Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg efavirentsia, 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia,

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Atripla 600 mg/200 mg/245 mg kalvopäällysteinen tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg efavirentsia, 200 mg emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joka vastaa 245 mg tenofoviiridisoproksiilia. Apuaine(et): Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mmol (23,6 mg) natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Vaaleanpunainen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella painanteena merkintä 123 ja toisella puolella ei mitään merkintöjä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, joka sisältää efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. Se on tarkoitettu HIV-1-infektion eli tyypin 1 immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion hoitoon aikuisilla, joilla on saavutettu virologinen vaste (HIV 1 RNA-arvot < 50 kopiota/ml) potilaan nykyisellä retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolla ja vaste on säilynyt vähintään kolmen kuukauden ajan. Potilaan hoito ei ole saanut virologisesti epäonnistua minkään aiemman retroviruslääkityksen aikana. Lisäksi on oltava tiedossa, että potilaalla ei ole ollut ennen ensimmäisen retroviruslääkityksen aloittamista sellaisia viruskantoja, joiden sisältämät mutaatiot aiheuttaisivat merkitsevää resistenssiä jollekin Atriplan kolmesta vaikuttavasta aineesta (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Atripla-hoidon edut on ensisijaisesti osoitettu 24 viikon tiedoilla yhdestä kliinisestä tutkimuksesta, jossa aiemmalla retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolla stabiilin virologisen vasteen saavuttaneet potilaat siirtyivät Atripla-hoitoon (ks. kohta 5.1). Tällä hetkellä ei ole kliinisiin tutkimuksiin perustuvaa tietoa Atriplan käytöstä potilaille, jotka eivät ole saaneet aiempia hoitoja tai jotka ovat saaneet lukuisia aiempia hoitoja. Atriplan ja muiden retroviruslääkitysten yhdistelmähoidon eduista ei ole näyttöä. 4.2 Annostus ja antotapa HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin pitäisi aloittaa hoito. Annostus Aikuiset: suositeltava Atripla-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa. Antotapa On suositeltavaa, että Atripla niellään kokonaisena veden kera. 2

On suositeltavaa, että Atripla otetaan tyhjään mahaan, sillä ruoka voi suurentaa efavirentsialtistusta ja johtaa mahdollisesti haittavaikutusten lisääntymiseen (ks. Kohdat 4.4 ja 4.8). On suositeltavaa ottaa lääke nukkumaanmenon yhteydessä, sillä tämä parantaa efavirentsihoidon siedettävyyttä hermostoon kohdistuvien haittavaikutusten suhteen (ks. kohta 4.8). Kun Atripla otetaan tyhjään mahaan, tenofoviirialtistus on todennäköisesti noin 35% pienempi kuin siinä tapauksessa, että pelkkä tenofoviiridisoproksiilifumaraatti otetaan ruoan kanssa. (ks. kohta 5.2). Potilailla, joilla on saavutettu virologinen hoitovaste, altistuksen pienemisellä tässä määrin ei todennäköisesti ole juurikaan kliinistä merkitystä (ks. kohta 5.1). Farmakokineettisen altistuksen pienenemisen kliinisistä seurauksista saadaan tulevaisuudessa lisää tietoa. Lapset ja nuoret: Atriplan käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Iäkkäät potilaat: Atriplan vaikuttavilla aineilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden iäkkäiden potilaiden määrä on niin pieni, ettei näiden tietojen perusteella voida selvittää, reagoivatko iäkkäät potilaat hoitoon eri tavoin kuin nuoremmat. Varovaisuutta on noudatettava, kun Atriplaa määrätään iäkkäille potilaille. On myös otettava huomioon, että maksa- tai munuaistoiminnan heikentyminen on näillä potilailla tavallista yleisempää. Annosmuutokset: jos Atriplaa käytetään samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, on suositeltavaa suurentaa efavirentsiannosta 200 milligrammalla vuorokaudessa (yhteensä 800 mg/vrk) (ks. kohta 4.5). Munuaisten vajaatoiminta: Atriplaa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min). Potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosväliä on muutettava, mikä ei onnistu yhdistelmätabletteja käytettäessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta: Atriplan farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla. Potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea maksasairaus (Child Pugh-luokka A tai B), voivat käyttää normaalia Atripla-suositusannosta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Potilaita on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta, etenkin efavirentsiin liittyvien hermosto-oireiden varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Jos HIV-positiivinen potilas, jolla on myös hepatiitti B -virusinfektio (HBV-infektio), lopettaa Atriplahoidon, häntä on seurattava tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta 4.4). On tärkeää ottaa Atripla säännöllisesti, jotta lääke ei unohtuisi. Potilaille tulee kertoa, että jos Atriplaannos unohtuu, se tulee ottaa välittömästi unohduksen huomaamisen jälkeen. Jos seuraavaan annokseen on kuitenkin aikaa alle 12 tuntia, unohtunutta annosta ei oteta, vaan seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Tapauksissa, joissa jonkin Atripla-valmisteen vaikuttavan aineen käyttö tulee lopettaa tai annosmuutokset ovat tarpeen, efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia voidaan käyttää erillisinä valmisteina. Ks. näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Jos Atripla-hoito lopetetaan, efavirentsin pitkä puoliintumisaika (ks. kohta 5.2) ja tenofoviirin ja emtrisitabiinin pitkät puoliintumisajat solun sisällä tulee ottaa huomioon. Näissä arvoissa esiintyvän yksilöllisen vaihtelun vuoksi ja resistenssin kehittymisriskin vuoksi tällöin on tutustuttava HIVinfektion hoitosuosituksiin ja otettava huomioon myös hoidon lopettamiseen johtaneet syyt. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille. 3

Atriplaa ei pidä käyttää, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka C) (ks. kohta 5.2). Atriplaa ei tule käyttää samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin eikä torajyväalkaloidien (kuten ergotamiinin, dihydroergotamiinin, ergonoviinin tai metyyliergonoviinin) kanssa, sillä efavirentsi saattaa estää kilpailevasti CYP3A4- välitteistä metaboliaa ja voi aiheuttaa vakavia ja/tai henkeä uhkaavia haittavaikutuksia (esim. sydämen rytmihäiriöitä, pitkäaikaista sedaatiota tai hengityslamaa) (ks. kohta 4.5). Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Atripla-hoidon aikana, sillä efavirentsin pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä ja efavirentsin kliiniset vaikutukset heikentyä (ks. kohta 4.5). Efavirentsi vähentää merkitsevästi plasman vorikonatsolipitoisuuksia, ja vorikonatsoli taas suurentaa merkitsevässä määrin plasman efavirentsipitoisuuksia. Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, jonka efavirentsiannosta ei voida muuttaa. Näin ollen vorikonatsolia ja Atriplaa ei saa käyttää samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä: Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, joten sitä ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden samoja vaikuttavia aineita (efavirentsia, emtrisitabiinia tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiini muistuttaa muita sytidiinijohdoksia kuten lamivudiinia, joten Atriplaa ei pidä käyttää samanaikaisesti myöskään näiden lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5). Maitohappoasidoosi: nukleosidianalogien käytön yhteydessä on ilmoitettu maitohappoasidoosia, johon on yleensä liittynyt maksan steatoosia. Varhaisvaiheen oireita (oireinen hyperlaktatemia) ovat hyvänlaatuiset ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu), epäspesifinen huonovointisuus, ruokahaluttomuus, painon lasku, hengitysoireet (nopea ja/tai syvä hengitys) tai neurologiset oireet (myös motorinen heikkous). Maitohappoasidoosin aiheuttama kuolleisuus on suuri, ja sen yhteydessä voi esiintyä haimatulehdusta, maksan vajaatoimintaa tai munuaisten vajaatoimintaa. Maitohappoasidoosi kehittyi yleensä muutaman tai usean kuukauden hoidon jälkeen. Nukleosidianalogihoito tulee lopettaa, jos potilaalla on oireinen hyperlaktatemia ja metabolinen/maitohappoasidoosi, etenevä hepatomegalia tai jos hänen aminotransferaasiarvonsa suurenevat nopeasti. Varovaisuutta on noudatettava, jos nukleosidianalogeja annetaan potilaille (etenkin lihaville naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai muita tunnettuja maksasairauksien ja maksasteatoosin riskitekijöitä (koskee myös tiettyjen lääkkeiden tai alkoholin käyttöä). Riski voi olla erityisen suuri, jos potilaalla on myös hepatiitti C -infektio tai hän saa alfainterferoni- ja ribaviriinihoitoa. Riskipotilaiden tilannetta on seurattava tarkoin. Opportunistiset infektiot: Atripla-hoitoa tai jotakin muuta retroviruslääkitystä käyttävillä potilailla voi edelleen esiintyä opportunistisia infektioita tai muita HIV-infektion komplikaatioita, joten heidän tulee olla HIV-infektion liitännäissairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin huolellisessa kliinisessä seurannassa. HIV-tartunnat: potilaille on kerrottava, että retroviruslääkitysten kuten Atriplan ei ole osoitettu estävän HI-viruksen tarttumista muihin joko seksuaalisen kanssakäymisen tai kontaminoituneen veren välityksellä. Asianmukaisia varotoimia on noudatettava edelleen. Maksasairaudet: Atriplan farmakokinetiikkaa koskevia tietoja ja sen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu potilailla, joilla on merkitseviä maksasairauksia (ks. kohta 5.2). Atripla on vastaaiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Efavirentsi metaboloituu 4

pääasiassa sytokromi P450-järjestelmän (CYP450-järjestelmän) välityksellä, joten varovaisuutta on noudatettava, kun Atriplaa annetaan potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksasairaus. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti efavirentsin haittavaikutusten, etenkin hermosto-oireiden varalta. Maksasairautta on arvioitava laboratoriotestien avulla säännöllisin väliajoin (ks. kohta 4.2). Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö (kuten krooninen aktiivinen hepatiitti), esiintyy tavallista useammin maksan toiminnan poikkeavuuksia retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon aikana. Heitä tulee seurata tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos saadaan näyttöä maksasairauden pahenemisesta tai seerumin transaminaasiarvot pysyvät jatkuvasti yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisina, Atripla-hoidon jatkamisen etuja on punnittava suhteessa merkitsevän maksatoksisuuden mahdollisiin riskeihin. Tällaisilla potilailla on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista (ks. kohta 4.8). Maksaentsyymiarvojen seuranta on suositeltavaa myös siinä tapauksessa, että potilas käyttää jotakin muuta lääkevalmistetta, jonka käyttöön voi liittyä maksatoksisuutta. Potilaat, joilla on sekä HIV että hepatiitti B tai C -infektio (HBV tai HCV): vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on tavallista suurempi, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti ja hän saa retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa. Lääkärien tulee tutustua ajankohtaisiin hoitosuosituksiin, joissa käsitellään HIV-infektion optimaalista hoitoa potilailla, joilla on myös HBV-infektio. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiittiin, ks. myös näiden lääkevalmisteiden asiaankuuluvat valmisteyhteenvedot. Atriplan turvallisuutta ja tehokkuutta kroonisen B-hepatiitin hoidossa ei ole tutkittu. Farmakodynamiikkatutkimuksissa on todettu, että emtrisitabiini ja tenofoviiri tehoavat HBVinfektioon sekä yhdessä että erikseen käytettyinä (ks. kohta 5.1). Rajallinen kliininen kokemus viittaa siihen, että emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tehoavat myös hepatiitti B -virukseen, kun niitä käytetään retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidossa HIV-infektion hoitoon. HIV-positiivisilla potilailla, joilla on myös HBV-infektio, saattaa esiintyä hepatiitin pahenemista tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon lopettamisen jälkeen. Hepatiitin on havaittu pahentuneen emtrisitabiinihoidon lopettamisen jälkeen B-hepatiitti-potilailla, joilla ei ollut HIV-infektiota. Tämä on ilmennyt lähinnä seerumin ALAT-arvojen suurenemisena ja HBV:n DNA:n ilmaantumisena uudelleen vereen. Joillekin potilaille kehittyi HBV:n uudelleenaktivoitumisen yhteydessä vaikeampi maksasairaus, kuten dekompensaatiotilanne ja maksan vajaatoiminta. HIV-positiivisia potilaita, joilla on myös HBV-infektio, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään neljän kuukauden ajan Atripla-hoidon lopettamisen jälkeen. Nykytiedot eivät riitä sen arvioimiseen, voidaanko hoidon lopettamisen yhteydessä ilmenevään hepatiitin pahenemiseen vaikuttaa aloittamalla tenofoviiridisoproksiilifumaraatti- tai emtrisitabiinihoito uudelleen. Psyykkiset oireet: efavirentsihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu psyykeen kohdistuneita haittavaikutuksia. Näiden vakavien psyykkisten haittojen riski on nähtävästi tavallista suurempi, jos potilaalla on anamneesissa psyyken häiriöitä. Etenkin vaikea masennus on yleisempää potilailla, joilla on anamneesissa masennusta. Myös lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu vaikeaa masennusta, itsemurhia, harhaluuloja ja psykoosin kaltaista käytöstä. Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriinsä, jos heille kehittyy esimerkiksi vaikea masennus, itsemurha-ajatuksia tai psykoosi. Tällöin lääkärin tulee arvioida, ovatko oireet mahdollisesti yhteydessä efavirentsin käyttöön, ja selvittää tarvittaessa, ovatko hoidon jatkamiseen liittyvät riskit suuremmat kuin hoidosta saatavat hyödyt (ks. kohta 4.8). Hermosto-oireet: potilailla, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa efavirentsia 600 mg annoksena, ilmoitettiin usein esimerkiksi huimauksen, unettomuuden, unisuuden, keskittymisvaikeuksien ja poikkeavien unien kaltaisia haittavaikutuksia. Huimausta havaittiin myös emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Emtrisitabiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin päänsärkyä (ks. kohta 4.8). Efavirentsiin liittyvät hermosto-oireet 5

alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja lievittyvät yleensä 2 4 viikon hoidon jälkeen. Potilaille tulee kertoa, että jos näitä yleisiä oireita ilmenee, ne todennäköisesti helpottuvat, kun hoitoa jatketaan. Ne eivät myöskään ennakoi harvinaisempien psyykkisten oireiden kehittymistä. Kouristuskohtaukset: efavirentsihoitoa saavilla potilailla on ilmoitettu kouristuskohtauksia, yleensä henkilöillä, joilla on ollut anamneesissa kouristuskohtauksia. Jos potilas käyttää samanaikaisesti lähinnä maksan kautta metaboloituvia epilepsialääkkeitä kuten fenytoiinia, karbamatsepiinia tai fenobarbitaalia, plasman lääkepitoisuuksien säännöllinen seuranta voi olla tarpeen. Eräässä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että karbamatsepiinin ja efavirentsin samanaikainen käyttö pienensi plasman karbamatsepiinipitoisuuksia (ks. kohta 4.5). Varovaisuutta on aina noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa kouristuskohtauksia. Munuaisten vajaatoiminta: Atriplaa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annoksia on muutettava, mikä ei onnistu yhdistelmätabletteja käytettäessä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Atriplan käyttöä tulee välttää, jos potilas käyttää samanaikaisesti tai on äskettäin käyttänyt jotakin munuaistoksista lääkevalmistetta. Jos Atriplan käyttö samanaikaisesti munuaistoksisten aineiden kanssa (esim. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri, interleukiini 2) on välttämätöntä, munuaistoimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohta 4.5). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kliinisen käytön yhteydessä on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikkenemistä, kreatiniiniarvon suurenemista, hypofosfatemiaa ja proksimaalisten munuaistubulusten vaurioita (myös Fanconin oireyhtymää) (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa selvittää kaikkien potilaiden kreatiniinipuhdistuma ennen Atripla-hoitoa sekä seurata munuaistoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaattiarvot) neljän viikon välein ensimmäisen hoitovuoden ajan ja kolmen kuukauden välein sen jälkeen. Jos potilaalla on anamneesissa munuaistoiminnan häiriöitä tai hänellä on munuaisten toimintahäiriön riski, on harkittava munuaistoiminnan seuraamista tätä useammin. Jos Atripla-hoitoa saavan potilaan seerumin fosfaattipitoisuus on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai kreatiniinipuhdistuma pienenee tasolle < 50 ml/min, munuaistoiminta on arvioitava uudelleen viikon kuluessa. Samalla on mitattava veren glukoosipitoisuus, veren kaliumarvot ja virtsan glukoosipitoisuus (ks. kohta 4.8, proksimaalisten munuaistubulusten vaurio). Atripla on yhdistelmävalmiste, jonka eri aineiden annosteluväliä ei voida muuttaa. Näin ollen Atripla-hoito tulee lopettaa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuman todetaan vahvistetusti olevan < 50 ml/min tai seerumin fosfaattipitoisuudet pienenevät tasolle < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Jos jonkin Atripla-valmisteen vaikuttavan aineen käyttö pitää lopettaa tai annosmuutokset ovat tarpeen, efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia voidaan käyttää erillisinä valmisteina. Ihoreaktiot: Kun Atriplan vaikuttavia aineita on käytetty erikseen, niiden käytön yhteydessä on ilmoitettu lievää tai keskivaikeaa ihottumaa. Efavirentsiin liittyvä ihottuma lievittyy yleensä, kun hoitoa jatketaan. Sopivat antihistamiinit ja/tai kortikosteroidit saattavat parantaa hoidon siedettävyyttä ja nopeuttaa ihottuman häviämistä. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kosteaa kesimistä tai haavaumia, on ilmoitettu alle 1%:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.8). Erythema multiformen ja Stevens Johnsonin oireyhtymän ilmaantuvuus oli yhteensä noin 0,1%. Atripla-hoito tulee lopettaa, jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kesimistä, limakalvomuutoksia tai kuumetta. Ihottuman kehittymisen riski Atripla-hoidon aikana voi olla tavallista suurempi, jos potilas on aiemmin lopettanut jonkin muun ei-nukleosidirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI-lääkkeen) käytön ihottuman vuoksi. Lipodystrofia ja aineenvaihduntahäiriöt: retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoon on HIV-potilailla liittynyt elimistön rasvan uudelleenjakautumista (lipodystrofia). Ilmiön pitkäaikaisvaikutuksia ei tällä hetkellä tunneta, eikä sen mekanismia ei ole vielä täysin selvitetty. Viskeraalisen lipomatoosin ja proteaasinestäjien, sekä lipoatrofian ja nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI-lääkkeiden) välillä on arveltu olevan jonkinlainen yhteys. Lipodystrofiariskin suurenemiseen 6

vaikuttavat sekä yksilölliset tekijät (mm. korkea ikä) että lääkkeeseen liittyvät tekijät (mm. pitkäkestoinen retroviruslääkitys ja siihen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt). Kliinisessä tutkimuksessa tulee tarkkailla rasvan uudelleenjakautumiseen viittaavia fyysisiä merkkejä. Seerumin lipidien ja verensokerin paastoarvojen mittausta on syytä harkita. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt tulee hoitaa kliinisesti asianmukaisella tavalla (ks. kohta 4.8). Ruoan vaikutus: Atriplan ottaminen ruoan kanssa voi suurentaa efavirentsialtistusta (ks. kohta 5.2) ja suurentaa haittavaikutusten esiintyvyyttä (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa ottaa Atripla tyhjään mahaan mieluiten nukkumaanmenon yhteydessä. Mitokondriotoiminnan häiriö: nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu aiheuttavan vaihtelevassa määrin mitokondriovaurioita in vitro ja in vivo. Mitokondriotoiminnan häiriöitä on ilmoitettu HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet kohdussa ja/tai syntymän jälkeen nukleosidianalogeille. Tärkeimpiä ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja aineenvaihduntahäiriöt (hyperlaktatemia, hyperlipasemia). Nämä ilmiöt ovat usein ohimeneviä. Joitakin viiveellä alkaneita neurologisia häiriöitä on ilmoitettu (lisääntynyt lihastonus, kouristukset, poikkeava käyttäytyminen). Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko nämä neurologiset häiriöt ohimeneviä vai pysyviä. Jos lapsi altistuu kohdussa nukleosidi- ja nukleotidianalogeille, häntä tulee seurata kliinisesti ja laboratoriokokein, vaikka hän olisikin HIV-negatiivinen. Lapsi tulee myös tutkia huolellisesti mahdollisten mitokondriotoiminnan häiriöiden varalta, jos niihin viittaavia oireita tai merkkejä ilmenee. Nämä löydökset eivät vaikuta nykyisiin kansallisiin hoitosuosituksiin, jotka koskevat retroviruslääkityksen käyttöä raskauden aikana äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan estämiseksi. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: vaikeasti immuunipuutteisille HIV-positiivisille potilaille voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen mikrobien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai johtaa oireiden pahenemiseen. Nämä reaktiot kehittyvät tyypillisesti yhdistelmähoidon ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Esimerkkejä ovat esimerkiksi sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveci -mikrobin (aiemmalta nimeltään Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata, ja niiden hoito tulee aloittaa tarvittaessa. Osteonekroosi: osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolle. Osteonekroosin katsotaan kuitenkin olevan etiologialtaan monitekijäinen, ja sen kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio ja suuri painoindeksi. Potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Luu: tenofoviiridisoproksiilifumaraattia verrattiin stavudiiniin 144 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa kumpaakin lääkettä käytettiin yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä. Molemmissa hoitoryhmissä havaittiin vähäistä lonkan ja selkärangan luuntiheyden pienenemistä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä todettiin 144 viikon aikana merkitsevästi voimakkaampaa selkärangan luuntiheyden pienenemistä ja suurempia luun merkkiainearvojen muutoksia lähtötasoon nähden kuin vertailuryhmässä. Lonkan luuntiheys pieneni tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä merkitsevästi enemmän 96 hoitoviikkoon saakka. 144 viikon hoitojaksolla ei kuitenkaan havaittu murtumariskin suurenemista eikä saatu näyttöä kliinisesti merkitsevistä luun poikkeavuuksista. Jos luun poikkeavuuksia epäillään, on konsultoitava sopivia asiantuntijoita. Muut retroviruslääkkeet: Atriplan ja muiden retroviruslääkitysten yhdistelmähoidon turvallisuudesta ja tehosta ei ole tietoja. Didanosiini: Atriplan ja didanosiinin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa, sillä didanosiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin samanaikainen käyttö johtaa didanosiinialtistuksen merkitsevään suurenemiseen (ks. kohta 4.5). 7

Potilaat, joilla on tiettyjä HIV-1-viruksen mutaatioita: Atriplan käyttöä tulee välttää, jos potilaalla on HIV-1-virus, jossa on K65R-, M184V/I- tai K103N-mutaatio (ks. kohdat 4.1 ja 5.1). Apuaineet: tämä lääke sisältää 1 mmol (eli 23,6 mg) natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Atriplalla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Atripla sisältää efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joten mitä tahansa näitä lääkkeitä erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös Atriplan käytön yhteydessä. Näitä lääkkeitä koskeviin yhteisvaikutustutkimuksiin on osallistunut vain aikuisia. Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, joten sitä ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden samoja aineita (efavirentsia, emtrisitabiinia tai tenofoviiridisoproksiilia [fumaraattina]) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiini muistuttaa muita sytidiinijohdoksia kuten lamivudiinia, joten Atriplaa ei pidä käyttää samanaikaisesti myöskään näiden lääkkeiden kanssa. Efavirentsi on CYP3A4-induktori ja estää joidenkin CYP450-isoentsyymien kuten CYP3A4:n toimintaa (ks. kohta 5.2). Jos muita CYP3A4-substraatteja käytetään samanaikaisesti efavirentsin kanssa, niiden pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä. Myös efavirentsialtistus voi muuttua, jos lääkkeen kanssa käytetään muita CYP3A4:n toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita tai elintarvikkeita (esim. greippimehua). In vitro tutkimuksissa ja kliinisissä farmakokineettisissä yhteisvaikutustutkimuksissa on osoitettu, että emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin potentiaali aiheuttaa CYP450-välitteisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa on vähäinen. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista Atriplaa ei pidä käyttää samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin eikä torajyväalkaloidien (kuten ergotamiinin, dihydroergotamiinin, ergonoviinin tai metyyliergonoviinin) kanssa, sillä näiden lääkkeiden metabolian estyminen voi aiheuttaa vakavia ja/tai henkeä uhkaavia haittavaikutuksia (ks. kohta 4.3). Vorikonatsoli: tavanomaisten efavirentsi- ja vorikonatsoliannosten samanaikainen käyttö on vastaaiheista. Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, jonka efavirentsiannosta ei voida muuttaa. Näin ollen vorikonatsolia ja Atriplaa ei saa käyttää samanaikaisesti (ks. kohta 4.3 ja taulukko 1). Mäkikuisma (Hypericum perforatum): Atriplan käyttö samanaikaisesti mäkikuisman tai mäkikuismaa sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Samanaikaista käyttöä ei suositella Atatsanaviiri/ritonaviiri: samanaikaisesti Atriplan kanssa käytettävän atatsanaviirin/ritonaviirin annostelua koskevia suosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Näin ollen atatsanaviirin/ritonaviirin ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. taulukko 1). Didanosiini: Atriplan ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4 ja taulukko 1). Munuaisten kautta eliminoituvat lääkevalmisteet: sekä emtrisitabiini että tenofoviiri eliminoituvat lähinnä munuaisteitse, joten Atriplan ja munuaistoimintaa heikentävien tai tubulusten kautta tapahtuvasta aktiivisesta erityksestä kilpailevien lääkevalmisteiden (kuten sidofoviirin) käyttö voi suurentaa emtrisitabiniinin, tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksia seerumissa. Atriplan käyttöä tulee välttää, jos potilas käyttää samanaikaisesti tai on äskettäin käyttänyt jotakin munuaistoksista lääkevalmistetta. Tällaisia ovat esimerkiksi aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini 2 (ks. kohta 4.4). 8

Muut yhteisvaikutukset Taulukossa 1 esitetään Atriplan vaikuttavien aineiden yhteisvaikutukset proteaasinestäjien, muiden retroviruslääkkeiden kuin proteaasinestäjien ja muiden lääkevalmisteiden kuin retroviruslääkkeiden kanssa. (Taulukoissa = suurenee, = pienenee, = ei muutosta.) Jos 90% luottamusvälit ovat saatavilla, ne on merkitty sulkuihin. Taulukko 1: Atriplan vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan luokiteltuna (annos mg) INFEKTIOLÄÄKKEET Retroviruslääkkeet Proteaasinestäjät Amprenaviiri/efavirentsi (1 200 x 2 / 600 x 1) Amprenaviiri/emtrisitabiini Amprenaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Vaikutus lääkepitoisuuksiin AUC-, C max - ja C min -arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos sekä 90% luottamusvälit, mikäli saatavilla (mekanismi) Amprenaviiri: AUC: ~ 40% C max : ~ 40% C min : ~ 40% (CYP3A4-induktio, ritonaviirin farmakokinetiikkaa tehostava vaikutus kompensoi efavirentsin vaikutusta) Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta edellä. Atriplan ja lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä koskevat suositukset (Atripla = 600 mg efavirentsia, 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia) Amprenaviirin/ritonaviirin ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella. 9

Atatsanaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (300 x 1 / 100 x 1 / 300 x 1) Atatsanaviiri/ritonaviiri/efavirentsi Atatsanaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini Indinaviiri/efavirentsi (800 aina 8 h välein / 200 x 1) Indinaviiri/efavirentsi (1 000 aina 8 h välein / 600 x 1) Indinaviiri/emtrisitabiini (800 aina 8 h välein /200 x 1) Atatsanaviiri: AUC: 25% ( 42 3) C max : 28% ( 50 5) C min : 26% ( 46 10) Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö tenofoviirin kanssa suurensi tenofoviirialtistusta. Suuremmat tenofoviiripitoisuudet saattavat voimistaa tenofoviirin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia kuten munuaistoiminnan häiriöitä. Efavirentsin käyttö samanaikaisesti atatsanaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa johti atatsanaviirialtistuksen huomattavaan pienenemiseen CYP3A4-induktion vuoksi, jolloin atatsanaviiriannosta oli muutettava (ks. atatsanaviirivalmisteen valmisteyhteenveto). Efavirentsin ja atatsanaviirin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa voi suurentaa efavirentsialtistusta, mikä voi heikentää efavirentsin siedettävyysprofiilia. Efavirentsi: C min : Indinaviiri: AUC aamuisin: 33%* ( 26 39) AUC iltapäivällä: 37%* ( 26 46) AUC iltaisin: 46%* ( 37 54) C max aamuisin: * C max iltapäivällä: * C max iltaisin: 29%* ( 11 43) C min aamuisin: 39%* ( 24 51) C min iltapäivisin: 52%* ( 47 57) C min iltaisin: 57%* ( 50 63) * verrattuna pelkkään indinaviiriin (800 aina 8 h välein) (CYP3A4-induktio) Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta alla. Indinaviiri: Emtrisitabiini: Atatsanaviirin/ritonaviirin ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella. Atriplan ja indinaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Indinaviiripitoisuuksien pienenemisen kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Havaittujen farmakokineettisten yhteisvaikutusten voimakkuus tulee kuitenkin ottaa huomioon, jos potilaalle suunnitellaan sekä Atriplan sisältämää efavirentsia että indinaviiria sisältävää hoitoa. 10

Indinaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (800 aina 8 h välein / 300 x 1) Lopinaviiri/ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (400 x 2 / 100 x 2 / 300 x 1) Lopinaviiri/ritonaviiri/efavirentsi Lopinaviiri/ritonaviiri/emtrisitabiini Indinaviiri: Tenofoviiri: Lopinaviiri/ritonaviiri: C min : Tenofoviiri: AUC: 32% ( 25 38) C min : 51% ( 37 66) Suuremmat tenofoviiripitoisuudet saattavat voimistaa tenofoviirin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia kuten munuaistoiminnan häiriöitä. Lopinaviirin/ritonaviirin ja efavirentsin samanaikainen käyttö pienensi lopinaviirialtistusta huomattavasti, jolloin lopinaviirin/ ritonaviirin annostusta oli muutettava. Kun lopinaviiria/ritonaviiria (pehmeät kapselit) käytettiin 533 mg/133 mg annoksina kahdesti vuorokaudessa yhdessä efavirentsin ja kahden NRTIlääkkeen kanssa, saavutetut plasman lopinaviiripitoisuudet olivat samankaltaisia kuin käytettäessä lopinaviiria/ritonaviiria (pehmeät kapselit) annoksina 400 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa ilman efavirentsia (historialliset tiedot). Ks. lopinaviiri/ritonaviiritablettien valmisteyhteenvedon farmakokineettiset tiedot, jos valmistetta käytetään samanaikaisesti efavirentsin kanssa. Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta edellä. Atriplan ja lopinaviirin/ritonaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Lopinaviirin/ritonaviirin ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella. 11

Ritonaviiri/efavirentsi (500 x 2 / 600 x 1) Ritonaviiri/emtrisitabiini (600 x 2 / 600 x 1) Ritonaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (600 x 2 / 600 x 1) Sakinaviiri/efavirentsi (1 200 pehmeät kapselit aina 8 h välein / 600 x 1) Sakinaviiri/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (1 000 x 1 / 300 x 1) Sakinaviiri/emtrisitabiini Ritonaviiri: AUC aamuisin: 18% ( 6 33) AUC iltaisin: C max aamuisin: 24% ( 12 38) C max iltaisin: C min aamuisin: 42% ( 9 86) C min iltaisin: 24% ( 3 50) Efavirentsi: AUC: 21% ( 10 34) C max : 14% ( 4 26) C min : 25% ( 7 46) (CYP-välitteisen oksidatiivisen metabolian estyminen) Kun efavirentsia käytettiin yhdessä ritonaviirin kanssa (500 mg x 2 tai 600 mg x 2), yhdistelmän siedettävyys oli huono (potilailla esiintyi esimerkiksi huimausta, pahoinvointia, parestesioita ja maksaentsyymiarvojen suurenemista.) Efavirentsin ja pieniannoksisen ritonaviirin (100 mg x 1 tai x 2) yhdistelmän siedettävyydestä ei ole riittävästi tietoa. Sakinaviiri: AUC: 62% ( 45 74) C max : 50% ( 28 66) C min : 56% ( 16 77) (sakinaviiripitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4-induktio) Efavirentsi: AUC: 12% ( 4 19) C max : 13% ( 5 20) C min : 14% ( 2 24) Sakinaviiri: Tenofoviiri: Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö yhdessä ritonaviirilla tehostetun sakinaviirihoidon kanssa ei aiheuttanut mitään farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Ritonaviirin (600 mg) ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos Atriplaa käytetään hoitoohjelmassa, johon kuuluu myös pieniannoksista ritonaviiria, efavirentsin käyttöön liittyvien haittavaikutusten mahdollinen lisääntyminen on otettava huomioon. Syynä on mahdollinen farmakodynaaminen yhteisvaikutus. Sakinaviirin käyttöä ainoana proteaasinestäjänä yhdessä Atriplan kanssa ei suositella. 12

Sakinaviiri/ritonaviiri/efavirentsi NRTI- ja NNRTI-lääkkeet NRTI-lääkkeet/efavirentsi NNRTI-lääkkeet/efavirentsi Didanosiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Didanosiini/efavirentsi Didanosiini/emtrisitabiini Efavirentsin mahdollisista yhteisvaikutuksista sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei ole tietoa. Efavirentsin käyttö yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin ja jonkin proteaasinestäjän kanssa, ks. ritonaviiria koskeva kohta edellä. Efavirentsilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia muiden NRTI-lääkkeiden kuin lamivudiinin (ks. kohta 4.4), tsidovudiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei todennäköisesti esiinny, sillä NRTI-lääkkeet eliminoituvat eri reittiä kuin efavirentsi eivätkä todennäköisesti kilpaile samoista metaboliaentsyymeistä eivätkä samoista eliminaatioreiteistä. Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Farmakokineettisten tai farmakodynaamisten yhteisvaikutusten mahdollisuudesta ei ole tietoa. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö samanaikaisesti didanosiinin kanssa suurentaa systeemistä didanosiinialtistusta 40 60%. Tämä voi suurentaa didanosiinin käyttöön liittyvien haittavaikutusten riskiä. Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu haimatulehdusta ja maitohappoasidoosia, joka on joskus johtanut kuolemaan. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttö samanaikaisesti didanosiinin (400 mg/vrk) kanssa pienensi CD4-soluarvoja merkitsevästi. Syynä voi olla solunsisäinen yhteisvaikutus, joka suurentaa fosforyloituneen (eli aktiivisen) didanosiinin määrää. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon yhteydessä on käytetty pienempää didanosiiniannosta (250 mg), hoidon virologisten epäonnistumisprosenttien on ilmoitettu suurentuneen useita tutkittuja yhdistelmiä käytettäessä. Atriplan ja sakinaviirin/ritonaviirin yhdistelmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoja ei ole riittävästi. Sakinaviirin/ritonaviirin ja Atriplan samanaikaista käyttöä ei suositella. Kahden NNRTI-lääkkeen käytöstä ei ole ollut hyötyä tehon ja turvallisuuden kannalta, joten Atriplan ja jonkin muun NNRTIlääkkeen samanaikaista käyttöä ei suositella. Atriplan ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). 13

Antibiootit Klaritromysiini/efavirentsi (500 x 2 / 400 x 1) Klaritromysiini/emtrisitabiini Klaritromysiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Mykobakteerilääkkeet Rifabutiini/efavirentsi (300 x 1 / 600 x 1) Rifabutiini/emtrisitabiini Rifabutiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Rifampisiini/efavirentsi (600 x 1 / 600 x 1) Rifampisiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (600 x 1 / 300 x 1) Rifampisiini/emtrisitabiini Klaritromysiini: AUC: 39% ( 30 46) C max: 26% ( 15 35) Klaritromysiinin 14-hydroksimetaboliitti: AUC: 34% ( 18 53) C max : 49% ( 32 69) Efavirentsi: C max : 11% ( 3 19) (CYP3A4-induktio) 46 prosentille HIV-negatiivisista vapaaehtoisista, jotka saivat efavirentsia ja klaritromysiiniä, kehittyi ihottumaa. Rifabutiini: AUC: 38% ( 28 47) C max : 32% ( 15 46) C min : 45% ( 31 56) Efavirentsi: C min : 12% ( 24 1) (CYP3A4-induktio) Efavirentsi: AUC: 26% ( 15 36) C max : 20% ( 11 28) C min : 32% ( 15 46) (CYP3A4- ja CYP2B6-induktio) Rifampisiini: Tenofoviiri: Plasman klaritromysiinipitoisuuksien muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta. Klaritromysiinin sijasta voidaan harkita muita vaihtoehtoja (esim. atsitromysiiniä). Muiden makrolidiantibioottien, esimerkiksi erytromysiinin, käyttöä yhdessä Atriplan kanssa ei ole tutkittu. Rifabutiinin vuorokausiannosta tulee suurentaa 50%, jos potilas käyttää samanaikaisesti Atriplaa. Rifabutiiniannoksen kaksinkertaistamista tulee harkita, jos rifabutiinia otetaan 2 3 kertaa viikossa yhdessä Atriplan kanssa. Jos Atriplaa käytetään samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, on suositeltavaa suurentaa efavirentsiannosta 200 mg/vrk (annos yhteensä 800 mg/vrk). Rifampisiinin annostusta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään yhdessä Atriplan kanssa. 14

Sienilääkkeet Itrakonatsoli/efavirentsi (200 x 2 / 600 x 1) Itrakonatsoli/emtrisitabiini Itrakonatsoli: AUC: 39% ( 21 53) C max : 37% ( 20 51) C min : 44% ( 27 58) (itrakonatsolipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4-induktio) Hydroksi-itrakonatsoli: AUC: 37% ( 14 55) C max : 35% ( 12 52) C min : 43% ( 18 60) Efavirentsi: C min : Atriplan ja itrakonatsolin samanaikaista käyttöä koskevia annossuosituksia ei voida antaa. Jonkin muun sienilääkkeen käyttöä tulee harkita. Itrakonatsoli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Vorikonatsoli/efavirentsi (200 x 2 / 400 x 1) Vorikonatsoli/emtrisitabiini Vorikonatsoli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti EPILEPSIALÄÄKKEET Karbamatsepiini/efavirentsi (400 x 1 / 600 x 1) Karbamatsepiini/emtrisitabiini Karbamatsepiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Fenytoiini, fenobarbitaali ja muut CYP450-entsyymien välityksellä metaboloituvat epilepsialääkkeet Vorikonatsoli: AUC: 77% C max : 61% Efavirentsi: AUC: 44% C max : 38% (oksidatiivisen metabolian kilpaileva estyminen) Tavanomaisten efavirentsi- ja vorikonatsoliannosten samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Karbamatsepiini: AUC: 27% ( 20 33) C max : 20% ( 15 24) C min : 35% ( 24 44) Efavirentsi: AUC: 36% ( 32 40) C max : 21% ( 15 26) C min : 47% ( 41 53) (karbamatsepiinipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4-induktio, efavirentsipitoisuuksien pieneneminen: CYP3A4- ja CYP2B6-induktio) Efavirentsin ja karbamatsepiinin samanaikaista käyttöä, kun jompaakumpaa lääkettä käytetään suurempina annoksina, ei ole tutkittu. Yhteisvaikutuksia efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa ei ole tutkittu. Efavirentsi saattaa suurentaa tai pienentää fenytoiinin, fenobarbitaalin tai muiden CYP450-isoentsyymien Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, jonka efavirentsiannosta ei voida muuttaa. Näin ollen vorikonatsolia ja Atriplaa ei saa käyttää samanaikaisesti. Atriplan ja karbamatsepiinin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia. Jonkin muun epilepsialääkkeen käyttöä tulee harkita. Plasman karbamatsepiinipitoisuuksia tulee seurata säännöllisesti. Jos Atriplaa käytetään samanaikaisesti jonkin CYP450- isoentsyymien välityksellä metaboloituvan epilepsialääkkeen kanssa, epilepsialääkkeen pitoisuudet potilaan 15

Vigabatriini/efavirentsi Gabapentiini/efavirentsi Vigabatriini/emtrisitabiini Gabapentiini/emtrisitabiini Vigabatriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Gabapentiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti välityksellä metaboloituvien epilepsialääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei todennäköisesti esiinny, sillä vigabatriini ja gabapentiini eliminoituvat ainoastaan muuttumattomassa muodossa virtsaan eivätkä todennäköisesti kilpaile efavirentsin kanssa samoista metaboliaentsyymeistä eivätkä samoista eliminaatioreiteistä. MASENNUSLÄÄKKEET Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) Sertraliini/efavirentsi (50 x 1 / 600 x 1) Atriplaa ja vigabatriinia tai gabapentiiniä voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. Sertraliini/emtrisitabiini Sertraliini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Paroksetiini/efavirentsi (20 x 1 / 600 x 1) Paroksetiini/emtrisitabiini Paroksetiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Fluoksetiini/efavirentsi Fluoksetiini/emtrisitabiini Fluoksetiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Sertraliini: AUC: 39% ( 27 50) C max : 29% ( 15 40) C min : 46% ( 31 58) Efavirentsi: C max : 11% ( 6 16) C min : (CYP3A4-induktio) Paroksetiini: C min : Efavirentsi: C min : Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Fluoksetiinin metaboliaprofiili on hyvin samankaltainen kuin paroksetiininkin (molemmat ovat voimakkaita CYP2D6- estäjiä), joten on todennäköistä, että efavirentsilla ei ole yhteisvaikutuksia myöskään fluoksetiinin kanssa. Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. elimistössä tulee määrittää säännöllisesti. Jos sertraliinia käytetään samanaikaisesti Atriplan kanssa, sertraliiniannosta tulee suurentaa kliinisen vasteen perusteella. Atriplaa ja paroksetiinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. Atriplaa ja fluoksetiinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. 16

SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN LÄÄKKEET Kalsiuminestäjät Diltiatseemi/efavirentsi Diltiatseemi: (240 x 1 / 600 x 1) AUC: 69% ( 55 79) C max : 60% ( 50 68) C min : 63% ( 44 75) Desasetyylidiltiatseemi: AUC: 75% ( 59 84) C max : 64% ( 57 69) C min : 62% ( 44 75) N-monodesmetyylidiltiatseemi: AUC: 37% ( 17 52) C max : 28% ( 7 44) C min : 37% ( 17 52) Efavirentsi: AUC: 11% ( 5 18) C max : 16% ( 6 26) C min : 13% ( 1 26) (CYP3A4-induktio) Efavirentsin farmakokineettisten parametrien suurenemista ei pidetä kliinisesti merkitsevänä. Diltiatseemi/emtrisitabiini Jos diltiatseemia käytetään samanaikaisesti Atriplan kanssa, diltiatseemiannosta muutetaan kliinisen vasteen perusteella (ks. diltiatseemin valmisteyhteenveto). Diltiatseemi/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Verapamiili, felodipiini, nifedipiini ja nikardipiini Yhteisvaikutuksia efavirentsin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa ei ole tutkittu. Jos efavirentsia käytetään yhdessä jonkin CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvan kalsiuminestäjän kanssa, kalsiuminestäjän pitoisuudet plasmassa saattavat pienentyä. RASVA-ARVOJA ALENTAVAT LÄÄKEVALMISTEET HMG-CoA-reduktaasin estäjät Atorvastatiini/efavirentsi (10 x 1 / 600 x 1) Jos kalsiuminestäjiä käytetään samanaikaisesti Atriplan kanssa, kalsiuminestäjän annosta muutetaan kliinisen vasteen perusteella (ks. kyseisen kalsiuminestäjän valmisteyhteenveto). Atorvastatiini/emtrisitabiini Atorvastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Atorvastatiini: AUC: 43% ( 34 50) C max : 12% ( 1 26) 2-hydroksiatorvastatiini: AUC: 35% ( 13 40) C max : 13% ( 0 23) 4-hydroksiatorvastatiini: AUC: 4% ( 0 31) C max : 47% ( 9 51) Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä: AUC: 34% ( 21 41) C max : 20% ( 2 26) Kolesteroliarvoja tulee seurata säännöllisesti, jos atorvastatiinia, pravastatiinia tai simvastatiinia käytetään yhdessä Atriplan kanssa. Statiinin annosta tulee ehkä muuttaa (ks. kyseisen statiinin valmisteyhteenveto). 17

Pravastatiini/efavirentsi (40 x 1 / 600 x 1) Pravastatiini: AUC: 40% ( 26 57) C max : 18% ( 59 12) Simvastatiini: AUC: 69% ( 62 73) C max : 76% ( 63 79) Simvastatiinihappo: AUC: 58% ( 39 68) C max : 51% ( 32 58) Aktiiviset HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä: AUC: 60% ( 52 68) C max : 62% ( 55 78) HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhteensä: AUC: 60% ( 54 74) C max : 70% ( 58 85) (CYP3A4-induktio) Efavirentsin käyttö samanaikaisesti atorvastatiinin, pravastatiinin tai simvastatiinin kanssa ei vaikuttanut efavirentsin AUC- eikä C max -arvoihin. Pravastatiini/emtrisitabiini Pravastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Simvastatiini/efavirentsi (40 x 1 / 600 x 1) Simvastatiini/emtrisitabiini Simvastatiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET Etinyyliestradioli/efavirentsi (50 mikrog kerta-annos / 400 x 1) Etinyyliestradioli/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (- / 300 x 1) Norgestimaatti/etinyyliestradioli/ emtrisitabiini OPIOIDIT Metadoni/efavirentsi (35 100 x 1 / 600 x 1) Etinyyliestradioli: AUC: 37% ( 25 51) Efavirentsi: (mekanismi ei tiedossa) Etinyyliestradiolin AUC-arvon muutoksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Etinyyliestradioli: Tenofoviiri: Metadoni: AUC: 52% ( 33 66) C max : 45% ( 25 59) (CYP3A4-induktio) HIV-positiivisilla suonensisäisten huumeiden käyttäjillä tehdyssä tutkimuksessa efavirentsin ja metadonin samanaikainen käyttö pienensi plasman metadonipitoisuuksia ja johti opiaattien vieroitusoireiden kehittymiseen. Metadoniannosta suurennettiin keskimäärin 22% vieroitusoireiden lievittämiseksi. Atriplan sisältämän efavirentsin mahdollisia yhteisvaikutuksia ehkäisytablettien kanssa ei tunneta täysin, joten ehkäisytablettien lisäksi on aina käytettävä jotakin luotettavaa estemenetelmää (ks. kohta 4.6). Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti metadonia ja Atriplaa, tulee seurata vieroitusoireiden varalta, ja heidän metadoniannostaan tulee suurentaa tarpeen mukaan vieroitusoireiden lievittämiseksi. 18

Metadoni/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (40-110 x 1 / 300 x 1) Metadoni/emtrisitabiini KASVIROHDOSVALMISTEET Mäkikuisma (Hypericum perforatum) / efavirentsi Mäkikuisma (Hypericum perforatum) / emtrisitabiini Mäkikuisma (Hypericum perforatum) / tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Metadoni: C min : Tenofoviiri: C min : Mäkikuisman samanaikainen käyttö voi pienentää plasman efavirentsipitoisuuksia, sillä mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä ja/tai sen kuljettajaproteiineja. Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu. Atriplan ja mäkikuisman samanaikainen käyttö on vastaaiheista. Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, sen käyttö on lopetettava ja potilaan virusmäärät ja mahdollisesti myös efavirentsipitoisuudet on tarkistettava. Efavirentsipitoisuudet voivat suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Mäkikuisman indusoiva vaikutus voi kestää ainakin 2 viikkoa sen käytön lopettamisen jälkeen. Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset: kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun efavirentsia käytettiin yhdessä atsitromysiinin, setiritsiinin, loratsepaamin, nelfinaviirin, tsidovudiinin, alumiini- tai magnesiumhydroksidia sisältävien antasidien, famotidiinin tai flukonatsolin kanssa. Efavirentsin mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden imidatsolisienilääkkeiden kuten ketokonatsolin kanssa ei ole tutkittu. Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun emtrisitabiinia käytettiin yhdessä stavudiinin, tsidovudiinin ja famsikloviirin kanssa. Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytettiin yhdessä adefoviiridipivoksiilin, emtrisitabiinin, nelfinaviirin ja ribaviriinin kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Atriplaa ei tule käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (muita asianmukaisia hoitovaihtoehtoja ei ole). Naiset, jotka voivat saada lapsia: Atripla-hoitoa käyttävien naisten on vältettävä raskaaksi tulemista. Muiden ehkäisymenetelmien (kuten ehkäisytablettien tai muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden) lisäksi Atripla-hoidon aikana on aina käytettävä jotakin estemenetelmää. Efavirentsin puoliintumisaika on pitkä, joten on suositeltavaa käyttää riittävää ehkäisyä 12 viikon ajan Atripla-hoidon päättymisen jälkeen. Naisille, jotka voivat saada lapsia, tulee tehdä raskaustesti ennen Atripla-hoidon aloittamista. Raskaus: Atriplan tai sen vaikuttavien aineiden käytöstä raskauden aikana ei ole tehty riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen saadut kokemukset on kerätty retroviruslääkityksen raskauden aikaista käyttöä koskevaan rekisteriin. Rekisteriin on ilmoitettu yli 200 raskautta, joissa äiti käytti efavirentsia ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana osana retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa. Mitään erityistä epämuodostumatyyppiä ei ole havaittu. Rekisteriin on ilmoitettu retrospektiivisesti joitakin tapauksia, joissa on esiintynyt hermostoputken häiriöitä (esim. meningomyeloseeleä), mutta syy-yhteyttä hoidon kanssa ei ole vahvistettu. Efavirentsilla tehdyt eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta ja voimakkaita teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3). 19

Imetys: rotalla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että efavirentsi ja tenofoviiri erittyvät maitoon. Maidon efavirentsipitoisuudet olivat huomattavasti suuremmat kuin plasman. Ei ole tiedossa, erittyvätkö efavirentsi, emtrisitabiini tai tenofoviiri ihmisen rintamaitoon. HIV-infektion tarttumisriskin vuoksi ja imetettävään lapseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi naisia on kehotettava olemaan imettämättä Atripla-hoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältäneen hoidon aikana on kuitenkin ilmoitettu huimausta. Efavirentsi voi myös heikentää keskittymiskykyä ja/tai aiheuttaa uneliaisuutta. Potilaita on kehotettava välttämään mahdollisesti vaarallisia toimia kuten ajamista ja koneiden käyttöä, jos heillä esiintyy näitä oireita. 4.8 Haittavaikutukset Atripla on kiinteä yhdistelmävalmiste, jonka aiheuttamista haittavaikutuksista on vain rajallisesti tietoa. Atripla sisältää efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. Näin ollen kiinteää yhdistelmävalmistetta käytettäessä saattaa oletettavasti esiintyä samoja haittavaikutuksia kuin silloin, kun kutakin näistä retroviruslääkkeistä käytetään erikseen. Seuraavat tiedot ovat peräisin kliinisestä tutkimuksesta, jossa efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytettiin erillisinä valmisteina samanaikaisesti tai siten, että emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettiin kiinteänä yhdistelmävalmisteena yhdessä pelkkää efavirentsia sisältävän valmisteen kanssa. 144 hoitoviikon jälkeen yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia, joiden katsottiin olevan mahdollisesti tai todennäköisesti yhteydessä tutkimuslääkkeisiin (efavirentsi, emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti), olivat huimaus (25%), pahoinvointi (18%), poikkeavat unet (17%), ihottuma (14%), unettomuus (8%), väsymys (8%), ripuli (7%), päänsärky (7%) ja unisuus (6%) (ks. taulukko 2). Efavirentsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut tärkeimmät haittavaikutukset olivat ihottuma ja hermosto-oireet. Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa voi suurentaa efavirentsialtistusta ja suurentaa haittavaikutusten esiintyvyyttä (ks. kohta 4.4). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu munuais- ja virtsatiehäiriöitä kuten munuaisten vajaatoimintaa, proksimaalisten munuaistubulusten vaurioita (kuten Fanconin oireyhtymää), akuuttia tubulusnekroosia ja munuaisperäistä diabetes insipidusta. Taulukossa 2 esitetään tiettyjä hoidon yhteydessä havaittuja haittavaikutuksia, joiden katsotaan olleen mahdollisesti tai todennäköisesti yhteydessä kliinisessä tutkimuksessa GS-01-934 käytettyihin tutkimuslääkkeisiin. Potilaat saivat efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia aterioista riippumatta. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyydet on luokiteltu seuraavasti taulukoissa 2, 3 ja 4: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10) ja melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100). Taulukko 2: Tiettyjä hoidon aikana ilmenneitä haittavaikutuksia, joiden katsottiin olevan mahdollisesti tai todennäköisesti yhteydessä tutkimuslääkkeisiin (efavirentsi, emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti) 144 viikon aikana kliinisessä tutkimuksessa GS-01-934. Veri ja imukudos: Hermosto: Hyvin yleiset Efavirentsi + emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (n = 257) neutropenia huimaus 20

Yleiset Silmät: Kuulo ja tasapainoelin: Yleiset Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Ruoansulatuselimistö: Hyvin yleiset Yleiset Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin yleiset Yleiset Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Yleiset Verisuonisto: Yleiset Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Yleiset Psyykkiset häiriöt: Hyvin yleiset Yleiset Efavirentsi + emtrisitabiini + tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (n = 257) unisuus, stupor, letargia, päänsärky, tarkkaavuushäiriöt amnesia, ataksia, tasapainohäiriöt, makuaistin muutokset näön hämärtyminen kiertohuimaus hengenahdistus pahoinvointi ripuli, oksentelu, vatsakipu, ilmavaivat, vatsan turvotus, suun kuivuminen dyspepsia ihottuma kutina, ihon hyperpigmentaatio, ihotulehdus nokkosihottuma, ihon kuivuus, ekseema ruokahalun heikkeneminen, ruokahalun voimistuminen hypertriglyseridemia, ruokahaluttomuus kuumat aallot väsymys, kuume voimattomuus, humalainen olo poikkeavat unet painajaiset, masennus, unettomuus, unihäiriöt, euforia vainoharhat, psykomotorinen levottomuus, harhaluulot, sekavuustilat, ahdistuneisuus, aggressiivisuus, hermostuneisuus, ajan ja paikan tajun heikkeneminen Laboratorioarvojen poikkeavuudet: Maksaentsyymit: 144 viikkoa kestäneen kliinisen tutkimuksen aikana ilmoitettiin aspartaattiaminotransferaasiarvojen suurenemista (ASAT > 5 kertaa normaaliarvojen yläraja) 3%:lla ja alaniiniaminotransferaasiarvojen suurenemista (ALAT > 5 kertaa normaaliarvojen yläraja) 2%:lla potilaista, jotka saivat efavirentsia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (n = 257). Potilasryhmässä, joka sai efavirentsia ja kiinteäannoksista tsidovudiinia/lamivudiinia (n = 254), esiintyi ASAT-arvojen suurenemista 3%:lla ja ALAT-arvojen suurenemista 3%:lla potilaista. Potilaat, jotka olivat mukana kliinisen tutkimuksen GS-01-934 koko 144 viikon pituisen hoitojakson kummassa tahansa hoitoryhmässä, saivat halutessaan osallistua tutkimuksen 2 vuoden pituiseen jatkovaiheeseen, jossa suositeltiin Atriplan ottamista tyhjään mahaan ja mieluiten nukkumaanmenon yhteydessä (ks. kohta 5.1). Taulukossa 3 esitetään tiettyjä hoidon aikana ilmenneitä haittavaikutuksia, joiden katsottiin olevan mahdollisesti tai todennäköisesti yhteydessä tutkimuslääkitykseen Atriplahoitoa 24 viikon ajan saaneilla potilailla. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden perusteella. 21