LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO IV

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VIRAMUNE 200 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin tabletti sisältää 200 mg nevirapiinianhydraattia (vaikuttava aine). 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Nevirapiini on tarkoitettu käytettäväksi antiviraalisen hoidon kanssa HIV-1 infektoituneille aikuisille, joilla on pitkälle edennyt tai etenevä immuunikato. Nevirapiinia on eniten tutkittu yhdessä nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyymin estäjien kanssa käytettynä. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa kolmen lääkeaineen yhdistelmähoidon (mukana proteaasinestäjä) tehosta nevirapiinihoidon jälkeen. Ks. kohta 5.1. Farmakodynamiikka 4.2. Annostus ja antotapa Suositeltava annos on yksi 200 mg:n nevirapiinitabletti vuorokaudessa ensimmäiset 14 päivää (tätä aloitusjaksoa tulisi noudattaa, koska sen on havaittu vähentävän ihottuman esiintyvyyttä), ja sen jälkeen yksi 200 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa yhdessä ainakin kahden sellaisen antiretroviruslääkeaineen kanssa, joita potilas ei ole aikaisemmin saanut. Virus tulee nopeasti resistentiksi poikkeuksetta, jos nevirapiinia käytetään yksinään. Tämän vuoksi nevirapiinia pitää aina käyttää yhdistelmähoitona. Samaan aikaan annettujen muiden antiretroviruslääkkeiden annostuksessa pitää noudattaa suositeltua annostusta ja seurantaa. Laboratoriotutkimukset, joihin kuuluvat maksan toimintakokeet, pitää tehdä ennen nevirapiinihoidon aloittamista ja sopivin väliajoin hoidon aikana. Nevirapiinin käyttö pitää keskeyttää, jos potilaille kehittyy vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy yleisoireita kuten kuumetta, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, turvotusta, lihas- ja nivelkipuja tai huonovointisuutta. Potilaille, joilla ilmenee ihottumaa 14 päivän aloitusjakson aikana 200 mg:n päiväannoksella, nevirapiinin annostusta ei saa lisätä ennen kuin ihottuma on hävinnyt. Ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Nevirapiinin annostelu pitää keskeyttää potilailla, joiden maksan toimintakokeiden arvot ovat kohtalaisesti tai voimakkaasti koholla (lukuunottamatta S-GT), kunnes ne palautuvat normaalille tasolle. Sen jälkeen nevirapiinihoito voidaan aloittaa uudelleen 200 mg:lla päivässä. Vuorokausiannoksen nostaminen 200 mg:an kahdesti vuorokaudessa pitää tehdä varoen pidempiaikaisen seurannan jälkeen. Jos maksa-arvot kohoavat uudelleen, on nevirapiinin käytöstä luovuttava. Potilaiden, jotka keskeyttävät nevirapiinin käytön pidemmäksi ajaksi kuin 7 päiväksi, tulee aloittaa suositellulla aloitusjakson annoksella eli yksi 200 mg:n tabletti vuorokaudessa ensimmäiset 14 päivää ja sen jälkeen yksi tabletti 200 mg kahdesti vuorokaudessa. V

Nevirapiinin annostuksesta ei ole tutkimustietoa potilaista, joilla on maksan toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoito. Nevirapiinin turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu alle 16-vuotiailla lapsilla. Nevirapiinihoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. 4.3. Kontraindikaatiot Nevirapiini on vasta-aiheinen potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai jollekin valmisteen aineosalle. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Farmakodynaamisen tutkimustiedon (ks. kohta 5.1.) perusteella nevirapiinia pitää käyttää vähintään kahden muun antiretroviraalisen lääkeaineen kanssa. Vakavia ja hengenvaarallisia ihoreaktioita on havaittu nevirapiinilla hoidetuilla potilailla, mukaanluettuna Stevens-Johnsonin syndrooma, ja harvoin toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Toksisen epidermaalisen nekrolyysin aiheuttamia kuolemaan johtavia tapauksia on raportoitu. Nevirapiinin käyttö täytyy keskeyttää potilailla, joille kehittyy vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy yleisoireita, kuten kuumetta, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, turvotusta, lihas- ja nivelkipuja tai huonovointisuutta. Nevirapiini metaboloituu suurimmaksi osaksi maksassa ja sen metaboliitit eliminoituvat munuaisten kautta. Nevirapiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on joko maksan tai munuaisten toiminnanvajaus. Täten nevirapiinia ei pidä antaa potilaille, joilla on maksan tai munuaisten toiminnanvajaus. Maksan toimintakokeissa on raportoitu poikkeavia arvoja nevirapiinin käytön yhteydessä, joissain tapauksissa ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, mukaan luettuna hepatiitteja, joista ainakin yksi on johtanut kuolemaan. Nevirapiinin käyttö pitää keskeyttää potilailla, joilla maksan toimintakokeiden arvot ovat kohonneet kohtalaisesti tai voimakkaasti (paitsi erillinen, oireeton S-GT:n kohoaminen). Hoitotaukoa pitää jatkaa, kunnes maksa-arvot ovat palautuneet lähtötasolle. Tämän jälkeen nevirapiinin annostelu voidaan aloittaa uudelleen 200 mg:lla päivässä. Vuorokausiannoksen nostaminen 200 mg:an kahdesti vuorokaudessa pitää tehdä varoen ja pidempiaikaisen seurannan jälkeen. Nevirapiinin käytöstä on luovuttava, jos poikkeavia maksa-arvoja ilmenee uudelleen. Koska ensimmäisten viikkojen aikana nevirapiinihoidon aloittamisesta kliinistä hepatiittia on joskus raportoitu, suositellaan voimakkaasti ALAT ja ASAT -arvojen tarkkailua, erityisesti hoidon ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Nevirapiini ei paranna HIV-1 infektiota; potilaille saattaa edelleen kehittyä pitkälle edistyneeseen HIV-1 infektioon liittyviä sairauksia, kuten opportunistisia infektioita. Nevirapiinin pitkäaikaisia vaikutuksia ei tunneta tällä hetkellä. Nevirapiinihoidon ei ole osoitettu vähentävän HIV-1 infektion tartuttamisvaaraa toisiin henkilöihin sukupuoliyhteydessä tai veren välityksellä. Potilaille pitää kertoa, että nevirapiinin useimmin esiintyvä haittavaikutus on ihottuma. Heitä tulee neuvoa ilmoittamaan heti lääkärilleen mistä tahansa ihottumasta. Nevirapiiniin liittyvistä ihottumista suurin osa ilmenee ensimmäisen kuuden hoitoviikon aikana, minä aikana potilaita tulee tarkkailla huolellisesti. Potilaille pitää kertoa, että mikäli ihottumaa esiintyy, lääkeannosta ei saa nostaa kahden viikon aloitusjakson jälkeen, ennen kuin ihottuma on hävinnyt. Jokaisen potilaan, joka saa vaikean ihottuman tai ihottuman, johon liittyy yleisoireita, kuten kuumetta, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, turvotusta, lihas- ja nivelkipuja tai huonovointisuutta, pitää keskeyttää lääkitys ja ottaa yhteys lääkäriin. Nevirapiinilla saattaa olla yhteisvaikutuksia joidenkin lääkkeiden kanssa. Siksi potilaita pitää neuvoa kertomaan lääkärilleen muiden lääkkeiden käytöstä. VI

Ehkäisytabletteja ja muita hormonaalisia ehkäisymenetelmiä ei saa käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä nevirapiinia saavilla naisilla, koska nevirapiini saattaa pienentää näiden lääkkeiden plasmapitoisuuksia. Tästä syystä ja HIVin tartuntavaaran vuoksi suositellaan muita ehkäisykeinoja (esim. kondomeja). Mikäli näitä valmisteita käytetään muuhun hormonaaliseen säätelyyn nevirapiinia käyttävillä potilailla, tulee terapeuttista vaikutusta seurata. 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Nukleosidianalogit: Annoksen sovittamista ei tarvita, kun nevirapiinia käytetään yhdessä tsidovudiinin, didanosiinin tai tsalsitabiinin kanssa. Kun tsidovudiiniaineistoa yhdistettiin kahdesta tutkimuksesta (n=33), joissa HIV-1 infektoituneet potilaat saivat nevirapiinia 400 mg päivässä joko yksin tai yhdessä didanosiini I:n (200-300 mg/päivä) kanssa tai 0,375-0,75 mg/päivä tsalsitabiinia (C:tä) tsidovudiiniperuslääkityksen ohella, nevirapiini aiheutti eimerkitsevän 13 %:n vähenemisen tsidovudiinin AUC:ssa ja ei-merkitsevän 5,8 %:n nousun tsidovudiinin C max :ssa. Alaryhmässä (6 potilasta), jossa annettiin nevirapiinia 400 mg päivässä ja didanosiinia (I:tä) tsidovudiiniperuslääkityksen ohella, nevirapiini aiheutti merkitsevän 32%:n vähenemisen tsidovudiinin AUC:ssa ja ei-merkitsevän 27 %:n vähenemisen tsidovudiinin C max :ssa. Tutkimukset osoittavat myös, että tsidovudiinilla ei ollut vaikutusta nevirapiinin farmakokinetiikkaan. Eräässä vaihtovuoroisessa tutkimuksessa nevirapiini ei vaikuttanut didanosiinin (I:n) (n=18) eikä tsalsitabiinin (C:n) (n=6) vakaan tilan farmakokinetiikkaan. Proteaasinestäjät: Nevirapiini on heikko tai kohtalainen maksaentsyymi CYP3A:n indusoija ja tämän vuoksi on mahdollista, että samanaikainen käyttö proteaasinestäjien kanssa (jotka myös metaboloituvat CYP3A:n kautta) saattaa aiheuttaa muutoksen kummankin aineen plasmapitoisuudessa. Kliinisessä tutkimuksessa (n=31) HIV-infektoituneita potilaita hoidettiin nevirapiinilla ja sakinaviirilla (kova gelatiinikapseli; 600 mg kolmesti vuorokaudessa). Tulokset osoittivat, että nevirapiinin ja sakinaviirin samanaikainen käyttö johtaa sakinaviirin AUC:n keskimääräiseen 27 %:n (p=0,03) pienenemiseen kun taas nevirapiinin plasmapitoisuus ei muuttunut merkitsevästi. Tämä yhteisvaikutus voi ratkaisevasti alentaa sakinaviirin plasmapitoisuutta käytettäessä kovaa gelatiinikapselia, josta imeytyvän sakinaviirin hyötyosuus on muutoinkin pieni. HIV-infektoituneita potilaita hoidettiin nevirapiinilla ja indinaviirillä (800 mg joka 8. tunti). Kliininen tutkimus (n=25) osoitti, että samanaikainen käyttö johtaa indinaviirin AUC:n 28 %:n keskimääräiseen pienenemiseen (p < 0,01) mutta ei nevirapiinin plasmapitoisuuden merkitsevään muutokseen. Mitään lopullisia kliinisiä päätelmiä ei ole vedetty nevirapiinin ja indinaviirin samanaikaisen käytön mahdollisesta vaikutuksesta. Indinaviirin annoksen nostamista 1000 mg:aan joka 8. tunti pitää harkita, kun indinaviiri annetaan nevirapiinin kanssa (200 mg, kahdesti vuorokaudessa). Kuitenkaan ei ole toistaiseksi osoitettu, että käytettävien yhdistelmien, nevirapiinin (200 mg kahdesti vuorokaudessa) + indinaviirin (1000 mg joka 8. tunti) ja nevirapiinin (200 mg kahdesti vuorokaudessa) + indinaviirin (800 mg joka 8. tunti), välillä olisi lyhyt- tai pitkäaikaisen antiviraalisen tehon eroja. Kliinisen tutkimuksen (n=25) tulokset nevirapiinia ja ritonaviiriä (600 mg, kahdesti vuorokaudessa, annosta asteittain lisäten) saavilla HIV infektoituneilla potilailla osoittivat, että näiden samanaikainen antaminen ei johda merkitsevään muutokseen ritonaviirin tai nevirapiinin plasmapitoisuuksissa. Nevirapiinin ja edellä mainitun kolmen proteaasinestäjän samanaikaisessa käytössä ei ole esiintynyt mitään ongelmia turvallisuuden suhteen. Ketokonatsoli: Tutkimuksessa, jossa nevirapiinia (200 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin ketokonatsolin (400 mg vuorokaudessa) kanssa, ilmeni ketokonatsolin pitoisuuden merkittävää pienenemistä (ketokonatsolin AUC-mediaanin 63 % pieneneminen ja C max -mediaanin 40 % pieneneminen C max :ssa). Samassa tutkimuksessa ketokonatsolin käyttö aiheutti 15-28 %:n nousun nevirapiinin plasmapitoisuuksissa verrattuna aiempiin mittaustuloksiin. Ketokonatsolia ja nevirapiinia ei pidä käyttää samanaikaisesti. Nevirapiinin vaikutuksia itrakonatsoliin ei tunneta. Vaikka yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, on mahdollista, että ketokonatsoli voidaan korvata munuaisten kautta eliminoituvilla sienilääkkeillä (esim. flukonatsoli). VII

Oraaliset ehkäisyvalmisteet: Ei ole kliinistä tietoa nevirapiinin vaikutuksista (ehkäisytablettien) farmakokinetiikkaan. Nevirapiini saattaa alentaa ehkäisytablettien (myös muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden) plasmapitoisuuksia, jonka vuoksi ehkäisytabletteja ei tule käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä nevirapiinia saavilla potilailla. Mikäli näitä valmisteita käytetään muuhun hormonaaliseen säätelyyn nevirapiinia käyttävillä potilailla, terapeuttista vaikutusta tulee seurata. Muut CYP3A:n metaboloimat lääkeaineet: Nevirapiini on CYP3A:n ja mahdollisesti CYP2B6:n indusoija. Jatkuvan lääkityksen aloittamisesta maksimaalinen induktio ilmenee 2-4 viikon sisällä. Nevirapiini saattaa pienentää entsyymien kautta metaboloituvien lääkeaineiden plasmapitoisuuksia. Tämän vuoksi suositellaan P450:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden terapeuttisen tehon huolellista seurantaa, jos niitä käytetään nevirapiinin kanssa. Muu informaatio: Pitkäaikaista nevirapiinihoitoa saavilla potilailla vakaan tilan matalimmat (trough) plasmapitoisuudet kohosivat käytettäessä simetidiiniä (+21%, n=11) ja makrolidejä (+12%, n=24), tunnettuja CYP3A:n inhibiittoreita. Rifabutiini ja rifampisiini, jotka ovat tunnettuja CYP3A:n indusoijia, pienensivät nevirapiinin vakaan tilan matalimpia ( trough ) pitoisuuksia potilailla (rifabutiini -16%, n=19 ja rifampisiini -37%, n=3). Ei ole riittävästi tietoa siitä, onko annosten säätäminen tarpeellista, kun nevirapiinia ja rifampisiinia tai rifabutiinia annetaan samanaikaisesti. Tästä syystä näitä lääkevalmisteita pitää käyttää yhdessä vain silloin, kun käyttö on selvästi indikoitu ja sitä seurataan huolellisesti. Tutkimukset käyttäen ihmisen maksan mikrosomeja osoittivat, että dapsoni, rifabutiini, rifampisiini ja trimetopriimi/sulfametoksatsoli eivät vaikuttaneet nevirapiinin hydroksyloituneiden metaboliittien muodostumiseen. Sen sijaan ketokonatsoli ja erytromysiini estivät merkitsevästi nevirapiinin hydroksyloituneiden metaboliittien muodostumista. 4.6. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Tiineenä olevilla rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu (merkittävää) teratogeenisuutta. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty raskaana olevilla naisilla. Alustavat tulokset parhaillaan tehtävästä tutkimuksesta (ACTG 250) kymmenellä HIV-1 infektoituneella raskaana olevalla naisella, jotka saivat yhden oraalisen 100 mg:n tai 200 mg:n nevirapiiniannoksen keskimäärin 5,8 tuntia ennen synnytystä osoittavat, että nevirapiini läpäisee nopeasti istukan ja erittyy äidinmaitoon. On suositeltavaa, että HIV-infektoituneet äidit eivät imetä lapsiaan välttääkseen syntymänjälkeistä HIV-tartuntavaaraa ja että äitien pitäisi keskeyttää imettäminen, jos he saavat nevirapiinia. Nevirapiinia ei suositella raskauden aikana eikä imettäville äideille. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Nevirapiinihoidon yhteydessä on raportoitu uneliaisuutta. 4.8. Haittavaikutukset Useimmin ilmoitetut nevirapiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset kaikissa kliinisissä hoitotutkimuksissa olivat ihottuma, pahoinvointi, väsymys, kuume, päänsärky, uneliaisuus ja muutokset maksan toimintakokeissa. Nevirapiinin yleisin haittavaikutus on ihottuma, jota ilmeni 16%:lla potilaista käytettäessä yhdistelmähoitoa faasi II ja III kontrolloiduissa tutkimuksissa. Näissä kliinisissä tutkimuksissa oli 35%:lla nevirapiinilla hoidetuista potilaista ihottumaa verrattuna 19 %:iin kontrolliryhmien potilaista, jotka saivat joko tsidovudiinia ja didanosiinia tai tsidovudiinia yksinään. Vakavia tai hengenvaarallisia ihoreaktioita ilmeni 6,6%:lla nevirapiinilla hoidetuista potilaista ja 1,3 %:lla VIII

kontrolliryhmien potilaista. Yhteensä 7 % potilaista keskeytti nevirapiinihoidon ihottuman vuoksi. Ihottumat ovat tavallisesti lieviä tai kohtalaisia. Vartalolla, kasvoissa ja raajoissa esiintyy makulopapulaarisena, kutiavana tai kutiamattomana, punoittavana kylvönä näppylöitä. Vaikeita ja hengenvaarallisia ihoreaktioita on esiintynyt nevirapiinilla hoidetuilla potilailla, mukaan luettuna Stevens-Johnsonin syndrooma ja harvoin toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Kuolemaan johtaneita toksisia epidermaalisia nekrolyysitapauksia on raportoitu. Suurin osa vaikeista ihottumista ilmaantui ensimmäisen 28 hoitopäivän aikana. Jotkut näistä vaativat sairaalahoitoa ja yksi potilas tarvitsi kirurgista hoitoa. Nevirapiinilla hoidetuilla potilailla on havaittu muutoksia maksan toimintakokeissa ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, myös hepatiitteja, jotka ovat aiheuttaneet ainakin yhden kuolemantapauksen. 4.9. Yliannostus Nevirapiinin yliannostukseen ei ole antidoottia. Yhdellä potilaalla, joka otti 800 mg nevirapiiniä yhden päivän aikana, ei ole ollut äkillisiä myrkytysoireita eikä jälkiseurauksia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antiviruslääkeaine, ATC koodi JO5AX04. Vaikutusmekanismi Nevirapiini on HIV-1:n ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin inhibiittori. Nevirapiini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin ja estää RNA- ja DNA-riippuvaista DNApolymeraasiaktiivisuutta hajoittamalla entsyymin katalyyttisen alueen. Nevirapiinin vaikutusmekanismi ei kilpaile mallisäikeen (templaatin) eikä nukleosiditrifosfaattien kanssa. Nevirapiini ei estä HIV-2 käänteiskopioijaentsyymiä eikä eukaryoottisia DNA polymeraaseja (kuten ihmisen DNA-polymeraaseja α, β, γ, δ). Resistenssi HIV isolaatteja, joiden herkkyys nevirapiinille on pienentynyt ( 100-250 kertaisesti), tavataan in vitro tutkimuksissa. HIV isolaateissa feno- ja genotyypin muutoksia todetaan potilailla, joita on hoidettu nevirapiinilla tai nevirapiini + tsidovudiiniyhdistelmällä yhdestä viikosta 12 viikkoon asti. Kahdeksan viikon kuluttua nevirapiinimonoterapiahoidossa 100%:lla testatuista potilaista nevirapiiniherkkyys pieneni HIV isolaateissa yli satakertaisesti annoksesta riippumatta. Nevirapiini + tsidovudiiniyhdistelmähoito ei vaikuttanut nevirapiinille resistentin viruksen ilmaantumiseen. Yhdistelmällä aikaisemmin hoitamattomilla potilailla kuuden kuukauden jälkeen hoidon aloittamisesta nevirapiini+tsidovudiini+didanosiinitutkimuksessa fenotyypin nevirapiiniherkkyys väheni 21 %:lla (5/24) potilaista, joiden plasmanäyte oli tutkittu. Virus oli suppressoitu muissa 19 plasmanäytteessä. Nevirapiinihoitoon liittyneiden feno- ja genotyypin muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Ristiresistenssi Ei-nukleosidiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle ristiresistenttien HIV-kantojen nopea ilmeneminen on havaittu in vitro tutkimuksissa. Ristiresistenssiä käsittelevä tutkimusaineisto nevirapiinin ja nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyymin estäjien välillä on vähäistä. Neljällä potilaalla tsidovudiini-resistenttiset isolaatit (in vitro) olivat nevirapiinille herkkiä, ja kuudella potilaalla nevirapiini-resistenttiset isolaatit olivat herkkiä tsidovudiinille ja didanosiinille. Ristiresistenssi nevirapiinin ja HIV proteaasinestäjien välillä on epätodennäköistä, koska lääkeaineiden vaikutuskohteet ovat erilaiset. Farmakodynaamiset vaikutukset Nevirapiinia on tutkittu aikaisemmin hoitamattomilla ja hoidetuilla potilailla. Eräässä tutkimuksessa (ACTG 241) nevirapiinin, tsidovudiinin ja didanosiinin kolmoishoitoa (triple IX

therapy) verrattiin tsidovudiini+didanosiinihoitoon 398:lla HIV-1 infektoituneella potilaalla. Lähtötilanteessa oli keskimäärin 153 CD4+ solua/mm 3 ja plasman HIV-1 RNA:n määrä oli 4,59 log 10 kopiota/ml. Potilaat olivat saaneet vähintään 6 kuukautta nukleosidianalogihoitoa ennen tutkimuksen aloittamista (mediaani 115 viikkoa). Potilailla oli vuoden jälkeen kolmoishoitoryhmässä (triple therapy) merkittävästi paremmat viruksen RNA- ja CD4+ solujen arvot verrattuna kaksoishoitoryhmään (double therapy). Ainakin yhden vuoden ajaksi kestävä vaste saatiin INCAS-kolmoishoitotutkimuksessa, jossa nevirapiini-, tsidovudiini- ja didanosiinikolmoishoitoa verrattiin tsidovudiini+didanosiini- tai nevirapiini+tsidovudiiniyhdistelmään. Aikaisemmin hoitamattomilla 151:lla HIV infektoituneella potilaalla oli CD4+ solujen määrä 200-600 solua/mm 3 (keskimäärin 376 solua/mm 3 ) ja keskimäärin HIV-1 RNA:n määrä plasmassa oli 4,41 log 10 kopiota/ml (25,704 kopiota/ml). Käytetyt hoitoannokset olivat: nevirapiini 200 mg vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen 200 mg kahdesti vuorokaudessa tai plasebohoito; tsidovudiini 200 mg 3 kertaa vuorokaudessa ja didanosiini 125 mg tai 200 mg kahdesti vuorokaudessa (painon mukaan). Yllä kuvatuissa kahdessa suurimmassa kontrolloidussa nevirapiinitutkimuksessa on molemmissa arvioitu nevirapiinia tsidovudiinin ja didanosiinin kanssa. Toistaiseksi on rajoitetusti tietoa pitkäaikaisesta turvallisuudesta ja tehosta yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Nevirapiinia on tutkittu seuraavien antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa: tsalsitabiini, indinaviiri, ritonaviiri ja sakinaviiri. Käynnissä olevissa tutkimuksissa tutkitaan nevirapiinia nelfinaviirin, lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Näitä yhdistelmiä käytettäessä ei ole ilmennyt uusia merkittäviä turvallisuusongelmia, joskin kliinistä kokemusta on rajoitetusti. Tutkimuksia on käynnissä tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdistelmähoidoissa, joissa nevirapiinia annetaan potilaille, joille proteaasinestäjähoito ei ole tehonnut. Proteaasinestäjähoidon tehosta ja turvallisuudesta niillä potilailla, joille nevirapiiniyhdistelmä ei ole tehonnut, tullaan kokoamaan tutkimusaineistoa. 5.2. Farmakokinetiikka Terveillä vapaaehtoisilla ja HIV-1 infektoituneilla aikuisilla nevirapiini imeytyy hyvin (> 90%) suun kautta annettuna. Kahdellatoista terveellä aikuisella nevirapiinin kerta-annoksen hyötyosuus oli 93 (SD ± 9 %) 50 mg:n tabletilla ja samalla annoksella suun kautta otetulla liuoksella hyötyosuus oli 91 ± 8 %. Käytettäessä 200 mg:n kerta-annosta nevirapiinin huippupitoisuus plasmassa oli 2 ± 0,4 µg/ml, (7,5 µm) 4 tunnissa. Toistuvasti annosteltuna nevirapiinin huippupitoisuudet lisääntyivät lineaarisesti annosalueella 200-400 mg päivässä. Neljänsadan (400) mg:n vuorokausiannoksella nevirapiinin pienin (trough) pitoisuus vakaassa tilassa oli 4,5 ± 1,9 µg/ml, (17 ± 7 µm), (n=242). Ruoka, antasidit tai lääkevalmisteet, joiden koostumus sisältää emäksistä puskuria (esim. didanosiinia), eivät vaikuta nevirapiinin imeytymiseen. Nevirapiini on rasvaliukoinen ja fysiologisessa ph:ssa se on pääasiallisesti ionisoitumattomassa muodossa. Käytettäessä i.v. annostelua terveillä aikuisilla, nevirapiinin jakaantumistilavuus (Vd) oli 1,21 ± 0,09 l/kg viitaten siihen, että nevirapiini jakaantuu ihmisissä laajasti kudoksiin. Nevirapiini läpäisee helposti istukan ja erittyy äidinmaitoon. Nevirapiini sitoutuu n. 60%:sti plasman proteiineihin plasmapitoisuuden ollessa 1-10 µg/ml. Nevirapiinin pitoisuudet ihmisellä aivo-selkäydinnesteessä (n=6) olivat 45 % (± 5 %) plasman pitoisuuksista; tämä suhde on lähes yhtä suuri plasman proteiineihin sitoutumattoman osan kanssa. In vivo tutkimukset ihmisillä ja in vitro tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että nevirapiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n kautta useiksi hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi. In vitro tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittavat, että nevirapiinin oksidatiivinen metabolia välittyy pääasiallisesti CYP3A:n perheen isoentsyymien kautta, vaikka vähäistä metaboliaa saattaa tapahtua muiden isoentsyymien kautta. Erittymistutkimuksessa vakaassa tilassa annettiin kahdeksalle terveelle miespuoliselle vapaaehtoiselle nevirapiinia 200 mg kahdesti vuorokaudessa ja sen jälkeen yksi yksittäinen 50 mg:n annos. Radiomerkittyä 14C- nevirapiinia erittyi virtsaan (81,3 ± 11,1 %) ja ulosteisiin (10,1 ± 1,5 %). Enemmän kuin 80 % virtsan radioaktiivisuudesta oli peräisin X

hydroksyloituneiden metaboliittien glukuronidikonjugaateista. Näin sytokromi P450 metabolia, glukuronidikonjugaatio ja glukuronidaatiometaboliittien erittyminen virtsaan osoittautuvat nevirapiinibiotransformaation ja eliminaation ensisijaiseksi reitiksi ihmisillä. Koska vain pieni osa (< 5 %) virtsan radioaktiivisuudesta ( < 3 % totaalisesta annoksesta) oli peräisin lähtöaineesta, erittymisellä muuttumattomana virtsaan on vain vähäinen merkitys nevirapiinin eliminaatiossa. Nevirapiini indusoi maksan sytokromi P450 järjestelmää. Nevirapiinin puhdistuma lisääntyy itseinduktion johdosta n. 1,5-2 kertaiseksi suun kautta otettuna vakaassa tilassa 200-400 mg vuorokaudessa kahden-neljän viikon ajan verrattuna yksittäiseen annokseen. Itseinduktiosta seuraa myös, että nevirapiinin terminaalifaasin puoliintumisaika plasmassa pienenee n. 45 tunnista (yksittäinen annos) n. 25-30 tuntiin käytettäessä jatkuvaa 200 mg - 400 mg:n vuorokausiannosta. Nevirapiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on joko munuaisten tai maksan toiminnanvajaus. XI

Nevirapiinin pitoisuudessa plasmassa ei ole merkittäviä sukupuoleen liittyviä eroja yksittäisen annoksen jälkeen tai toistuvassa annostuksessa, vaikka naisilla on jonkin verran suurempi jakautumistila verrattuna miehiin. Iällä (19-68 vuotta) tai syntyperällä (mustat, eteläamerikkalaiset ja valkoihoiset) ei ole vaikutusta nevirapiinin farmakokinetiikkaan HIV-1 infektoituneilla aikuisilla. Nevirapiinia ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Nevirapiinin prekliinisissä tutkimuksissa ilmenneet terveysriskit olivat samat, jotka oli havaittu kliinisissä tutkimuksissa, jotka perustuivat tavanomaisiin tutkimuksiin turvallisuudesta, toistetun annoksen toksisuudesta ja haitallisista vaikutuksista perimään. Tutkimukset nevirapiinin karsinogeenisuudesta eläimillä ovat käynnissä. Lisääntymistutkimuksissa nevirapiini vähensi rottien hedelmällisyyttä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, polyvidoni K26/28 tai K25), natriumtärkkelysglykolaatti, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti. 6.2. Yhteensopimattomuus Ei ole raportoitu. 6.3. Kestoaika 2 vuotta. 6.4. Säilytys Ei ole erityisiä säilytykseen liittyviä varotoimia. 6.5. Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Polyvinyylikloridi (PVC) / alumiinifolioläpipainopakkaus (pakkaus 6x10 tablettia). 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksa 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ XII

LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT, TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET SEKÄ MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET XIII

A. VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT Erän vapauttamisesta vastaavat valmistajat Euroopan talousalueella Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Saksa Valmistusluvan on 13. tammikuuta 1981 myöntänyt ja 25. huhtikuuta 1997 vahvistanut Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, 55021 Mainz, Saksa. Unilfarma, Lda, Avenida de Pádua No 11, 1800 Lisboa, Portugali Valmistusluvan on 7. kesäkuuta 1952 myöntänyt ja 24. huhtikuuta 1997 vahvistanut Instituto Nacional da Farmacia e do Medicamento (Infarmed), Parque de Saúde de Lissabon, Av. do Brasil 53, 1700 Lisboa, Portugali B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (katso valmisteyhteenveto lisätietoja saadaksesi). C. ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava CPMP:n vaatima tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. VIRAMUNEn ja muiden antiretrovirusaineiden käytön osalta BI sitoutuu toteuttamaan 30. syyskuuta 1998 mennessä populaatiokineettisen tutkimuksen VIRAMUNEn ja lamivudiinin samanaikaisesta käytöstä. BI sitoutuu saattamaan 30. syyskuuta 1998 mennessä päätökseen vaiheen I/II farmakokineettisesta tutkimuksesta, jolla selvitetään VIRAMUNEn sekä samanaikaisesti käytetyn stavudiinin ja nelfinaviirin interaktiota. BI toimittaa tutkimusraportit EMEA:lle. BI sitoutuu toimittamaan 30. kesäkuuta 1998 mennessä tutkimusraportin VIRAMUNEa ja indinaviiria koskevan tutkimuksen (tutkimus 1204) yhden vuoden virusaktiviteetista ja turvallisuustiedoista. BI sitoutuu tukemaan lisätutkimuksia, jotka koskevat VIRAMUNEa ja proteaasinestäjiä (mukaan lukien nelfinaviiri [parhaillaan käynnissä], 141W94 [tarkoitus aloittaa 28. helmikuuta 1998], ritonaviiri/sakinaviiri [parhaillaan käynnissä]). VIRAMUNEn ja muiden HIV-tartunnan saaneille potilaille yleisesti annettujen lääkkeiden käytön osalta, BI sitoutuu toimittamaan 30. marraskuuta 1997 mennessä lopullisen tutkimusraportin VIRAMUNEn ja samanaikaisesti annetun ketokonatsolin interaktiota selvittävästä farmakokineettisestä tutkimuksesta. BI sitoutuu toimittamaan 30. syyskuuta 1998 mennessä lopullisen tutkimusraportin VIRAMUNEn ja makrolidien interaktiosta (klaritromysiini ja erytromysiini, tutkimus 1215). Näiden lääkkeiden farmakokineettisen interaktion arvioinnin lisäksi tutkimuksessa arvioidaan VIRAMUNEn vaikutuksen suhteellista tärkeyttä CYP3A4- ja CYP2B6-entsyymijärjestelmiin. BI sitoutuu toimittamaan 30. kesäkuuta 1998 mennessä lopullisen tutkimusraportin VIRAMUNEn ja rifampisiinin interaktiota koskevasta tutkimuksesta. XIV

Yhtiö sitoutuu keräämään sääntelyviranomaisten vaatimia tietoja myynnin aloittamisen jälkeen ilmaantuneista haittavaikutuksista alkaen siitä päivästä, jolloin VIRAMUNEn myynti sallittiin ensimmäisen kerran Euroopan unionissa. Säännölliset turvallisuuskatsaukset on toimitettava kuuden kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden aikana ja sen jälkeen vuosittain viiteen vuoteen saakka. BI sitoutuu toimittamaan 21. tammikuuta 1998 mennessä raportin niillä potilailla saaduista reaktioista, joiden hoito VIRAMUNEn avulla kolmoisterapiassa on epäonnistunut ja joita on sen jälkeen hoidettu proteaasinestäjien yhdistelmäterapialla. BI sitoutuu tukemaan sellaisilla potilailla tehtävää tutkimusta, joiden hoito VIRAMUNEn avulla yhdistelmäterapiassa on epäonnistunut ja joita on sen jälkeen hoidettu proteaasinestäjäterapialla. Lisäksi tutkitaan in vitro proteaasinestäjille osoitetun vastuskyvyn osalta kliinisesti eristettyjä näytteitä potilaista, joiden VIRAMUNE-hoito on epäonnistunut. BI sitoutuu tutkimaan edelleen käynnissä olevissa ja tulevissa tutkimuksissa vastustuskyvyn kehittymistä nevirapiinille ja tarvittaessa muille antiretrovirusaineille potilaissa, joiden VIRAMUNE-hoito on epäonnistunut. BI sitoutuu toimittamaan pediatrisen aineiston EMEA:lle 30. huhtikuuta 1998 mennessä. BI sitoutuu toimittamaan ainakin ISS 047 -julkaisut ja ATLANTIC-tutkimukset, joista kumpikaan ei ole suoraan BI:n valvonnassa. XV

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE XVI

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT XVII

BLISTER CARTON LABEL Viramune 200 mg tabletit nevirapiini 60 tablettia Jokaisessa tabletissa on 200 mg vedetöntä nevirapiinia. Suun kautta antoon Reseptilääke Ei lasten ulottuville Eränro: Käyt. ennen: Myyntiluvan numero: Myyntiluvan haltija: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Saksa XVIII

BLISTER LABEL Viramune 200 mg tabletit nevirapiini Eränro: Käyt. ennen: Boehringer Ingelheim (Logo) XIX

B. POTILASOHJE XX

Pakkausseloste Lääkevalmisteen nimi VIRAMUNE 200 mg tabletit Nevirapiini Koostumus Kukin VIRAMUNE tabletti sisältää vaikuttavana aineena 200 mg nevirapiinia. VIRAMUNE tabletit sisältävät myös mikrokiteistä selluloosaa, laktoosimonohydraattia, polyvidonia, natriumtärkkelysglykolaattia, kolloidista piidioksidia ja magnesiumstearaattia. Lääkemuoto VIRAMUNE tabletit otetaan suun kautta ja ne on pakattu 60 tabletin läpipainopakkauksiin. Lääkehoidollinen ryhmä Vaikuttava aine, nevirapiini, kuuluu antiretroviruslääkeaineisiin ja sitä käytetään ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV) hoitoon. Myyntiluvanhaltija ja valmistaja: VIRAMUNE tablettien myntiluvanhaltija on: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksa VIRAMUNE tabletit valmistaa: Boehringer Ingelheim KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksa tai Unilfarma Lda Av. de Padua 1800 Lissabon Portugali Myyntiluvan haltijan ja valmistajan paikalliset edustajat on liitetty tiedoksesi tämän ohjelehtisen loppuun. Käyttöaiheet Mihin VIRAMUNE valmistetta käytetään? VIRAMUNEa käytetään HIV antiretroviruslääkkeiden kanssa HIV-infektion hoitoon. HIVinfektio leviää infektoituneiden henkilöiden verestä ja seksuaalisessa kanssakäymisessä. On tärkeää ymmärtää, että VIRAMUNE ei paranna HIV-infektiota ja että saatat edelleen saada siihen liittyviä infektioita ja muita sairauksia. On myös tärkeää muistaa, että VIRAMUNE ei vähennä muihin ihmisiin veren välityksellä tai seksuaalisessa kanssakäymisessä tapahtuvaa HIVinfektion tarttumisriskiä. XXI

Vasta-aiheet Milloin VIRAMUNEa ei pidä käyttää? VIRAMUNEa ei tule käyttää, jos olet allerginen nevirapiinille tai jollekin muulle sen aineosalle (ks. tark. Koostumus ). Mitä tulee ottaa huomioon raskauden aikana tai imettäessä? Imettäminen tulee keskeyttää, jos käytät VIRAMUNEa. Jotkut terveydenhuollon asiantuntijat suosittavat lapsesi tartuntavaaran vähentämiseksi imetyksen lopettamista joka tapauksessa, jos sinulla on HIV-infektio. Mitä tarvitsee ottaa huomioon lasten yhteydessä? Riittävän tutkimustiedon puuttuessa ei VIRAMUNEa suositella alle 16-vuotiaille lapsille. Käyttöön liittyvät varotoimet Mitä varotoimia on otettava huomioon? Kerro lääkärillesi, jos sinulla on tai on joskus ollut munuais- tai maksasairaus. Lääkärisi voi seurata maksan toimintaa verikokeilla ennen VIRAMUNE hoitoa ja sen aikana, koska VIRAMUNEn on osoitettu aiheuttavan poikkeamia maksan toiminnassa. Jos lääkärisi arvioi VIRAMUNEn vaikutuksen maksan toimintaan olevan haitallisen, hän voi keskeyttää hoidon. Koska VIRAMUNElla voi olla yhteisvaikutusta muiden lääkkeiden kanssa, kerro lääkärillesi kaikista muista käyttämistäsi lääkkeistä. Jos käytät (suun kautta käytettäviä) ehkäisytabletteja, on raskaudenehkäisytavan muuttaminen tarpeen, kun aloitat VIRAMUNE hoidon. Sinun tulee huolellisesti lukea muiden HIV-lääkkeiden pakkausselosteet, joita käytät VIRAMUNEn kanssa. On tärkeää tietää, että VIRAMUNE voi aiheuttaa ihoreaktioita, jotka pahimmissa tapauksissa voivat olla vakavia ja hengenvaarallisia (ks. alla olevaa yksityiskohtaisempaa selostusta Haittavaikutukset ). Erikoisvaroitukset Voiko VIRAMUNEa käyttää autolla ajon ja koneiden käytön yhteydessä? On todettu, että VIRAMUNE voi aiheuttaa uneliaisuutta. Sen vuoksi erityistä varovaisuutta on noudatettava koneita käytettäessä tai ajoneuvoa kuljetettaessa. Yhteisvaikutukset Kerro lääkärillesi kaikista mahdollisista saamistasi lääkehoidoista ennen kuin aloitat VIRAMUNEn käytön. Lääkäri saattaa joutua seuraamaan muiden käyttämiesi lääkkeiden tehon säilymistä ja mahdollisesti säätämään niiden annostusta. Mitkä muut tuotteet vaikuttavat VIRAMUNE tablettien tehoon? Rifamutiini- ja rifampisiiniantibiootit vähentävät VIRAMUNEn pitoisuutta veressä, kun taas simetidiini ja makrolidit (erytromysiini) lisäävät pitoisuuksia. Mihin muihin tuotteisiin VIRAMUNE valmiste voi vaikuttaa? XXII

On mahdollista, että VIRAMUNE voi heikentää ehkäisytablettien tehoa, minkä vuoksi sinun pitää käyttää muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää (esim. kondomeja) käyttäessäsi VIRAMUNEa. VIRAMUNE saattaa alentaa HIV-proteaasinestäjien sakinaviirin, indinaviirin tai ritonaviirin veripitoisuuksia. Lääkärisi arvioi samanaikaisen käytön oikeat annokset. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen VIRAMUNE-ritonaviiriyhdistelmässä. VIRAMUNE valmisteella ei ole yhteisvaikutuksia HIV-nukleosidianalogien tsidovudiinin, didanosiini eikä tsalsitabiinin kanssa ja siksi näiden lääkkeiden annosten sovittaminen ei ole tarpeen. Ketokonatsolia ja VIRAMUNEa ei saa käyttää samanaikaisesti. Käyttöohjeet Kuinka ja milloin sinun tulee käyttää VIRAMUNE valmistetta? VIRAMUNE 200 mg on tablettimuodossa ja tarkoitettu suun kautta otettavaksi. Normaali annostus on yksi 200 mg:n tabletti vuorokaudessa ensimmäisten 14 vuorokauden ajan (tämän aloitusjakson on osoitettu vähentävän ihottuman ilmaantumista), ja sen jälkeen yksi 200 mg tabletti kahdesti vuorokaudessa. VIRAMUNE valmistetta tulee aina käyttää muiden HIV antiretroviruslääkkeiden kanssa, minkä vuoksi sinun täytyy seurata näiden valmisteiden pakkausselosteen ohjeita. Yliannostus Älä muuta oma-aloitteisesti lääkärisi määräämää ja tässä ohjelehtisessä mainittua annosta. Toistaiseksi on vähän tietoa VIRAMUNEn yliannostuksesta. Jos olet ottanut yliannoksen, ota yhteys lääkäriisi. Kuinka kauan sinun tulee jatkaa VIRAMUNE valmisteen käyttöä? Sinun tulee jatkaa VIRAMUNEn käyttöä niin kauan kuin lääkärisi on määrännyt. Älä jätä väliin yhtään annosta. Jos sinulta jää yksi annos väliin, ota seuraava annos niin pian kuin mahdollista, mutta älä kaksinkertaista seuraavaa annosta. On osoitettu, että kaikkien annosten ottaminen suositeltuina aikoina saattaa lisätä suuresti yhdistelmälääkehoitosi tehoa ja vähentää viruksen vastustuskyvyn kehittymistä. Kuten yllä mainitussa Käyttöön liittyvät varotoimet on selitetty, lääkärisi seuraa maksan toimintaa verikokeiden avulla ja haittavaikutusten kuten ihottuman ilmenemistä. Tulosten perusteella hän voi keskeyttää tai lopettaa VIRAMUNE hoitosi. Hän voi sen jälkeen määrätä sinut aloittamaan VIRAMUNE hoidon uudelleen pienemmällä annoksella. Jos lopetat VIRAMUNEn käytön pidemmäksi ajaksi kuin 7 päiväksi, lääkäri määrää sinut uudestaan aloittamaan 14 päivän aloitusjaksolla (ks. edellä), minkä jälkeen vasta voidaan palata annosteluun kahdesti vuorokaudessa. Haittavaikutukset Kuten yllämainitussa mitä varotoimia on otettava huomioon on mainittu, VIRAMUNEn useimmin esiintyvä haittavaikutus on ihottuma. Kun ihottuma ilmenee, se on tavallisesti vähäistä tai kohtalaista. Kuitenkin n. 7%:lla potilaista ihottuma voi olla vaikea tai hengenvaarallinen ja ainakin yksi kuolemantapaus on kirjattu. Useimmat vaikeaan ihottumaan liittyvistä tapauksista ilmenevät hoidon ensimmäisen neljän (4) viikon aikana ja useimmat lievään ja kohtalaiseen ihottumaan liittyvät tapaukset ensimmäisen kuuden (6) viikon sisällä. Kerro heti lääkärillesi, jos huomaat ihottumaan viittaavaa. Jos oireet ovat vakavia, sinun täytyy lopettaa lääkitys ja käydä lääkärilläsi niin pian kuin mahdollista. XXIII

VIRAMUNEn käytön yhteydessä on raportoitu maksan toiminnan häiriöitä samoin kuin joitakin maksatulehdustapauksia, joista ainakin yksi on johtanut kuolemaan. Muita mahdollisia sivuvaikutuksia ovat kuume, pahoinvointi ja päänsärky. Kuten ihottumankin yhteydessä, ilmoita lääkärillesi kaikista sivuvaikutuksista. XXIV

Säilytysohjeet Ole hyvä ja säilytä tämä valmiste huolellisesti, poissa lasten ulottuvilta. Tabletteja ei saa säilyttää liian kosteassa tai kuumassa. Älä pane niitä lämpöpatterin lähelle, ikkunalaudalle äläkä kylpyhuoneeseen. Tarkasta läpipainopakkauksen ja kotelon viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä VIRAMUNE valmistetta tämän päivämäärän jälkeen. Pakkausselosteen tarkistamispäivämäärä Tämä pakkausseloste laadittiin XXV

Lisätietoja varten tai onnettomuustapauksessa, ota yhteyttä myyntiluvan haltijan (Boehringer Ingelheim International GmbH) paikalliseen edustajaan seuraavissa osoitteissa, puhelin- tai faxnumeroissa. Belgique/België/Belgien Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B - 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK - 2100 København Ø NL - 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (38) 71 72 99 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Bender & Co Ges mbh Binger Straße 173 Dr. Boehringergasse 5-11 D - 55216 Ingelheim A - 1121 Wien tel. no. (6132) 77-0 tel. no. (1) 80 105-0 fax no. (6132) 72-0 fax. no. (1) 804 08 23 Eλλάς Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104-1. GR - 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P - 1063 Lisboa Codex Tηλ. (1) 89 83 300 tel. no (1) 357 40 01 Tελεφαξ (1) 89 83 207 fax. no. (1) 352 05 18 España Suomi / Finland Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E - 08017 - Barcelona FI - 02200 Espoo / Esbo tel. no. (3) 404-51-00 tel. no. (09) 429 98 fax. no. (3) 204-28-50 fax.no. (09) 452 20 61 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F - 75116 Paris S - 127 21 Skärholmen tel. no. (1) 44 34 65 65 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (1) 44 34 65 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford UK - RG12 8YS IRL - Dublin 18 tel. no. (1344) 424 600 tel. no. (1) 295 9620 fax no. (1344) 741 444 fax. no. (1) 295 9624 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I - 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 XXVI

fax. no. (2) 535 52 22 XXVII