VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Granisetron Fresenius Kabi 1 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää granisetronihydrokloridia määrän, joka vastaa 1 mg granisetronia. 3 ml sisältää granisetronihydrokloridia määrän, joka vastaa 3 mg granisetronia. Apuaine: 3,5 mg natriumia per ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas väritön liuos, jonka ph on 5,0 5,7. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Granisetron Fresenius Kabi on tarkoitettu solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun estoon tai hoitoon aikuisille ja yli 2-vuotialle lapsille ja nuorille. 4.2 Annostus ja antotapa Granisetron Fresenius Kabi 1 mg/ml on tarkoitettu vain laskimonsisäiseen annosteluun. Lisäohjeita valmisteen laimentamisesta, ks. kohta 6.6. Aikuiset Annos voidaan antaa boluksena laskimoon vähintään 30 sekunnin kestoisena injektiona yhteensopivaan infuusionesteeseen laimennettuna. 1 ml ampullin sisältö tulee laimentaa 5 ml:n tilavuuteen. 3 ml ampullin sisältö tulee laimentaa 15 ml:n tilavuuteen. Granisetron Fresenius Kabi voidaan laimentaa myös 20 50 ml:aan infuusionestettä ja tämän jälkeen annostella 5 minuutin kestoisena infuusiona. Estohoito: Suositeltu Granisetron Fresenius Kabi -annos on 1 mg tai 3 mg solunsalpaaja- tai sädehoidon emetogeenisuudesta riippuen. Kliinisissä lääketutkimuksissa suurin osa potilaista tarvitsi vain kertaannoksen granisetronia pahoinvoinnin ja oksentelun hallitsemiseksi 24 tunnin ajaksi. Annostelusta kerran vuorokaudessa, enintään viitenä peräkkäisenä päivänä, yhden hoitokuurin ajan on kliinistä kokemusta. 1
On suositeltavaa, että granisetroniannoksen antamisen ja solunsalpaajahoidon aloittamisen välillä on korkeintaan 30 minuuttia. Granisetron Fresenius Kabi -valmisteen estohoidon anto on saatettava loppuun ennen solunsalpaajahoidon aloittamista. Hoito: Hoitoon käytetään samaa Granisetron Fresenius Kabi - annosta kuin estohoitoon. Lisäannosta ei saa antaa ennen kuin edellisestä antokerrasta on kulunut vähintään 10 minuuttia. Enimmäisvuorokausiannos: 24 tunnin ajanjakson aikana saa antaa enintään kolme 3 mg:n Granisetron Fresenius Kabi -annosta. Granisetron Fresenius Kabi -valmisteen enimmäisvuorokausiannosta 9 mg ei saa ylittää. Kortikosteroidien samanaikainen käyttö Granisetronin tehoa voidaan lisätä lisäämällä hoitoon deksametasonia (8 20 mg) tai metyyliprenisolonia (250 mg). 2-vuotiaat ja vanhemmat lapset Estohoito Granisetron-kerta-annos 20 40 mikrog/kg (enintään 3 mg) tulee annostella infuusiona laskimoon laimennettuna 10 30 ml:aan yhteensopivaa infuusionestettä (ks. kohta 6.6) ja infuusion tulee kestää 5 minuutin ajan. Anto on saatettava loppuun ennen solunsalpaajahoidon aloittamista. Hoito: Hoitoon käytetään samaa granisetroniannosta kuin estohoitoon. Yksi lisäannos 20 40 mikrog/kg (enintään 3 mg) voidaan antaa 24 tunnin kuluessa joko kerta-annoksena tai kahteen annokseen jaettuna. Tämä lisäannos voidaan antaa kun ensimmäisen infuusion annosta on kulunut vähintään 10 minuuttia. Alle 2-vuotiaiden lasten hoidosta ei ole riittävästi tietoa. Siksi Granisetron Fresenius Kabi - valmistetta ei saa antaa alle 2-vuotiaille lapsille. Iäkkäät potilaat Ei erityisiä annostussuosituksia. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat Ei erityisiä annostussuosituksia. Maksan vajaatoimintaa sairastavat Ei erityisiä annostussuosituksia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai Granisetron Fresenius Kabi -valmisteen sisältämälle apuaineelle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Granisetroni saattaa heikentää suolen motiliteettia. Potilaiden, joilla on subakuutin suolitukoksen oireita Granisetron Fresenius Kabi -valmisteen annostelun jälkeen, tilaa on seurattava huolellisesti. 5-HT 3 -antagonistien, kuten granisetronin, käyttöön voi liittyä sydämen rytmihäiriöitä tai EKGpoikkeavuuksia. Tällä voi olla kliinistä merkitystä potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä, tai potilaille, joilla on rytmihäiriö- tai beetasalpaajalääkitys. 2
Iäkkäiden potilaiden tai munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon ei liity erityisiä varotoimia. Vaikka maksan vajaatoimintaa sairastaville ei ole tähän mennessä havaittu merkkejä haittavaikutusten ilmaantuvuuden suurenemisesta, on granisetronin farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi oltava varovainen hoidettaessa näitä potilaita granisetronilla. Tämä lääkevalmiste sisältää 1,37 mmol natriumia (tai 31,5 mg) 9 mg:n enimmäisvuorokausiannoksessa. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varsinaisia lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Granisetron metaboloituu pääasiassa CYP3A-entsyymin välityksellä eikä indusoi tai estä muita CYP-entsyymejä. Voimakkaan CYP3A-estäjän, ketokonatsolin, on osoitettu in vitro estävän granisetronin metaboliaa, Granisetronin samanaikainen anto systeemisesti annetun ketokonatsolin kanssa saattaa siksi pidentää granisetronin eliminaation puoliintumisaikaa. Fenobarbitaalin maksaentsyymejä indusoiva vaikutus on johtanut ihmisellä plasmassa olevan granisetronin kokonaispuhdistuman lisääntymiseen noin 25 %. Tämän muutoksen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Toistaiseksi ei ole havaittu yhteisvaikutuksia granisetronin ja lääkevalmisteiden kanssa, joita usein määrätään antiemeettihoidon yhteydessä, kuten bentsodiatsepiinit, neuroleptit ja haavaumien hoitoon tarkoitetut lääkkeet. Granisetroni-injektioista ei ole osoitettu seuranneen yhteisvaikutuksia syövän hoitoon käytettävien emetogeenisten solunsalpaajien kanssa. Nukutetuilla potilailla ei ole tehty erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia, mutta granisetroni-injektiota on annettu turvallisesti yleisesti käytettyjen anesteettien ja analgeettien kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Vaikka eläinkokeet eivät ole osoittaneet teratogeenisia vaikutuksia, granisetronin käytöstä ihmisen raskauden aikana ei ole kokemusta. Siksi Granisetron Fresenius Kabi -valmistetta ei saa antaa raskaana oleville naisille ellei ole olemassa pakottavia kliinisiä syitä. Imetys Ei ole tietoa erittyykö granisetroni rintamaitoon. Tämän vuoksi imettäminen tulee lopettaa Granisetron Fresenius Kabi -hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Granisetronihoidon jälkeen on havaittu yleisenä haittavaikutuksena uneliaisuutta. Potilaan yksilöllisistä reaktioista riippuen, tämä saattaa heikentää hänen ajokykyään, kykyään käyttää koneita tai kykyään työskennellä korkeissa paikoissa. Jos potilas tuntee olonsa uneliaaksi Granisetron Fresenius Kabi -hoidon jälkeen, häntä on kehotettava olemaan ajamatta, käyttämättä koneita ja ryhtymästä toimiin, jotka edellyttävät vakaita liikkeitä. 4.8 Haittavaikutukset 3
Yleisin haittavaikutus on päänsärky, jota esiintyy noin 14 %:lla potilaista. Muita harvemmin esiintyviä granisetronin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ovat yliherkkyysreaktiot (esim. anafylaksia), ummetus, ripuli, voimattomuus ja uneliaisuus. Haittavaikutukset on jaettu seuraaviin luokkiin esiintymistiheyden mukaan: Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100, <1/10 Melko harvinainen 1/1 000, <1/100 Harvinainen 1/10 000, <1/1 000 Hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste on esitetty seuraavassa taulukossa: Sydän Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin Ruoansulatuselimistö Iho ja ihoalainen kudos Hyvin yleinen Yleinen Päänsärky Uneliaisuus, levottomuus, ahdistuneisuus, unettomuus, makuhäiriöt Heitehuimaus Ripuli, ummetus, ruokahaluttomuus Melko harvinainen Näköaistin poikkeavuudet Ihottuma Harvinainen Sydämen rytmihäiriöt kuten sinusbradykardia, eteisvärinä, eriasteiset eteiskammiokatkokset, kammiolisälyönnit (mukaan lukien lyhytkestoinen takykardia), EKGpoikkeavuudet Dystoniaa ja dyskinesiaa on raportoitu 5-HT 3 - antagonistien ryhmään kuuluvien lääkkeiden käytön yhteydessä Paikallinen ärsytys antokohdassa laskimoon tapahtuvan toistuvan annon jälkeen Verisuonisto Hypertensio Hypotensio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kuume, voimattomuus Immuunijärjestelmä Maksa ja sappi Yliherkkyysreaktiot, jotka ovat joskus vaikeita (esim. anafylaksia, hengenahdistus, hypotensio, nokkosihottuma) epänormaali maksan Hyvin harvinainen Turvotus (mukaan lukien kasvojen turvotus) 4
toiminta, transaminaasiarvojen nousu 4.9 Yliannostus 30 mg:n granisetroni-injektion yliannoksia (10-kertainen verrattuna suositeltuun annokseen) on raportoitu eikä potilailla esiintynyt oireita tai esiintyi vai vähäistä päänsärkyä. Granisetroniyliannostukseen ei ole spesifistä vasta-ainetta. Yliannostuksen sattuessa on annettava oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Serotoniiniantagonistit, ATC-koodi: A04AA02 Granisetroni on voimakas antiemeetti ja erittäin selektiivinen 5-hydroksitryptamiinireseptorien (5-HT 3 ) antagonisti. Radioligandimenetelmällä tehdyt sitoutumistutkimukset ovat osoittaneet että granisetronin affiniteetti muihin reseptorityyppeihin, kuten 5-HT- ja dopamiini D 2 -sitoutumispaikkoihin on vähäistä. Granisetroni on tehokas laskimoon annettuna joko estohoitona tai hoitona solunsalpaajahoidon tai koko kehon sädehoidon aiheuttamaan yökkäilyyn tai oksenteluun. 5.2 Farmakokinetiikka Yleiset ominaisuudet Imeytyminen Laskimoon annetun annoksen 20 160 mikrog/kg jälkeen farmakokineettiset ominaisuudet plasmassa (C max ja AUC) olivat sekä terveillä koehenkilöillä että solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla yleensä suhteessa annokseen. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli terveillä koehenkilöillä 5,2 tuntia ja solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla 8,7 tuntia. Jakautuminen Granisetroni jakautuu laajasti ja keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 3 l/kg. Plasman proteiineihin sitoutuminen on noin 65 %. Biotransformaatio Biotransformaatioreittejä ovat N-demetylaatio ja aromaattisen renkaan hapettuminen, jota seuraa konjugaatio. Eliminaatio Puhdistuma tapahtuu pääasiassa maksametabolian kautta. Virtsaan granisetronia erittyy muuttumattomassa muodossa 12 % annoksesta, kun taas metaboliitteina määrä on noin 47 % annoksesta. Loppuosa erittyy metaboliitteina ulosteisiin. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa potilailla on noin 9 tuntia ja siinä on suuria yksilöllisiä vaihteluita. Ominaisuudet potilaissa Granisetronin pitoisuus plasmassa ei selvästi korreloi sen antiemeettisen vaikutuksen kanssa. Kliinistä hyötyä voidaan saavuttaa vaikka granisetronia ei ole mitattavissa plasmassa. 5
Iäkkäillä farmakokineettiset parametrit olivat laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen samoissa rajoissa kuin muilla aikuisilla. Lapsilla farmakokinetiikka oli laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen sama kuin aikuisilla kun asiaankuuluvat parametrit (jakautumistilavuus, kokonaispuhdistuma plasmasta) suhteutettiin painon mukaan. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, tiedot osoittavat farmakokineettiset parametrit laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen ovat yleensä samankaltaiset kuin terveillä koehenkilöillä. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta johtuen maksan kasvaimista, kokonaispuhdistuma plasmasta laskimonsisäisen annoksen jälkeen oli noin puolet verrattuna potilaisiin, joilla ei ole maksan vajaatoimintaa. Annoksen sovittaminen ei kuitenkaan ole tarpeellista. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Perustuen konventionaalisiin tutkimuksiin tutkittaessa toistuvan annoksen toksisuutta, karsinogeenisuutta, lisääntymistoksisuutta ja genotoksisuutta, tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle. Kloonatuilla ihmisen sydämen ionikanavilla tehty tutkimus osoitti, että granisetroni mahdollisesti vaikuttaa sydämen repolarisaatioon estämällä HERG-kaliumkanavia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sitruunahappomonohydraatti Kloorivetyhappo (ph:n säätö) Natriumkloridi Natriumhydroksidi (ph:n säätö) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Avaamisen jälkeen: Valmiste on käytettävä välittömästi pakkauksen avaamisen jälkeen. Laimentamisen jälkeen: Kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu olevan 24 tuntia 25 C:ssa suojattuna suoralta auringonvalolta. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi olla kuin korkeintaan 24 tuntia 2 8 C:ssa, ellei laimennosta ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys 6
Pidä ampullit ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 1 ml, tyypin I kirkas lasiampulli 3 ml, tyypin I kirkas lasiampulli Pakkauskoot: 5 x 1 ml, 10 x 1 ml 5 x 3 ml, 10 x 3 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Laimenna ennen käyttöä. Vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt annos on hävitettävä. Laimennetut injektiot ja infuusiot tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten varalta ennen annostelua. Liuoksia saa käyttää vain, jos ne ovat kirkkaita ja hiukkasettomia. Infuusion valmistus Aikuiset: 1 ml ampullin sisältö voidaan laimentaa 5 ml:n tilavuuteen ja 3 ml ampullin sisältö voidaan laimentaa 15 ml:n tilavuuteen. Granisetron Fresenius Kabi voidaan laimentaa myös 20 50 ml:aan yhteensopivaa infuusionestettä ja sen jälkeen antaa 5 minuutin ajan laskimonsisäisenä infuusiona sekoitettuna johonkin seuraavista liuoksista: 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuos Ringerin laktaattiliuos Muita laimentimia ei saa käyttää. 2-vuotiaat ja vanhemmat lapset: Annoksen 20 40 mikrog/kg annoksen valmistamiseksi, vedä sopiva määrä liuosta ruiskuun ja laimenna se infuusionesteeseen (kuten aikuisille) kokonaistilavuuteen 10 30 ml. Yleisenä varotoimena Granisetron Fresenius Kabi -valmistetta ei saa sekoittaa samaan liuokseen muiden lääkeaineiden kanssa. Granisetroni 1 mg/ml on yhteensopiva deksametasonidivetyfosfaattidinatriumin kanssa 24 tunnin ajan pitoisuudella 10 60 mikrog/ml granisetronia ja 80 480 mikrog/ml deksametasonifosfaattia laimennettuna 9 mg/ml natriumkloridiliuokseen tai 50 mg/ml glukoosiliuokseen Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Fresenius Kabi AB, SE-751 74 Uppsala, Ruotsi 7
8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 24780 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26.2.2009 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 30.11.2010 8