Liite I. Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Liite I Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

Paikallishoitoon tarkoitetut 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävät lääkevalmisteet Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija INN-nimi Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße 96 6067 Absam Austria estradiolia Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Vaginal emulsion Iholle, Emättimeen Itävalta Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße 96 6067 Absam Austria estradiolia Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Emulsiovoide Iholle, Emättimeen Bulgaria Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany estradiolia Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Emulsiovoide Iholle, Emättimeen Tšekki Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany estradiolia Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Emulsiovoide Iholle, Emättimeen Viro Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany estradiolia Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Emulsiovoide Iholle, Emättimeen 2

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija INN-nimi Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Saksa Unkari Latvia Liettua Slovakian tasavalta Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany estradiolia Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Emulsiovoide Paikallisesti käytettävät estradiolia Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Emulsiovoide Iholle, gél Emättimeen estradiolia Linoladiol N 0,1 mg/g 10mg/100g Emätinvoide creme Emättimeen, vaginal cream (0.01%) Paikallisesti käytettävät estradiolia Linoladiol N 10mg/100g Emulsiovoide Iholle, (0.01%) Emättimeen estradiolia Linoladiol N 10mg/100g Emulsiovoide Iholle (0.01%) 3

Paikallishoitoon tarkoitetut 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävät lääkevalmisteet Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija INN-nimi Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Viro Saksa Latvia Liettua Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Germany Estradiolia prednisolonia Estradiolia prednisolonia Estradiolia prednisolonia Estradiolia prednisolonia Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Emulsiovoide Emulsiovoide Emulsiovoide Emulsiovoide Iholle Paikallisesti käytettävät Iholle Iholle 4

Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle 5

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee paikallishoitoon tarkoitettuja lääkevalmisteita, joiden estradiolipitoisuus on suuri Saksa (BfArM) pyysi toukokuussa 2012 tieteellistä arviointia emättimen kuivuuden paikallishoitoon (emättimensisäisesti sekä ulkosynnyttimien ja emättimen iholle) tarkoitettujen paljon estradiolia (E2) sisältävien lääkevalmisteiden yleisestä hyöty-riskisuhteesta. Saksa oli huolestunut siitä, että näistä estradiolia sisältävistä valmisteista, jotka ovat tarkoitettuja ainoastaan paikallishoitoon, imeytyy lääkeainetta suurina pitoisuuksina vereen, mikä on tarkoitettu tapahtuvaksi vain valmisteissa, jotka on hyväksytty systeemiseen käyttöön. Tässä menettelyssä arvioitiin kaksi valmisteryhmää, joita edustivat Linoladiol N (voide, 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia) ja Linoladiol HN (voide, 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia). Linoladiol N ja Linoladiol HN on hyväksytty kansallisten menettelyjen kautta eri jäsenvaltioissa. Paikallishoitoon tarkoitetut 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävät lääkevalmisteet (Linoladiol N) Lääkevalmistekomitea otti huomioon kaikki saatavilla olevat tiedot emättimensisäisesti ja/tai ulkosynnyttimien iholle annosteltavien estradiolia sisältävien valmisteiden farmakokinetiikasta, annoksen määrittämisestä, tehosta ja turvallisuudesta, myös turvallisuudesta kohdun limakalvon osalta, sekä systeemisen hormonikorvaushoidon tunnetuista riskeistä hyväksytyssä käyttöaiheessa. Emättimensisäistä käyttöä tukevat päätutkimukset ovat SCO 5109 ja SCO 5174. Tutkimus SCO 5109 oli yhden jakson eksploratiivinen yksikeskustutkimus estradiolista, ja sen tarkoituksena oli määrittää estradiolin biologinen hyötyosuus Linoladiol N:sta 16 terveellä vaihdevuodet ylittäneellä 45 70-vuotiaalla naisella. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida estradiolialtistuksen taso Linoladiol N -testivalmisteen levittämisen jälkeen. Ensisijaisia muuttujia olivat estradiolin AUC δ0-36 ja C δmax, eli altistumisen tasoksi arvioitiin lähtötasoon mukautetun estradiolipitoisuuden käyrän ja lähtötasoon mukautetun suurimman estradiolin plasmapitoisuuden alapuolella oleva alue. AUC 0-36 :n keskiarvo (1285,2 pg/ml h) ja C max :n keskiarvo (103,5 pg/ml) osoittavat, että altistuminen estradiolille on systeemistä emättimensisäistä voidetta käytettäessä. Estradiolin seerumipitoisuudet määritettiin seuraavien päätulosten avulla: lähtötasoon mukautettu AUC δ0-36 900,8 pg/ml h, lähtötasoon mukautettu C δmax 92,2 pg/ml. C δmax :n mukautettu keskiarvo (92,2 pg/ml) oli 89 prosenttia kokonais-c max :sta. Estradiolin huippupitoisuus saavutettiin kuusi tuntia levittämisen jälkeen (mediaani). Estradiolipitoisuus oli 36 tuntia levittämisen jälkeen palannut annostelua edeltävään lähtöpitoisuuteen useimmilla tutkituilla henkilöillä. Estradiolin seerumipitoisuuden keskimääräinen lähtötaso oli 11,3 pg/ml. Estradiolin keskimääräinen seerumipitoisuus viimeisessä verinäytteessä, joka otettiin 36 tunnin kuluttua, oli 10,7 pg/ml. Tutkimus SCO 5174 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu myyntiluvan myöntämisen jälkeinen tutkimus, joka sisälsi verrokkiryhmän, ja jossa tutkittiin Linoladiol N:n tehoa ja turvallisuutta 48:lla vaihdevuodet ylittäneellä naisella, joilla oli kuiva emätin. Tutkimuksen ensisijainen testimuuttuja oli emättimen kypsyysindeksi. Toissijaisia testimuuttujia olivat muun muassa emättimen atrofiaan liittyvät oireet ja emättimen ph-arvo. Emättimen kypsyysindeksin osalta Linoladiol N oli tilastollisesti huomattavasti lumelääkettä tehokkaampi (emättimen keskimääräinen kypsyysindeksi 6

Linoladiol N:ä saaneessa ryhmässä: lähtötasolla 24,47 prosenttia, 31. päivänä 64,23 prosenttia; lumelääkeryhmässä: lähtötasolla 32,01 prosenttia, 31. päivänä 37,17 prosenttia). Tässä tutkimuksessa estradiolin keskimääräinen seerumipitoisuus oli Linoladiol N -ryhmässä lähtötasolla 6,4 pg/ml ja 31. päivänä (eli noin 36 tuntia sen jälkeen, kun tutkimuslääke 29. päivänä annosteltiin) 15,1 pg/ml ja vastaavasti 4,4 pg/ml ja 6,2 pg/ml lumelääkeryhmässä. Linoladiol N:n käytöstä ulksynnyttimien pinnalle ei toimitettu tutkimuksia. Lääkevalmistekomitea pani merkille, että farmakokineettiset tiedot osoittavat estradiolin imeytyvän sen jälkeen, kun Linoladiol N:ä on levitetty emättimeen. Systeemisiä vaikutuksia voidaan odottaa, koska estradiolitasot nousevat yli vaihdevuosien jälkeisten tasojen, jotka vaihtelevat välillä 10 20 pg/ml 1. Näiden kahden tutkimuksen systeemiset estradiolitasot herättivät huolta. Tutkimuksessa SCO 5109 havaittiin, että kaksi kertaa viikossa estradiolin seerumitasot olivat samat kuin hormonikorvaushoidossa saavutetut tasot. Lisäksi tutkimuksessa SCO 5174 todettiin, että estradiolin seerumipitoisuudet eivät olleet palanneet lähtötasoille noin 36 tuntia Linoladiol N:n antamisen jälkeen. Farmakokineettisiä tietoja vertailtiin muihin paikallisesti käytettäviin lääkevalmisteisiin. Lääkevalmistekomitea pani merkille, että Linoladiol N:n suositeltu ylläpitoannos on noin kahdeksan kertaa suurempi kuin 25 mikrogrammaa estradiolia sisältävien emätinpuikkojen ja estradioliemätinrenkaan ylläpitoannos ja 20 kertaa suurempi kuin 10 mikrogrammaa estradiolia sisältävien emätinpuikkojen ylläpitoannos. Lääkevalmistekomitea oli myyntiluvan haltijan kanssa samaa mieltä siitä, että annostuksen lisäksi paikallisesti annetun estradiolin imeytyminen ja systeemiset pitoisuudet ovat tärkeitä. Estradiolin farmakokineettisistä tiedoista emättimeen levittämisen jälkeen on tehty aiempia tietoja koskeva analyysi monien julkaistujen tutkimusten perusteella. Kolmesta edellä mainitusta verrokkilääkkeestä (10 ja 25 mikrogramman emätinpuikot ja emätinrengas) 25 mikrogrammaa estradiolia sisältävissä emätinpuikoissa systeeminen altistus estradiolille on suurin, ja sitä verrattiin Linoladiol N:ään. Kun 25 mikrogrammaa estradiolia sisältäviä emätinpuikkoja oli annettu yksi annos, C max oli ilman lähtötason korjausta 206 pmol/l, ja C average oli ilman lähtötason korjausta ensimmäisen 24 tunnin aikana 86 pmol/l Notelovitzin (2002) ja Nilssonin ja Heimerin (1992) tekemien tutkimusten mukaan. Yhden Linoladiol N -annoksen jälkeen C max ilman lähtötason korjausta oli puolestaan 393 pmol/l, C average ilman lähtötason korjausta 24 ensimmäisen tunnin aikana oli 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 ja Mazur, 2003). Kun otetaan huomioon lähtötason korjatut arvot, 25 mikrogrammaa estradiolia sisältävien emätinpuikkojen osalta C max oli 175 pmol/l ja C average 55 pmol/l 24 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ja Linoladiol N:n osalta arvot olivat 331 pmol/l ja 120 pmol/l. Aiempia vertailuja muiden paikallisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa koskevista rajoituksista riippumatta voidaan todeta, että altistus estradiolille Linoladiol N:n ottamisen jälkeen on huomattavasti suurempi kuin muiden emättimensisäiseen paikallishoitoon tarkoitettujen pienempinä annoksina käytettävien estradiolivalmisteiden ottamisen jälkeen. Viikoittainen altistus on Linoladiol N:ää käytettäessä suurempi kuin muilla valmisteilla, mikä herättää turvallisuuteen liittyviä huolia erityisesti, kun otetaan huomioon mahdollinen pitkäaikainen systeeminen altistus päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Ulkosynnyttimien iholle annostellun Linoladiol N:n annostusohjelman farmakokinetiikkaa ei tutkittu, ja siksi lääkevalmistekomitea katsoi, että käyttöaihe on rajattava ainoastaan emättimen (eikä ulkosynnyttimien ihon) hoitoon sen jälkeen, kun pieniannoksinen estrogeenihoito ei ole 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Luku 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7

onnistunut, ja hoidon kesto on rajoitettava neljään viikkoon. Annostusta koskevassa kohdassa on annettava tästä selkeät ohjeet. Lääkevalmistekomitea pani merkille, että Linoladiolin turvallisuudesta on vähän tietoa saatavilla ja että turvallisuudesta, erityisesti kohdun limakalvon osalta, ei ollut saatavilla prospektiivisia arviointitietoja. Lääkevalvontatiedoissa oli ilmoitettu yhteensä 11 tapausta, mukaan lukien spontaanit ilmoitukset ja kirjallisuudessa raportoidut tapausselostukset. Turvallisuudesta kohdun limakalvon osalta ei kuitenkaan voi tehdä johtopäätöksiä markkinoilletulon jälkeisten tietojen perusteella, koska Linoladiol N:aa koskevien tapausten ilmoitettu kokonaismäärä on pieni ja tapauksissa, joihin liittyy kohdun limakalvotapahtumia, on epäselvyyksiä. Kohdun limakalvoa koskevien turvallisuuteen liittyvien huolenaiheiden lisäksi hormonikorvaushoidossa käytettävien estrogeeniä sisältävien systeemisten valmisteiden tunnettuja riskejä ovat rintasyöpä, munasarjasyöpä, laskimoveritulppa ja iskeeminen aivohalvaus. Lääkevalmistekomitea katsoi siksi, että koska mahdolliset riskit liittyvät kaikkiin hormonikorvaushoitoihin, valmistetietojen asiaankuuluvassa osassa on esitettävä tiedot potilaiden seurannasta hoidon aikana ja asianmukaiset varoitukset esimerkiksi kohdun limakalvon liikakasvusta sekä kohtu-, rinta- ja munasarjasyövistä. Myös näiden valmisteiden käytön rajoittaminen neljään viikkoon on perusteltua tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella. Koska tähän mennessä ei kuitenkaan ole tehty nimenomaan turvallisuuteen liittyviä ilmoituksia ja koska spontaanit ilmoitukset eivät tunnetusti ole kovin tarkkoja, odotettavissa on ainoastaan tietoja systeemisen hormonikorvaushoidon hyvin tunnetuista riskeistä. Käyttöaiheen rajaaminen ainoastaan emättimensisäiseen käyttöön (eikä ulkosynnyttimien iholle), kun hoito miedommalla estrogeenivalmisteella on epäonnistunut, sekä hoidon keston rajoittaminen vastaavat paremmin saatavilla olevia tieteellisiä ja kliinisiä tietoja ja nykyistä kliinistä tietämystä paikallisesti annettavien estradiolia sisältävien valmisteiden ja Linoladiol N:n käytöstä. Paikallishoitoon tarkoitetut 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävät lääkevalmisteet (Linoladiol HN) Lääkevalmistekomitea otti myös huomioon Linoladiol HN:stä saatavilla olevat tiedot, jotka rajoittuivat pääasiassa markkinoilletulon jälkeisiin tietoihin. Linoladiol HN:n sisältämän estradiolin ja prednisolonin farmakokinetiikasta ja imeytymisestä, annoksen määrittämisestä ja tehosta hyväksytyissä käyttöaiheissa ei ole toimitettu kliinisiä tutkimuksia. Linoladiol HN sisältää sekä estradiolia että prednisolonia, ja siitä on odotettavissa prednisolonin tulehdusta ehkäisevä vaikutus tulehtuneella iholla. Koska Linoladiol HN sisältää lisäksi kortikosteroidiprednisolonia, sitä suositellaan käytettäväksi vain lyhytaikaiseen hoitoon (enintään neljä viikkoa). Lääkevalmistekomitea katsoi, että Linoladiol HN:n käyttöä voidaan jatkaa naisten ulkoisten sukupuolielinten akuuttien, lievien, tulehduksellisten, polttelevien ja kutiavien ihotautien ensimmäisessä lyhytaikaisessa ulkoisessa hoidossa, jota varten heikkotehoiset kortikosteroidit ja pieniannoksinen estradioli ovat aiheenmukaisia. Valmistetietoihin on lisättävä myös selkeä viittaus potilasjoukkoon (vaihdevuodet ylittäneet naiset), joita on tarkoitus hoitaa. Lääkevalmistekomitea katsoi myös, että hoidon enimmäiskesto on edelleen rajattava neljään viikkoon, ja annostusta koskevassa kohdassa on ilmoitettava selkeästi, että yli neljän viikon hoitoa ei suositella. Linoladiol HN:n käytöstä lichen sclerosus genitalis -taudin hoidossa lääkevalmistekomitea totesi, että kyseisen taudin hoitoa koskevan nykyisen kliinisen tietämyksen mukaan estradioli ei ole hoitovaihtoehto. Siksi lääkevalmistekomitea suositteli tämän käyttöaiheen poistamista valmistetiedoista. Vaikka Linoladiol HN:ssä on estrogeenia (puolet) vähemmän kuin Linoladiol N:ssä, lääkevalmistekomitea katsoi myös, että valmistetiedoissa on edelleen oltava asianmukaiset varoitukset 8

hormonikorvaushoidon riskeistä. Kliinistä seurantaa edellytetään ja varovaisuutta on noudatettava esimerkiksi sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on ollut aiemmin pahalaatuisia estrogeeniin liittyviä kasvaimia tai kohdun kasvaimia. Mahdollisia systeemisiä sivuvaikutuksia ja ihon kuivuutta on seurattava. Pitkäaikaista käyttöä ei suositella, ja ihoärsytys, yliherkkyys ja vuoto on mainittava haittavaikutuksissa. Valmistetiedoissa on myös mainittava, että nykyisen tieteellisen tietämyksen mukaisesti vaikuttava aine estradioli on voimakkain estrogeeni, ja sen mahdolliset vaikutukset ihoon sekä geneettiset tiedot on ilmoitettava. Yleinen hyöty-riskisuhde Lääkevalmistekomitea totesi, että 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde vaihdevuodet ylittäneiden potilaiden emättimen kuivuuden lyhytaikaisessa ulkoisessa hoidossa, kun vähintään yksi paikallinen estrogeenihoito on epäonnistunut, on edelleen suotuisa edellyttäen, että sovittuja rajoituksia, varoituksia ja valmistetietojen muutoksia noudatetaan. Lääkevalmistekomitea totesi, että naisten ulkoisten sukupuolielinten akuuttien, lievien, tulehduksellisten, polttelevien ja kutiavien ihotautien paikallishoitoon tarkoitettujen 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde vaihdevuodet ylittäneiden potilaiden hoidossa, jota varten on heikkotehoiset kortikosteroidit ja pieniannoksinen estradioli ovat aiheenmukaisia, on edelleen suotuisa edellyttäen, että sovittuja rajoituksia, varoituksia ja valmistetietojen muutoksia noudatetaan. Uudelleenarviointimenettely Kun lääkevalmistekomitea oli antanut lausunnon ja suositukset joulukuun 2013 kokouksessaan, yhdeltä myyntiluvan haltijalta saatiin uudelleenarviointipyyntö ainoastaan lääkevalmisteesta Linoladiol N. Myyntiluvan haltija suostui rajoittamaan hoidon enimmäiskeston neljään viikkoon ja määrittämään antoreitin ainoastaan emättimensisäiseksi ja otti siten huomioon huolenaiheet, jotka liittyivät pitkäaikaista altistusta koskeviin tietoihin ja ulkosynnyttimien ihon hoidosta puuttuviin tutkimustietoihin. Myyntiluvan haltijan uudelleenarviointiperusteet pohjautuivat kahteen tieteelliseen pääkohtaan, joista myyntiluvan haltija oli eri mieltä lääkevalmistekomitean lausunnon kanssa. Ensimmäiseksi myyntiluvan haltija oli eri mieltä Linoladiol N:n käyttöaihetta koskevasta suosituksesta, jonka mukaan se rajoitetaan estrogeenin puutteesta johtuvan emättimen kuivuuden hoitoon vaihdevuodet ylittäneillä naisilla, kun vähintään yksi pieniannoksinen paikallinen estrogeenihoito on epäonnistunut. Myyntiluvan haltija kannatti alkuperäistä käyttöaihetta, joka koski estrogeenin puutteesta johtuvan emättimen kuivuuden hoitoa vaihdevuodet ylittäneillä naisilla. Toiseksi myyntiluvan haltija oli eri mieltä lääkevalmistekomitean Linoladiol N -valmisteen yleistä profiilia koskevasta arvioinnista. Se katsoi, että farmakokineettistä profiilia, systeemistä altistusta ja mahdollisia riskejä ei pitäisi arvioida suhteessa systeemiseen hormonikorvaushoitoon ja että Linoladiol N:n paikallista käyttöä ei voi verrata systeemiseen hormonikorvaushoitoon. Näin ollen myyntiluvan haltija oli eri mieltä lääkevalmistekomitean ehdottamista tietyistä tuotetietoihin tehtävistä muutoksista. Lääkevalmistekomitean päätelmät näistä myyntiluvan haltijan perusteluissa esitetyistä kohdista esitetään jäljempänä. 9

Lääkevalmistekomitea arvoi kyseessä olevasta käyttöaiheesta saatavilla olevat tehotiedot uudelleen. Se keskittyi uudelleenarvioinnissa erityisesti saatavilla oleviin farmakokineettisiin tietoihin sekä vertailuun saatavilla olevista hoidoista kansainvälisten ohjeiden mukaisesti. Kliinisissä ohjessa 2,3 ehdotetaan, että paikallisesti käytettäviä estrogeenejä käytetään silloin, kun eihormonaalisista emätinvoiteista/-kosteutusaineista ja muista ei-hormonaalisista toimenpiteistä ei ole saatu vastetta tai kun sitä ei ole saatu riittävästi. Näissä suosituksissa ei oteta erityisesti huomioon Linoladion N:n kaltaisia tuotteita, joiden estradiolipitoisuus on suuri. Ohjeiden kirjoittajat toteavat, että vaihdevuodet ylittäneillä naisilla, jotka ilmoittavat ainoaksi vaivakseen emätinoireet, kyseisiä oireita voidaan hoitaa turvallisesti ja tehokkaasti pieniannoksisella estrogeenihoidolla, joka vähentää pitkäaikaiseen systeemiseen hormonihoitoon liittyviä riskejä. Farmakokineettisten tietojen osalta estradiolin systeemiset tasot ovat tärkeitä tunnettujen turvallisuushuolien vuoksi. Lausuntopyyntömenettelyssä verrattiin Linoladiol N:stä saatavilla olevia farmakokineettisiä tietoja muihin paikallisesti käytettäviin lääkevalmisteisiin. Vertailuun otettiin mukaan kolme muuta emättimensisäisesti käytettävää lääkevalmistetta: 10 mikrogramman ja 25 mikrogramman emätinpuikot ja 2 milligramman emätinrengas. Linoladiol N:n C max - ja C average -arvojen vertailun perusteella näyttää siltä, että systeeminen altistus estradiolille säännöllisesti (kahdesti viikossa) käytettynä on noin 2,5 3 kertaa suurempi verrattuna 10 mikrogramman puikkoihin ja noin 25 prosenttia suurempi Linoladiol N -voiteessa kuin 25 mikrogramman puikoissa. Riippumatta aiempiin vertailuihin liittyvistä rajoituksista voidaan todeta, että Linoladiol N:ssa havaittu systeeminen altistus estradiolille on suurempi kuin muissa emättimessä paikallisesti käytettävissä estradiolivalmisteissa. Tämän kahdesti viikossa käytettävän valmisteen systeemisiä tasoja voidaan verrata niille valmisteille tarkoitettuihin tasoihin, joiden estradioliapitoisuus on keskisuuri. Tällä hetkellä ei tiedetä, onko kahdesta viikkoannoksesta (suuri systeeminen altistus estrogeenille kahdesti viikossa) aiheutuva riski pienempi kuin päivittäisannoksista aiheutuvat riski, mikä on merkittävä huolenaihe. Saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot osoittavat, että estradioli imeytyy systeemisesti Linoladiol N:n emättimensisäisen levittämisen jälkeen. Farmakokineettiset tiedot tutkimuksesta SCO 5174 osoittavat, että estradiolipitoisuuksien huippu kuusi tuntia antamisen jälkeen (C max 92,2 pg/ml) ylittää selkeästi suositellut vaihdevuosien jälkeiset tasot eikä se ole palannut takaisin lähtötasolle 36 tuntia antamisen jälkeen (heijastuu todennäköisesti pitoisuuksien kautta). Myös FSH- ja LH -hormonien vähennystä havaittiin, mikä osoittaa edelleen merkityksellistä systeemistä altistusta. Koska havaittu Linoladiol N:n systeeminen altistus on paljon suurempi kuin muiden emättimensisäiseen käyttöön saatavilla olevien estradiolia sisältävien valmisteiden ilmoitettu altistus, hoidon rajoittaminen neljään viikkoon katsotaan asianmukaiseksi riskien minimointitoimenpiteeksi, kun otetaan huomioon tämän valmisteen systeemistä estradiolialtistusta koskevat nykyiset turvallisuutta koskevat huolenaiheet ja epäselvyydet vaihdevuodet ylittäneiden naisten kohderyhmässä.. Systeemistä altistusta ei edellytetä eikä suositella paikallishoidossa, ja se herättää näin ollen systeemisen hormonikorvaushoidon turvallisuuteen liittyviä tunnustettuja huolenaiheita. Suuremman annoksen ja huomattavan systeemisen estradiolialtistuksen perusteella tätä valmistetta voi turvallisuuden kannalta verrata enemmänkin systeemisessä hormonikorvaushoidossa käytettäviin valmisteisiin. Koska estrogeenin puutteesta johtuva emättimen kuivuus vaihdevuodet ylittäneillä naisilla on krooninen sairaus, merkkien ja oireiden odotetaan uusiutuvan, kun paikallinen estrogeenihoito lopetetaan.. Tämän valmisteen toistuvan käytön aiheuttamaa estrogeeniin liittyvän riskin suurentumista ei näin ollen voida sulkea pois. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea suositteli näiden 2 3 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: 171 174. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2013. 20(9): 888 902 10

lääkevalmisteiden käytön keston rajoittamista ainoastaan neljään viikkoon (ei toistuvaa käyttöä) ja kehotti harkitsemaan vaihtoehtoisia hoitoja, kuten ei-hormonaalisia hoitoja tai estradiolia sisältäviä paikallisesti ja pienempänä annoksena annettavia valmisteita, jos emättimen kuivuuden oireita ilmenee uudelleen. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan väitteen siitä, että vaikka nykyisissä ohjeissa tehdäänkin ero systeemisten ja paikallisten käytettävien estrogeenihoitojen välillä ja vaikka tähän sairauteen suositellaan selkeästi paikallishoitoja, ohjeissa ei kuitenkaan anneta erilaisten paikallishoitojen paremmuussuositusta. Siten lääkevalmistekomitean alkuperäisessä lausunnossa ehdotettua toissijaista käyttöaihetta eli Linoladiol N:n käyttö sen jälkeen, kun paikallinen hoito pienellä estradioliannoksella on epäonnistunut - ei ole selitetty yksiselitteisesti kansainvälisissä ohjeissa, vaikka se onkin ollut tarkoituksena. Lääkevalmistekomitea hyväksyi siksi, että käyttöaihe voisi olla estrogeenin puutteesta johtuvan emättimen kuivuuden hoito vaihdevuodet ylittäneillä naisilla myyntiluvan haltijan perusteiden mukaan edellyttäen, että näiden lääkevalmisteiden käytön kesto rajoitetaan ainoastaan neljään viikkoon (ei toistuvaan käyttöön), kuten edellä on mainittu. Tämän lyhytkestoisen käytön varmistamiseksi lääkevalmistekomitea vaati 100 gramman pakkauskokojen poistamista kaikissa EU:n jäsenvaltioissa, joissa valmisteet ovat saaneet myyntiluvan, koska voiteen suuri pakkauskoko katsotaan tarpeettomaksi käytön kestoa koskevien uusien suositusten nojalla. Muiden mahdollisten turvallisuusriskien vähentämiseksi edelleen myyntiluvan haltijoita on pyydetty toimittamaan yksityiskohtainen suunnitelma, joka sisältää täsmälliset lyhyet määräajat pienempien pakkauskokojen (25 g) käyttöönotolle, lisäämään pakkaukseen asettimen ja poistamaan 35 gramman ja 50 gramman pakkauskoot kaikissa EU:n jäsenvaltioissa, joissa niillä on tällä hetkellä myyntilupa. Yleinen hyöty-riskisuhteen arviointi Emättimen kuivuuden nykyisissä hoito-ohjeissa suositellaan käyttämään paikallisia emätinestrogeenejä pieninä annoksina ei-hormonaalisten voiteiden tai kosteutusaineiden ohella. Emättimen estrogeenihoidon on osoitettu parantavan emättimen kuivuuden merkkejä ja oireita. Kaikkien 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävien lääkevalmisteiden turvallisuudesta ja tehokkuudesta tähän mennessä saatavilla olevien tietojen perusteella lääkevalmistekomitea vahvisti, että niiden hyötyriskisuhde pysyy suotuisana edellyttäen, että sovittuja rajoituksia, varoituksia, muutoksia valmistetietoihin ja riskien vähentämistoimenpiteitä noudatetaan. Perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Direktiivin 2001/83/EY 31 artiklassa tarkoitetun menettelyn nojalla lääkevalmistekomitea tarkasteli 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältäviä paikallisesti käytettäviä lääkevalmisteita sekä kiinteäannoksisia paikallisesti käytettäviä yhdistelmävalmisteita, jotka sisältävät 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia. Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki kliinisistä tutkimuksista, farmakoepidemiologisista tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja markkinoilletulon jälkeisistä kokemuksista, mukaan lukien myyntiluvan haltijoiden kirjallisesti toimittamat vastaukset ja suullisesti antamat selvitykset, saatavilla olevat tiedot kyseisten paikallisesti käytettävien lääkevalmisteiden tehokkuudesta ja turvallisuudesta. 11

Paikallisesti käytettävien 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävien lääkevalmisteiden osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella hyöty-riskisuhde on suotuisa nykyisessä hyväksytyssä käyttöaiheessa edellyttäen, että sovittuja rajoituksia, varoituksia ja muita muutoksia valmistetietoihin sekä riskien edelleen vähentämisen toimenpiteitä noudatetaan. Erityisesti kun hoito koskee emättimen kuivuutta vaihdevuodet ylittäneillä naisilla, hoidon kesto on rajoitettava neljään viikkoon ja valmiste on määrättävä käytettäväksi vain emättimensisäisesti. Vasta-aiheet ja varoitukset on myös päivitetty, ja niissä on otettu huomioon kansainväliset ohjeet ja nykyinen kliininen tietämys systeemisen hormonikorvaushoidon turvallisuudesta erityisesti tromboembolian ja rinta- ja kohtusyövän osalta sekä haittavaikutuksia koskevien spontaanisten ilmoitusten tunnettu epätarkkuus. Lääkevalmistekomitea halusi varmistaa, että paikallisesti käytettäviä 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältäviä lääkevalmisteita ei käytetä yli neljän viikon jaksoissa, ja määräsi poistamaan 100 gramman pakkauskoon kaikissa EU:n jäsenvaltioissa, joissa valmisteilla on myyntilupa. Myyntiluvan haltijoita on lisäksi pyydetty toimittamaan yksityiskohtainen suunnitelma, joka sisältää täsmälliset lyhyet määräajat pienempien pakkauskokojen (25 g) käyttöönotolle ja 35 gramman ja 50 gramman pakkauskokojen poistamiselle kaikissa EU:n jäsenvaltioissa, joissa niillä on tällä hetkellä myyntilupa. Paikallisesti käytettävien 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävien lääkevalmisteiden osalta lääkevalmistekomitea katsoi tällä hetkellä saatavilla olevien turvallisuustietojen perusteella, että kyseisiä valmisteita tulisi käyttää vaihdevuodet ylittäneillä naisilla ulkoisten sukupuolielinten akuuttien, lievien ja tulehduksellisten ihotautien ensimmäisessä lyhytaikaisessa ulkoisessa hoidossa, jota varten heikkotehoiset kortikosteroidit ja estradioli ovat aiheenmukaisia. Valmistetietoihin ehdotettiin myös rajoituksia, varoituksia ja muita muutoksia, jotta otettaisiin huomioon hormonikorvaushoidon turvallisuutta koskevat nykyiset kliiniset tiedot erityisesti tromboembolian ja rinta- ja kohtusyövän osalta. Lääkevalmistekomitea katsoo, että nykyisten kliinisten tietojen perusteella lichen sclerosus genitalis -sairauden hoidossa 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty ei ole niiden riskejä suurempi, ja siksi tämä käyttöaihe on poistettava. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, että paikallisesti käytettävien 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia sisältävien lääkevalmisteiden sekä paikallisesti käytettävien 0,005 painoprosenttia (w/w) estradiolia ja 0,4 painoprosenttia (w/w) prednisolonia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde pysyy suotuisana edellyttäen, että myyntiluvan ehtoihin tehdään muutos, joka sisältää sovitut rajoitukset, varoitukset ja muut muutokset valmistetietoihin sekä sovitut riskinvähentämistoimenpiteet soveltuvin osin. 12

Liite III Valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteiden asianmukaisten kohtien muutokset Huomautus: Valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisten kohtien muutokset on sovittu lausuntopyyntömenettelyssä. Direktiivin 2001/83/EY III osaston 4 luvun mukaisesti jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset voivat tämän jälkeen tarpeen mukaan päivittää tuotetiedot yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa. 13

Osa A: paikallisesti käytettävät lääkevalmisteet, jotka sisältävät 0,01 painoprosenttia (w/w) estradiolia (liite I) [Tuotetiedot on muutettava lisäämällä, korvaamalla tai poistamalla tekstiä tarpeen mukaan, jotta ne vastaavat seuraavia sanamuotoja] I. Valmisteyhteenveto Kohta 4.1 Käyttöaiheet [Käyttöaihetta koskeva teksti on poistettava ja korvattava seuraavalla tekstillä] Vaihdevuodet ohittaneiden naisten estrogeenin puutoksesta johtuvan emättimen atrofian hoito. Kohta 4.2 Annostus ja antotapa [Tässä kohdassa oleva teksti on korvattava seuraavalla tekstillä] Postmenopausaalisten oireiden hoito aloitetaan ja sitä jatketaan käyttämällä pienintä tehoavaa annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta 4.4). Antoreitti: emätinvoide [kauppanimi] annostellaan emättimeen asettimella. Yksi asettimellinen (2 grammaa) voidetta annostellaan ennen nukkumaanmenoa. Ensimmäisellä hoitoviikolla [kauppanimi]-valmistetta käytetään joka toinen päivä eli 48 tunnin välein ja sen jälkeen kahdesti viikossa (ylläpitoannos). Asetin on puhdistettava lämpimällä vedellä jokaisen käyttökerran jälkeen. Hoito voidaan aloittaa minä tahansa sopivana päivänä. Hoidon enimmäiskesto on neljä viikkoa. Pitkittyneen hoidon ja toistuvien hoitojaksojen turvallisuutta kohdun limakalvoille ei tunneta. Koska [kauppanimi]-hoito aiheuttaa systeemistä altistusta, yli neljä viikkoa kestävää hoitoa ei suositella. Jos oireet jatkuvat yli neljä viikkoa, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja. 14

Jos odottamatonta verenvuotoa ilmenee, [kauppanimi]-hoito on keskeytettävä, kunnes verenvuodon syy on selvitetty (tietoa turvallisuudesta kohdun limakalvoille on kohdassa 4.4). Jos annos unohtuu, se on otettava heti muistettaessa. Kaksinkertaisia annoksia on vältettävä. Yli 65-vuotiaiden naisten hoidosta on vain vähän tietoa. Kohta 4.3 Vasta-aiheet [Tässä kohdassa oleva teksti on korvattava seuraavalla tekstillä] [kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tapauksissa: - todettu, aiemmin sairastettu tai epäilty rintasyöpä - todetut estrogeenista riippuvat pahanlaatuiset kasvaimet tai niiden epäily (esim. kohdun limakalvon syöpä) - diagnosoimaton sukuelinverenvuoto - hoitamaton kohdun limakalvon hyperplasia - aiemmin sairastettu tai nykyinen laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia) - tunnettu trombofiilinen sairaus (esim. C-proteiinin, S-proteiinin tai antitrombiinin puutos, ks. kohta 4.4) - aktiivinen tai äskettäin sairastettu valtimon tromboembolinen sairaus (esim. rasitusrintakipu tai sydäninfarkti) - akuutti tai aiempi maksasairaus, mikäli maksan toiminta ei toimintakokeiden perusteella ole palautunut normaaliksi - tunnettu yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille - porfyria. Kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [Kaikki tämän kohdan nykyiset tekstit on poistettava ja korvattava seuraavalla tekstillä] Postmenopausaalisten oireiden hormonikorvaushoito voidaan aloittaa vain, jos oireet heikentävät elämänlaatua. Hyödyt ja riskit on aina arvioitava huolellisesti vähintään kerran vuodessa, ja hormonikorvaushoitoa jatketaan vain niin kauan kuin hyödyt ovat suuremmat kuin riskit. [kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää potilailla, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hormonikorvaushoitoa. [kauppanimi]-hoidon aikana estradiolin pitoisuus plasmassa ylittää tilapäisesti jokaisen annostelun jälkeen vaihdevuodet ohittaneiden naisten fysiologisen pitoisuuden. Siksi hoidon kesto on turvallisuussyistä rajoitettu neljään viikkoon. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia on valvottava. 15

Lääkärintarkastus ja seuranta Ennen hormonihoidon aloittamista tai uudelleen aloittamista on selvitettävä potilaan täydellinen henkilökohtainen anamneesi ja sukuanamneesi. Lääkärintarkastus (mukaan lukien sisätutkimus ja rintojen tutkimus) tehdään anamneesin, vasta-aiheiden ja käyttöä koskevien varoitusten pohjalta. Hoidon aikana on suositeltavaa tehdä ajoittaisia terveystarkastuksia, joiden aikataulu ja luonne määräytyvät potilaskohtaisesti. Naisille on neuvottava, millaisista rinnoissa tapahtuvista muutoksista on ilmoitettava lääkärille tai sairaanhoitajalle. Tutkimukset, joissa käytetään asianmukaisia kuvantamismenetelmiä, kuten mammografiaa, on tehtävä hyväksyttyjen seulontakäytäntöjen mukaisesti ja mukautettava yksilöllisiin kliinisiin tarpeisiin. [kauppanimi]-valmisteen farmakokineettinen profiili osoittaa, että estradioli imeytyy systeemisesti hoidon aikana ja pitoisuudet ylittävät tilapäisesti vaihdevuodet ohittaneiden naisten pitoisuudet (ks. kohta 5.2). Koska kyse on hormonikorvaushoitovalmisteesta, seuraavat seikat on huomioitava: Valvontaa vaativat sairaudet Potilasta on seurattava tarkasti, jos hänellä on parhaillaan tai on ollut jokin seuraavista sairauksista ja/tai jos sairaus on pahentunut raskauden tai aiemman hormonihoidon aikana. On otettava huomioon, että nämä sairaudet saattavat uusiutua tai pahentua estrogeenihoidon aikana. Tämä koskee erityisesti seuraavia sairauksia: - leiomyooma (kohdun lihaskasvain) tai endometrioosi - tromboembolisten sairauksien riskitekijät (ks. jäljempänä) - estrogeenista riippuvan kasvaimen riskitekijät, esim. ensimmäisen asteen perinnöllisyys rintasyövälle - hypertensio - maksasairaudet (esim. maksa-adenooma) - diabetes mellitus, johon liittyy tai ei liity verisuonimuutoksia - sappikivitauti - migreeni tai (kova) päänsärky - yleistynyt punahukka (SLE) - aiempi kohdun limakalvon liikakasvu (ks. jäljempänä) - epilepsia - astma - otoskleroosi. [kauppanimi]-hoidon aikana estradiolin pitoisuus plasmassa ylittää jokaisen annostelun jälkeen vaihdevuodet ohittaneiden naisten fysiologisen pitoisuuden. Siksi hoidon kesto on turvallisuussyistä rajoitettu neljään viikkoon. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia on valvottava. 16

[kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää potilailla, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hormonikorvaushoitoa. Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen Hoito on lopetettava, jos vasta-aiheita ilmenee, sekä seuraavissa tilanteissa: - keltaisuus tai maksan toimintahäiriö - verenpaineen merkittävä nousu - uusi migreenityyppisen päänsäryn puhkeaminen - raskaus. Kohdun limakalvon liikakasvu ja karsinooma Naiset, joiden kohtua ei ole poistettu ja joilla on tuntemattomasta syystä johtuvaa epänormaalia verenvuotoa, sekä naiset, joiden kohtua ei ole poistettu ja jotka ovat saaneet aiemmin pelkkää estrogeenihoitoa, on tutkittava erityisen tarkasti, jotta endometriumin hyperstimulaatio tai pahanlaatuiset muutokset voidaan sulkea pois ennen [kauppanimi]- hoidon aloittamista. Kohdun limakalvon liikakasvun ja karsinooman riski kasvaa naisilla, joiden kohtua ei ole poistettu, kun pelkkää estrogeenia annetaan pitkäaikaisesti. Ilmoitettu kohdun limakalvon syöpäriski pelkkää systeemistä estrogeenia saavilla on 2 12 kertaa suurempi kuin niillä, jotka eivät käytä estrogeenia. Riskin suuruus määräytyy hoidon keston ja estrogeeniannoksen mukaan. Hoidon lopettamisen jälkeen riski säilyy koholla vähintään 10 vuotta. Pitkäaikaisen (yli vuoden kestävän) tai toistuvan paikallisesti emättimeen annetun estrogeenihoidon turvallisuus kohdun limakalvoille on epävarmaa. Siksi hoito on arvioitava uudelleen ennen kuin neliviikkoinen [kauppanimi]-hoitojakso toistetaan. Erityistä huomiota on kiinnitettävä mahdollisiin kohdun limakalvon liikakasvun tai karsinooman oireisiin. Jos verenvuotoa tai tiputteluvuotoa ilmenee hoidon aikana, syy on selvitettävä ja tarvittaessa on otettava koepala kohtuontelosta, jotta endometriumsyöpä voidaan sulkea pois. Naisia on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos [kauppanimi]-hoidon aikana ilmenee verenvuotoa tai tiputteluvuotoa. Pelkkä estrogeenistimulaatio saattaa aiheuttaa jäljellä olevien endometrioosipesäkkeiden muuntumisen pahanlaatuisiksi tai syövän esiasteiksi. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun tätä valmistetta käytetään naisille, joiden kohtu on poistettu endometrioosin vuoksi erityisesti silloin, kun heillä tiedetään olevan endometrioosin jäännöskasvaimia. Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Rintasyöpä Näyttö viittaa siihen, että rintasyövän riski kasvaa naisilla, jotka saavat yhdistettyä estrogeeni- ja progestageenihoitoa, ja mahdollisesti myös naisilla, jotka saavat pelkkää estrogeenikorvaushoitoa. Riskin suuruus määräytyy hormonikorvaushoidon keston mukaan. WHI-tutkimuksessa ei todettu rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, joiden kohtu oli poistettu ja jotka saivat pelkkää estrogeenikorvaushoitoa. Havainnoivissa tutkimuksissa on 17

ilmoitettu lähinnä pientä rintasyöpäriskin lisääntymistä, ja riski on ollut huomattavasti pienempi kuin estrogeenin ja progestageenin yhdistelmävalmisteiden käyttäjillä. Riski suurenee muutaman vuoden käytön jälkeen, mutta palautuu lähtötasolle muutamassa (enintään viidessä) vuodessa hoidon lopettamisen jälkeen. Rintasyöpäriskin ja paikallisesti emättimeen annetun estrogeenihoidon välinen yhteys on epävarma. Hormonikorvaushoito ja erityisesti estrogeenin ja progestageenin yhdistelmähoito lisää rinnan tiiviyttä, mikä saattaa vaikeuttaa rintasyövän radiologista havaittavuutta mammografiakuvista. Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Munasarjasyöpä Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä. Pitkäaikainen (vähintään 5 10 vuotta kestävä) pelkkä estrogeenikorvaushoito on yhdistetty hieman suurentuneeseen munasarjasyövän riskiin. Jotkin tutkimukset, kuten WHI-tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden pitkäaikainen käyttö saattaa aiheuttaa vastaavan tai hieman pienemmän riskin (ks. kohta 4.8). Munasarjasyöpäriskin ja paikallisesti emättimeen annetun estrogeenihoidon välinen yhteys on epävarma. Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Laskimotromboembolia Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3 3-kertainen laskimotromboembolian eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian riski. Tällaisten tapahtumien todennäköisyys on suurin ensimmäisen hormonikorvaushoitovuoden aikana. Potilailla, joilla on tunnettu tromboottinen taipumus, on suurentunut laskimotromboembolian riski, ja hormonikorvaushoito saattaa suurentaa tätä riskiä entisestään. Siksi hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen näillä potilailla (ks. kohta 4.3). Laskimotromboembolian yleisesti tunnettuja riskitekijöitä ovat esimerkiksi estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuret leikkaukset, pitkittynyt immobilisaatio, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m 2 ), raskaus tai lapsivuodeaika, yleistynyt punahukka (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen ja laskimotromboembolian mahdollisesta yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian ja paikallisesti emättimeen annetun estrogeenihoidon välinen yhteys on epävarma. Kaikilla leikatuilla potilailla on harkittava laskimotromboemboliaa ennalta ehkäiseviä toimia, kuten aina leikkauksen jälkeen. Jos elektiivistä leikkausta tiedetään seuraavan pitkittynyt immobilisaatio, suositellaan hormonikorvaushoidon keskeyttämistä väliaikaisesti 4 6 viikkoa ennen leikkausta. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin potilas on täysin liikkeellä. Naisille, joilla ei itsellään ole ollut laskimotromboembolioita mutta joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on ollut nuorena tromboosi, voidaan ehdottaa seulontaa, kun seulonnan 18

rajoitukset on selitetty huolellisesti (vain osa tromboosille altistavista tekijöistä voidaan tunnistaa seulonnalla). Hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen, jos potilaalla on todettu perinnöllinen tromboositaipumus tai jos tromboositaipumus on vakava (esim. antitrombiinin, S-proteiinin tai C-proteiinin puutos tai puutosten yhdistelmä). Hormonikorvaushoidon hyöty-haittasuhde on arvioitava huolellisesti naisilla, jotka saavat ennestään pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa. Jos laskimotromboembolia kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen, lääkehoito on keskeytettävä. Potilaita on neuvottava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy mahdollisia tromboembolian oireita (esim. kivuliasta turvotusta jalassa, äkillistä rintakipua tai hengenahdistusta). Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Sepelvaltimotauti Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ei ole saatu näyttöä siitä, että estrogeenin ja progestageenin yhdistelmähoito tai pelkkä estrogeeni auttaisi ehkäisemään sydäninfarkteja naisilla, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla ei ole sepelvaltimotautia. Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimustietojen mukaan sepelvaltimotaudin riski ei ollut suurentunut naisilla, joille oli tehty kohdunpoisto ja jotka saivat pelkkää estrogeenihoitoa. Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Iskeeminen aivohalvaus Estrogeenin ja progestageenin yhdistelmähoitoon sekä pelkkään estrogeenihoitoon liittyy jopa 1,5-kertainen iskeemisen aivohalvauksen riski. Ikä tai vaihdevuosista kuluneen ajan pituus eivät muuta suhteellista riskiä. Koska aivohalvauksen lähtötason riski on kuitenkin erittäin ikäsidonnainen, hormonikorvaushoitoa saavien naisten yleinen aivohalvausriski nousee iän myötä. Iskeemisen aivohalvauksen ja paikallisesti emättimeen pieninä annoksina annetun estrogeenihoidon välinen yhteys on epävarma. Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. Muut sairaudet Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kerääntymistä, joten potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten toimintahäiriö, on tarkkailtava huolellisesti. Hypertriglyseridemiaa sairastavia naisia on seurattava tarkasti estrogeenikorvaushoidon tai hormonikorvaushoidon aikana, koska heillä on ilmoitettu harvoissa tapauksissa estrogeenihoidon yhteydessä plasman triglyseridipitoisuuden voimakasta nousua, joka on johtanut haimatulehdukseen. 19

Olemassa olevan hypertriglyseridemian ja paikallisesti emättimeen pieninä annoksina annetun estrogeenihoidon välinen yhteys on epävarma. Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää ja siten myös kilpirauhashormonin kokonaismäärää veressä (mitattuna valkuaisaineeseen sitoutuneella jodilla (PBI)), tyroksiinin (T4) pitoisuuksia (pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys) tai trijodityroniinin (T3) pitoisuuksia (radioimmunologinen määritys). T3:n resiinin takaisinotto vähentyy, heijastaen kohonnutta TBG:tä. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, kuten kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG), pitoisuudet seerumissa voivat nousta ja lisätä kortikosteroidien ja sukupuolisteroidien määrää veressä. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeenin/reniinisubstraatin, alfa-1-antitrypsiinin ja seruloplasmiinin) pitoisuudet saattavat nousta. Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivista suorituskykyä. WHI-tutkimuksesta on saatu joitain todisteita todennäköisen dementian riskin suurenemisesta naisilla, jotka aloittavat jatkuvan yhdistelmähoidon tai pelkän estrogeenikorvaushoidon yli 65-vuotiaina. Joissakin harvoissa tapauksissa hormonaalisten aineiden, kuten [kauppanimi]-valmisteen sisältämien aineiden, käytön jälkeen on havaittu hyvänlaatuisia maksakasvaimia ja vielä harvemmissa tapauksissa pahanlaatuisia maksakasvaimia, jotka ovat yksittäisissä tapauksissa aiheuttaneet hengenvaarallista vatsansisäistä verenvuotoa. Jos vakavia ylävatsavaivoja, maksan suurentumista tai vatsansisäisen verenvuodon oireita ilmenee, maksakasvaimen mahdollisuus on huomioitava erotusdiagnoosissa. Huomautus: Emättimensisäinen asetin saattaa aiheuttaa pieniä paikallisia vaurioita varsinkin naisille, joilla on vakava emättimen atrofia. [kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää juuri ennen yhdyntää tai liukastusaineena, sillä se voi aiheuttaa haittavaikutuksia kumppanille. [kauppanimi]-valmisteen käyttö yhdessä lateksituotteiden (esim. kondomien ja pessaarien) kanssa voi heikentää näiden tuotteiden toimintaa ja vähentää niiden luotettavuutta [kauppanimi]-valmisteen sisältämien apuaineiden (etenkin stearaattien) vuoksi. Setyyli-stearyylialkoholi voi aiheuttaa paikallista ihoärsytystä (esim. kosketusihottumaa). Kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset [Kaikki tämän kohdan nykyiset tekstit on poistettava ja korvattava seuraavalla tekstillä] [kauppanimi]-valmisteen yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu. Estrogeenien metabolia saattaa kiihtyä, jos samanaikaisesti käytetään aineita, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä ja erityisesti sytokromi P450 - entsyymejä. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi antikonvulsantit (esim. fenobarbitaali, fenytoiini ja karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini ja efavirentsi). 20

Vaikka ritonaviiri ja nelfinaviiri ovat tunnettuja vahvoja inhibiittoreita, ne toimivat sitä vastoin induktoreina metaboliaa, kun niitä käytetään samanaikaisesti steroidihormonien kanssa. Mäkikuismaa (Hypericum Perforatum) sisältävät kasvirohdostuotteet saattavat indusoida estrogeenien aineenvaihduntaa. Kliinisesti estrogeenien kiihtynyt metabolia saattaa heikentää tehoa ja muuttaa kohdun vuotoprofiilia. Kohta 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys [Seuraava teksti on lisättävä tähän kohtaan ja olemassa oleva teksti on poistettava] Raskaus [kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi [kauppanimi]-hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Useimmat tähän mennessä tehdyt epidemiologiset tutkimukset, jotka liittyvät sikiön vahingossa tapahtuneeseen altistukseen, eivät viittaa teratogeeniseen tai sikiötoksiseen vaikutukseen. Imetys [kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana. Kohta 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn [Seuraava teksti on lisättävä tähän kohtaan ja olemassa oleva teksti on poistettava] [kauppanimi]-valmisteella ei todennäköisesti ole vaikutusta valppauteen tai koordinaatioon. Kohta 4.8 Haittavaikutukset [Seuraava teksti on lisättävä tähän kohtaan ja olemassa oleva teksti on poistettava] Markkinoille tulon jälkeinen kokemus [kauppanimi]-valmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu seuraavista haittavaikutuksista: Elinluokka (MedDRA) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100) Ohimenevä lievä paikallinen ärsytys (esim. kutina, kirvely). Lievä vuoto Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Ihon yliherkkyysreaktio (allerginen kosketusekseema) 21

Suun kautta ja/tai ihon kautta annosteltuun estrogeeniin on liittynyt seuraavia haittavaikutuksia (luokkavaikutuksia): Elinluokka Infektiot Yleinen 1/100, < 1/10 ( 1 % ja < 10 %) Melko harvinainen > 1/1000, < 1/100 (> 0,1 % ja < 1 %) Emätintulehdus, mukaan lukien kandidan aiheuttama emätintulehdus Immuunijärjestelmä Yliherkkyys Psyykkiset häiriöt Masennus Libidon muutokset, mielialahäiriöt Hermosto Heitehuimaus, päänsärky, migreeni, ahdistuneisuus Silmät Kyvyttömyys käyttää piilolinssejä Verisuonisto Laskimotromboosi, keuhkoembolia Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, turvotus, vatsakipu Maksa ja sappi Sappirakon sairaus Iho ja ihonalainen kudos Hiustenlähtö Maksaläiskät/tummatäpläisyys, runsaskarvaisuus, kutina, ihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelsärky, jalan lihaskouristukset 22

Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Epänormaali kohtuverenvuoto (läpäisyvuoto/tiputteluvuoto), rintojen kipu, rintojen arkuus, rintojen suurentuminen, rintaerite, valkovuoto Turvotus Tutkimukset Painonmuutokset (painon nousu tai lasku), triglyseridipitoisuuden nousu Rintasyövän riski Riskinarviointi perustuu hormonikorvaushoidon systeemiselle altistukselle, eikä ole tiedossa, miten nämä tiedot ovat sovellettavissa paikalliseen hoitoon. - Naisilla, jotka käyttävät estrogeenin ja progestageenin yhdistelmähoitoa yli viisi vuotta, on ilmoitettu olevan kaksinkertainen riski sairastua rintasyöpään. - Pelkkää estrogeenia käyttävien suurentunut riski on merkittävästi pienempi kuin estrogeenin ja progestageenin yhdistelmää käyttävien. - Riskin suuruus määräytyy käytön keston mukaan (ks. kohta 4.4). - Laajimman satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimuksen) ja laajimman epidemiologisen tutkimuksen (MWS) tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. MWS-tutkimus (Million Women Study): rintasyöpäriskin arvioitu lisääntyminen viiden vuoden käytön jälkeen Ikäryhmä Riskisuhde (vuosina) Lisätapausten määrä tuhatta hormonikorvaushoitoa saavaa kohden viiden vuoden aikana* Lisätapausten määrä tuhatta hormonikorvausta saavaa kohden viiden vuoden aikana (95 %:n luottamusväli) Pelkkää estrogeenikorvaushoitoa saavat 50 65 9 12 1,2 1 2 (0 3) Estrogeenia ja progestageenia saavat 50 65 9 12 1,7 6 (5 7) * Verrattuna perustason ilmaantuvuuteen kehittyneissä maissa. # Yleinen riskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio, vaan nousee käytön pituuden myötä Huomautus: Koska taustailmaantuvuus vaihtelee eri EU-maissa, myös rintasyövän lisätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa. 23