK-parametrit, jotka on saatu yhdistetystä farmakokineettisestä populaatioanalyysistä lapsilla Ikäryhmä Paino a b c Cl u V u CL d e f t 1/2 t 1/2ppx kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Vastasyntyneet 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 kk 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 kk 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 v 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 v 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 v 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a Tietyn ikäisen keskipaino WHO:n mukaan. b Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin puhdistuma c Sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin jakautumistilavuus d Ropivakaiinihydrokloridin kokonaispuhdistuma e Ropivakaiinihydrokloridin terminaalinen puoliintumisaika f PPX:n terminaalinen puoliintumisaika Simuloitu keskimääräinen sitoutumattoman lääkeaineen huippupitoisuus plasmassa (Cu max ) kaudaalisen kertapuudutuksen jälkeen on yleensä suurempi vastasyntyneillä. Cu max :n saavuttamiseen kulunut aika (t max ) lyhenee, kun lapsi vanhenee. Simuloitu keskimääräinen sitoutumattoman
lääkeaineen pitoisuus plasmassa 72 tunnin epiduraalisen kestoinfuusion lopussa on myös suurempi vastasyntyneillä muihin lapsiin verrattuna, kun käytetään suositeltuja annoksia. Ks. myös kohta 4.4. Simuloitu keskimääräinen ja havaittu sitoutumattoman ropivakaiinin Cu max :n vaihteluväli kaudaalisen kertapuudutuksen jälkeen a b c Ikäryhmä Annos Cu max t max Cu max (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0 1 kk 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1 6 kk 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6 12 kk 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1 10 v 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Sitoutumattoman lääkeaineen huippupitoisuus plasmassa b Aika, joka kuluu sitoutumattoman lääkeaineen huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa c Havaittu ja annoksen suhteen normalisoitu sitoutumattoman lääkeaineen huippupitoisuus plasmassa Käännekohta muuttaa kestoepiduraali-infuusion annostussuositusta on 6 kuukauden ikä, jolloin sitoutumattoman ropivakaiinihydrokloridin puhdistuma on 34 % ja sitoutumattoman PPX:n 71 % täysin kypsyneestä arvosta. Systeeminen altistus on suurempi vastasyntyneillä ja myös hieman suurempi 1 6-kuukauden ikäisillä lapsilla verrattuna vanhempiin lapsiin, mikä liittyy maksan toiminnan kypsymättömyyteen. Tämä kuitenkin kompensoituu osittain suositellulla 50 % alemmalla annosnopeudella, kun alle 6 kuukauden ikäisille lapsille annetaan kestoinfuusio. Ropivakaiinihydrokloridin ja PPX:n yhteenlaskettujen sitoutumattomien pitoisuuksien simuloinnit perustuvat PK-parametreihin ja niiden varianssiin populaatioanalyysissä. Simulointitulokset osoittavat, että kaudaalista kertapuudutusta varten suositusannosta on nostettava kertoimella 2,7 nuorimmassa ikäryhmässä ja kertoimella 7,4 1 10-vuotiaiden ryhmässä, jotta ennuste 90 %:n luottamusvälin ylärajaksi osuu systeemisen toksisuuden kynnysarvoon. Vastaavat kertoimet epiduraalikestoinfuusiolle ovat 1,8 ja 3,8. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, reproduktiotoksisuutta, mutageenisuutta ja paikallista toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa muuhun erityiseen vaaraan ihmisille, kuin mitä voidaan odottaa suurten ropivakaiinihydrokloridiannosten farmakodynaamisen vaikutuksen perusteella (esim. keskushermosto-oireet kuten kouristukset, ja sydäntoksisuus). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Suolahappo (ph-arvon säätöön) Kaliumhydroksidi (ph-arvon säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emäksisissä liuoksissa voi ilmetä saostumista, koska ropivakaiinihydrokloridin liukoisuus on heikko, jos ph-arvo on yli 6.
6.3 Kestoaika 3 vuotta. Kestoaika avaamisen jälkeen: Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on osoitettu enintään 24 tuntiin asti 2 8 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste on käytettävä välittömästi. Ellei sitä käytetä välittömästi, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2 8 C:ssa, ellei käyttövalmiiksi saattaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Melkein läpikuultamaton polypropeeninen 10 ml:n injektiopullo, jossa kumisuljin (bromobutyylikumi) ja alumiininen irti napsautettava korkki. Pakkauskoot: 5 ja 10 injektiopulloa. Melkein läpikuultamaton polypropeeninen 20 ml:n injektiopullo, jossa kumisuljin (bromobutyylikumi) ja alumiininen irti napsautettava korkki. Pakkauskoot: 5 ja 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ropivacaine Orion ei sisällä säilytysaineita ja on tarkoitettu siksi vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Ehjää pakkausta ei saa autoklavoida uudelleen. Tämä lääkevalmiste on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä sisällä hiukkasia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT Ropivacaine Orion 2 mg/ml: 30640 Ropivacaine Orion 5 mg/ml: 30641 Ropivacaine Orion 7,5 mg/ml: 30642 Ropivacaine Orion 10 mg/ml: 30643 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 5. syyskuuta 2013
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9.3.2016