Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu hiiren solulinjassa (NS0) rekombinanttitekniikalla.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml konsentraattiliuosta sisältää 20 mg ofatumumabia. Yksi injektiopullo sisältää 100 mg ofatumumabia 5 ml:ssa. Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu hiiren solulinjassa (NS0) rekombinanttitekniikalla. Apuaineet: Tämä lääkevalmiste sisältää 34,8 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 232 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti) Kirkas tai hieman himmeä, väritön liuos. Liuoksessa saattaa olla silmin havaittavia partikkeleita. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Arzerra on tarkoitettu kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoitoon potilailla, jotka ovat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille. 4.2 Annostus ja antotapa Arzerraa tulee antaa syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Täydellinen elvytysvalmius on oltava heti saatavilla. Esilääkitys Potilaille on annettava esilääkitys 30 minuuttia 2 tuntia ennen Arzerra-infuusiota seuraavan annostusohjelman mukaisesti: Infuusioiden järjestysnumero (annos) 1 (300 mg) laskimoon annettava kortikosteroidiannos 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 2 (2000 mg) 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 3-8 (2000 mg) 0-100 mg:a prednisolonia vastaava annos a) analgeetin annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava antihistamiinin annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 2

annos 9 (2000 mg) 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos annos 10-12 (2000 mg) 50-100 mg:a prednisolonia vastaava annos b) 1000 mg:a parasetamolia vastaava 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos annos a) Jos toinen infuusio on annettu ilman vaikeita lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, annosta voidaan pienentää lääkärin harkinnan mukaan b) Jos yhdeksäs infuusio on annettu ilman vaikeita lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, annosta voidaan pienentää lääkärin harkinnan mukaan Annostus Suositeltu annos on 300 mg ofatumumabia ensimmäisellä infuusiokerralla ja 2000 mg seuraavilla infuusiokerroilla. Infuusiot 1-8 annetaan kerran viikossa, minkä jälkeen seuraa 4-5 viikon tauko. Tauon jälkeen infuusiot 9-12 annetaan kerran kuukaudessa (toisin sanoen neljän viikon välein). Ensimmäinen ja toinen infuusio Arzerran ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan alkunopeudella 12 ml/tunnissa. Infuusion aikana nopeus kaksinkertaistetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 200 ml/tunti asti (ks. kohta 6.6). Seuraavat infuusiot Jos toinen infuusio on annettu ilman vaikeita infusoidun lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, loput infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 25 ml/tunti. Infuusionopeus kaksinkertaistetaan joka 30 minuutti maksiminopeuteen 400 ml/tunti asti (ks. kohta 6.6). Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus Lääkeinfuusioon liittyvät haittavaikutukset saattavat edellyttää hitaampia infuusionopeuksia. Infuusio tulee keskeyttää, jos potilaalle ilmaantuu lieviä tai kohtalaisia lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia. Potilaan tilan olessa vakaa infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella, joka on puolet keskeytystä edeltäneestä nopeudesta. Jos lääkkeen aiheuttama haittavaikutus johti keskeytykseen ennen kuin infuusionopeutta oli nostettu alkunopeudesta 12 ml/tunti, infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella 12 ml/tunti, joka on aloitusinfuusion standardinopeus. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeus voidaan korkeintaan kaksinkertaistaa joka 30. minuutti). Vaikea lääkkeen aiheuttama haittavaikutus edellyttää, että infuusio keskeytetään ja aloitetaan uudestaan nopeudella 12 ml/tunti, kun potilaan tila on vakaa. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeus voidaan korkeintaan kaksinkertaistaa joka 30. minuutti). Lapsipotilaat Arzerraa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, sillä turvallisuutta ja/tai tehoa koskevat tiedot ovat riittämättömät. Iäkkäät Turvallisuudessa ja tehossa ei ole havaittu merkittäviä, ikään liittyviä eroja. Olemassa olevan turvallisuutta ja tehoa koskevan tiedon mukaan annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoiminta 3

Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min) ei suositella annostuksen muuttamista (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Todennäköisesti maksan vajaatoiminta ei kuitenkaan vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohta 5.2). Antotapa Arzerra annetaan infuusiona laskimoon. Arzerra pitää laimentaa ennen infuusiota (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ofatumumabille tai mille tahansa valmisteen apuaineelle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infuusioon liittyvät reaktiot Ofatumumabiin on liittynyt infuusiosta johtuvia reaktioita, jotka ovat johtaneet hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai hoidon lopettamiseen. Esilääkitys vähentää infuusioon liittyviä reaktioita, mutta niitä voi silti esiintyä, erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Infuusioon liittyviä reaktioita voivat olla anafylaktoidiset tapahtumat, sydäntapahtumat, vilunväristykset/jäykkyys, yskä, sytokiinioireyhtymä, ripuli, hengenahdistus, väsymys, ihon punoitus, hypertensio, hypotensio, pahoinvointi, kipu, kuume, ihottuma ja urtikaria. Esilääkityksestä huolimatta ofatumumabilla on raportoitu vaikeita reaktioita, sytokiinioireyhtymä mukaan lukien. Vaikean infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa Arzerra-infuusio on heti lopetettava ja aloitettava potilaan oireenmukainen hoito (ks. kohta 4.2). Infuusioon liittyviä reaktioita esiintyy useammin ensimmäisenä infuusiopäivänä. Reaktiot näyttävät vähentyvän seuraavilla infuusiokerroilla. Potilaat, joilla on ollut keuhkojen vajaatoiminta, saattavat saada muita useammin keuhkoihin liittyviä komplikaatioita vaikeista reaktioista ja heitä tulee seurata huolellisesti ofatumumabi-infuusion aikana. Tuumorilyysisyndrooma KLL-potilaille saattaa ilmaantua tuumorilyysisyndrooma ofatumumabihoidon aikana. Tuumorilyysisyndrooman riskitekijöitä ovat suuri kasvainsolumassa, suuri ( 25000/mm 3 ) malignien solujen määrä verenkierrossa, hypovolemia, munaisten vajaatoiminta, korkea virtsahappopitoisuus ennen hoitoa ja korkea laktaattidehydrogenaasipitoisuus. Tuumorilyysisyndrooman hoitoon kuuluvat poikkeavien elektrolyyttiarvojen korjaaminen, munuaisten toiminnan seuranta, nestetasapainon ylläpito ja tukihoito. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia Progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) ja kuolemia on raportoitu KLL-potilailla, joille anntettiin sytotoksista lääkehoitoa, mukaan lukien ofatumumabi. PML:a on epäiltävä Arzerraa saavilla potilailla, joille ilmaantuu uusia neurologisia oireita tai jos olemassa olevat neurologiset oireet ja löydökset muuttuvat. Jos PML:a epäillään, Arzerra-hoito on lopetettava ja harkittava neurologista konsultaatiota. Immunisaatio Elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden turvallisuutta ja kykyä aikaansaada primaarinen tai anamnestinen vaste potilailla, jotka saavat ofatumumabia, ei ole tutkittu. Rokotteen vaste voi olla heikompi potilailla, joiden B-solujen määrä on matala. Suurentuneen infektioriskin takia elävien heikennettyjen 4

rokotteiden antamista ofatumumabi-hoidon aikana ja sen jälkeen on vältettävä, kunnes B-solujen määrä normalisoituu. Rokotuksen hyödyt ja riskit ofatumumabi-hoidon aikana on arvioitava. Hepatiitti B Hepatiitti B (HBV)-infektio ja infektion reaktivaatio, kuolemaan johtaneet tapaukset mukaan lukien, voi ilmaantua ofatumumabi-hoidon aikana. Potilaat, joiden hepatiitti B-infektion riski on korkea, tulee seuloa hepatiitti B-viruksen suhteen ennen Arzerra-hoidon aloittamista. Hepatiitti B-viruksen kantajia tulee seurata huolellisesti ofatumumabi-hoidon aikana aktiiviseen hepatiitti B-infektioon viittaavien kliinisten ja laboratoriolöydösten varalta. Seurantaa on jatkettava 6-12 kuukautta viimeisen Arzerra-infuusion jälkeen. Arzerra-hoito on keskeytettävä, jos potilaalle ilmaantuu viruksen aiheuttama hepatiitti ja aloitettava infektion asianmukainen hoito. Ofatumumabi-hoidon turvallisuutta ei ole riittävästi tutkittu aktiivista hepatiittia sairastavilla. Kardiovaskulaariset oireet Aikaisempi sydänsairaus edellyttää huolellista seurantaa. Arzerra-hoito on keskeytettävä, mikäli potilaalle ilmaantuu vakavia tai henkeä uhkaavia sydämen rytmihäiriöitä. Suolitukos Suolitukoksia on raportoitu potilailla, jotka saavat monoklonaalista anti-cd20 vasta-ainehoitoa, ofatumumabi mukaan lukien. Potilaat, jotka tuntevat vatsakipua, erityisesti ofatumumabi-hoidon alkuvaiheessa, tulee tutkia ja aloittaa asianmukainen hoito. Laboratoriokokeet Ofatumumabi sitoutuu kaikkiin CD-20-positiivisiin lymfosyytteihin (pahanlaatuiset ja ei-pahanlaatuiset). Siten täydellinen verenkuva ja trombosyyttien määrä on tutkittava säännöllisin väliajoin ofatumumabihoidon aikana ja useammin potilailla, joille kehittyy sytopenia. Natriumin pitoisuus Tämä lääkevalmiste sisältää 34,8 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 232 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Tämä on otettava huomioon potilailla, joilla on suolarajoitus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ofatumumabilla ei ole tehty muodollisia interaktiotutkimuksia, mutta kliinisesti merkittäviä interaktioita toisten lääkevalmisteiden kanssa ei ole tiedossa. Ofatumumabi saattaa heikentää elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden tehoa. Näiden rokotteiden samanaikaista antoa ofatumumabin kanssa on vältettävä. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, rokotuksen riskit ja hyödyt ofatumumabi-hoidon aikana tulee arvioida (ks. kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ofatumumabin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Eläinkokeet eivät viittaa suoriin tai epäsuoriin haitallisiin lisääntymiseen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta 5.3). Ofatumumabia ei pidä antaa raskauden aikana, ellei äidin saamaa hyötyä arvioida suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten täytyy käyttää tehokasta ehkäisyä ofatumumabi-hoidon aikana ja 12 kuukautta viimeisen ofatumumabi-hoidon jälkeen. 5

Imetys Ei tiedetä, erittyykö ofatumumabi ihmisen äidinmaitoon. Ihmisen IgG:n tiedetään kuitenkin erittyvän ihmisen äidinmaitoon. Ofatumumabin turvallisuutta imetyksen aikana ihmisellä ei tunneta. Ofatumumabin erittymistä äidinmaitoon eläimillä ei ole tutkittu. Julkaistu tieto viittaa siihen, että vastasyntyneen ja imeväisen altistuminen äidinmaidolle ei johda merkittävään äidin vasta-aineiden absorptioon verenkiertoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. Imettäminen tulee lopettaa ofatumumabi-hoidon aikana ja imettämistä tulee vältää 12 kuukautta hoidon päättymisestä. Hedelmällisyys Ofatumumabin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Urokseen ja naaraaseen kohdistuvia hedelmällisyystutkimuksia eläimillä ei ole tehty. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Arzerran vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ofatumumabin farmakologisten ominaisuuksien perusteella ei oleteta, että lääke vaikuttaisi näihin toimintoihin haitallisesti. Potilaan kliininen tila ja ofatumumabin haittavaikutukset on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä suoriutua harkintaa tai motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Ofatumumabin turvallisuutta on tutkittu kahdessa avoimessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen KLL. Tutkimuksessa Hx-CD20-406 potilaille (N=154) annettiin 300 mg:n alkuannos ofatumumabia, minkä jälkeen seurasi 7 kerran viikossa annettavaa 2000 mg:n infuusiota. Viiden viikon kuluttua potilaille annettiin 4 kerran kuukaudessa annettavaa 2000 mg:n infuusiota. Toinen tutkimus (Hx- CD20-402) oli annoshakututkimus, jossa potilaat jaettiin kolmeen ryhmään (3 potilasta, 3 potilasta, 27 potilasta) ja aloitusannos oli 100 mg:a, 300 mg:a tai 500 mg:a ofatumumabia. Viikkoa myöhemmin seurasi kolme kerran viikossa annettavaa 500 mg.n, 1000 mg:n tai 2000 mg:n ofatumumabi-infuusiota. Raportoidut haittavaikutukset ovat peräisin annoshakututkimuksen lopullisista tuloksista ja tutkimuksen Hx-CD20-406 suunnitellusta välianalyysistä. Haittavaikutukset on esitetty alla MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja frekvensseittäin. Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinryhmät MedDRAjärjestelmän mukaan Infektiot Hyvin yleinen Alahengitystieinfektiot mukaan lukien keuhkokuume, ylähengitystieinfektiot Yleinen Sepsis, mukaan lukien neutropeeninen sepsis ja septinen shokki, herpesviruksen aiheuttama infektio, virtsatieinfektio Melko harvinainen Veri ja imukudos Neutropenia, anemia Kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, leukopenia Agranulosytoosi, koagulopatia, punasolujen aplasia, lymfosytopenia Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja Anafylaktoidiset reaktiot, yliherkkyys Anafylaktinen shokki Tuumorilyysisyndrooma 6

ravitsemus Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ihottuma Takykardia Hypotensio, hypertensio Bronkospasmi, hypoksia, hengenahdistus, epämiellyttävä tunne rinnassa, nieluun ja kurkunpäähän liittyvä kipu, yskä, tukkoinen nenä Ohutsuolen tukos, ripuli, pahoinvointi Urtikaria, kutina, ihon punoitus Selkäkipu Sytokiinioireyhtymä, kuume, jäykkyys, vilunväristykset, runsas hikoilu, väsymys Infuusion aiheuttamat reaktiot: Keskeisessä tutkimuksessa (Hx-CD20-406) infuusion aiheuttamia reaktioita esiintyi 44 %:lla potilasta ensimmäisen infuusion (300 mg) aikana ja 29 %:lla potilaista toisen infuusion aikana (2000 mg) ja harvemmin seuraavien infuusioiden aikana (Ks. kohta 4.4) Infektiot: Keskeisessä tutkimuksessa kaiken kaikkiaan 108 potilasta (70 %) sai bakteerin, viruksen tai sienen aiheuttaman infektion. Kaiken kaikkiaan 45 potilasta (29 %) sai 3. asteen infektioita, joista 19 (12 %) oli kuolemaan johtaneita. Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktorisessa ryhmässä kuolemaan johtavien infektioiden osuus oli 17 %. Neutropenia: Keskeiseen tutkimukseen osallistuneista 108 potilaasta, joilla neutrofiilien määrä oli normaali lähtötilanteessa, 45 (42 %) sai 3.asteen neutropenian ja 19 (18 %) sai 4. asteen neutropenian. Jotkut potilaat saivat 4. asteen neutropenian ( new onset neutropenia ), joka kesti > 2 viikkoa. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC10 Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Tämä tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto (EMA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. Vaikutusmekanismi Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine (IgG1), joka sitoutuu spesifisesti epitooppiin, joka käsittää sekä pienen että suuren solunulkoisen silmukan CD20-molekyylistä. CD20-molekyyli on solukalvon läpäisevä fosfoproteiini, jota esiintyy B-lymfosyyteissä pre-b-soluista kypsiin B-soluihin ja B- solukasvaimissa. B-solukasvaimiin kuuluvat KLL, joka yleensä ilmentää vain vähän CD20-molekyyliä, ja 7

non-hodgkinin lymfoomat, joissa > 90 % kasvaimista ilmentää suuria määriä CD20-molekyyliä. CD20- molekyyli ei irtoa solun pinnasta eikä se internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa siihen. Oftatumumabin sitoutuminen solukalvon lähellä olevaan CD20-epitooppiin johtaa komplementtijärjestelmän aktivoitumiseen solun pinnalla, mikä puolestaan johtaa komplementista riippuvaan sytotoksisuuteen ja kasvainsolujen tuhoutumiseen. Ofatumumabin on osoitettu indusoivan myös sellaisten solujen hajoamisen, joissa on suuret määrät komplementin suojamolekyylejä. Ofatumumabin on myös osoitettu indusoivan solujen tuhoutumisen riippumatta siitä onko niiden CD20-pitoisuus suuri tai pieni, sekä indusoivan rituksimabille resistenttien solujen tuhoutumisen. Tämän lisäksi ofatumumabin sitoutuminen mahdollistaa luonnollisten tappajasolujen kerääntymisen, mistä seuraa solukuolema vasta-aineista riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden kautta. Farmakodynaamiset vaikutukset Perifeeristen B-solujen määrä väheni ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen potilailla, joilla oli hematologinen maligniteetti. Potilailla, joilla oli refraktorinen KLL, B-solujen määrä laski 23 % (mediaani) ensimmäisen infuusion jälkeen ja 92 % (mediaani) kahdeksannen infuusion jälkeen. Useimmilla potilailla perifeeristen B-solujen määrä pysyi alhaisena koko loppuhoidon ajan. Määrät palautuvat asteittain; B-solujen määrä oli 68 % (mediaani) lähtötilannetta alhaisempi kolmen kuukauden kuluttua ofatumumabi-hoidosta. Immunogeenisuus Terapeuttisiin proteiineihin, kuten ofatumumabiin, liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus. Antiofatumumabi-vasta-aineiden muodostus saattaa kuitenkin olla vähäistä, koska ofatumumabi on ihmisen vasta-aine, joka laskee B-solujen määrää potilailla, joiden immuunivaste on jo KLL:n vuoksi heikentynyt. Avaintutkimuksessa Hx-CD20-406 anti-ofatumumabi-vasta-aineet tutkittiin seeruminäytteestä 154:ltä KLLpotilaalta, jotka olivat saaneet ofatumumabia. Näistä potilaista 46 sai vähintään 8 infuusiota ja heillä ofatumumabi-pitoisuudet olivat laskeneet riittävästi, jotta anti-ofatumumabi-vasta-aineet voitiin määrittää (33 potilasta sai kaikki 12 infuusiota). Kaikki näytteet olivat negatiivisia anti-ofatumumabi-vasta-aineiden suhteen. Kliiniset tutkimukset Ofatumumabin kliininen teho on osoitettu meneillään olevan tutkimuksen Hx-CD20-406 (avoin, eivertaileva monikeskustutkimus) suunnitellussa välianalyysissä. Kliininen teho on osoitettu myös loppuun suoritetussa tutkimuksessa Hx-CD20-402 (avoin, supportiivinen, annoshakututkimus, joka suoritettiin monessa keskuksessa). Hx-CD20-406 Arzerraa annettiin monoterapiana 154 KLL-potilaalle. Potilaiden mediaani-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 41 86 vuotta). Valtaosa oli miehiä (72 %) ja valkoihoisia (97 %). Potilaat olivat saaneet 5 aikaisempaa hoitoa (mediaani), mukaan lukien rituksimabi (57 %). Näistä 154 potilaasta 59 oli refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (potilaat, jotka eivät saavuttaneet vähintään osittaista vastetta fludarabiinille tai alemtutsumabille tai potilaat, joilla tauti eteni 6 kuukauden sisällä viimeisestä fludarabiini- tai alemtutsumabiannoksesta). Lähtötilanteen sytogeneettisen tutkimuksen (FISH) tulos oli käytettävissä 151 potilaalta. Kromosomipoikkeamia todettiin 118 potilaalla; 17p deleetio oli 33 potilaalla, 11q deleetio oli 50 potilaalla, 12q trisomia oli 16 potilaalla, karyotyyppi oli normaali 30 potilaalla ja 13q deleetio oli ainoana poikkeamana 19 potilaalla. Vasteiden kokonaismäärä oli 58 % potilailla, jotka olivat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (ks. taulukko 1: yhteenveto tutkimuksen tehoa kuvaavista tiedoista). Aiemmin rituksimabi-hoitoa joko monoterapiana tai yhdistettynä muihin lääkeaineisiin saaneet potilaat reagoivat ofatumumabi-hoitoon yhtä usein kuin potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet rituksimabi-hoitoa. 8

Taulukko 1. Yhteenveto Arzerran aikaansaamista vasteista KLL-potilailla (Ensisijainen) päätetapahtuma 1 Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset n = 59 Vasteiden kokonaismäärä 2,3 Hoitoon reagoineet, n (%) 34 (58) 99% CI (%) 40, 74 Vaste potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabi-hoitoa Hoitoon reagoineet, n (%) 19/35 (54) 95% CI (%) 37, 71 Vaste potilailla, joilla oli kromosomipoikkeama 17p deleetio Hoitoon reagoineet, n (%) 7/17 (41) 95% CI (%) 18, 67 11q deleetio Hoitoon reagoineet, n (%) 15/24 (63) 95% CI (%) 41, 81 Kokonaiselossaoloaika (mediaani) Kuukausia 13,7 95% CI 9,4, ei arvioitavissa Taudin etenemisestä vapaa aika Kuukausia 5,7 95% CI 4,5, 8,0 Vasteen kesto (mediaani) Kuukausia 7,1 95% CI 3,7, 7,6 Aika seuraavaan KLL:n hoitoon (mediaani) Kuukausia 9,0 95% CI 7,3, 10,7 Parannusta havaittiin myös tietyissä NCIWG:n vastetta mittaavissa komponenteissa. Parannus liittyi yleisoireisiin, lymfadenopatiaan, organomegaliaan tai sytopeniaan (ks. taulukko 2). Taulukko 2. Yhteenveto vähintään 2 kuukautta kestäneestä kliinisestä paranemisesta henkilöillä, joilla lähtötilanteessa oli normaalista poikkeavia löydöksiä 9

Henkilöt, joilla havaittiin parannusta/joilla oli lähtötilanteessa Tehon mittari tai hematologinen normaalista poikkeavia löydöksiä (%) parametri a Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset Lymfosyyttien määrä 50% lasku 31/42 (74) Normalisoituminen ( 4x10 9 /l) 20/42 (48) Yleisoireiden täydellinen 15/31 (48) häviäminen b Lymfadenopatia c 50% vähenemä 34/55 (62) Täydellinen vaste 9/55 (16) Suurentunut perna 50% vähenemä 16/30 (53) Täydellinen vaste 14/30 (47) Suurentunut maksa 50% vähenemä Täydellinen vaste 11/18 (61) 9/18 (50) Hemoglobiini <110 g/l 8/26 (31) lähtötilanteessa, ja nousu arvoon >110 g/l myöhemmin Trombosyyttien määrä <100x10 9 /l 12/29 (41) lähtötilanteessa, ja nousu >50% tai arvoon >100x10 9 /l myöhemmin Neutrofiilit <1x10 9 /l 1/19 (5) lähtötilanteessa, ja nousu arvoon 1,5x10 9 /l a Poissulkien ensimmäiseen verensiirtoon, erytropoietiinihoitoon tai kasvutekijähoitoon liittyvät käynnit. Henkilöillä, joilta lähtötilanteen tiedot puuttuivat, käytettiin viimeisintä seulontatietoa/tutkimussuunnitelmaan kuulumatonta tietoa lähtötilanteen arvoina. b Yleisoireiden (kuume, yöhikoilu, väsymys, painon lasku) täydellinen häviäminen määriteltiin oireiden esiintymisellä lähtötilanteessa ja oireiden puuttumisella arviointihetkellä. c Lymfadenopatia mitattuna suurimpien imusolmukkeiden halkaisijan summana (SDP). Imusolmukkeet tutkittiin palpoimalla. Arzerraa annettiin myös ryhmälle potilaita (N=79), joilla oli massiivisesti suurentuneita imusolukkeita (vähintään yksi imusolmuke > 5 cm) ja jotka olivat refraktorisia fludarabiinille. Tässä ryhmässä kokonaisvaste oli 47 % (99 % CI:32 %, 62 %). Taudin etenemisestä vapaa aika oli 5,9 kuukautta (mediaani, 95 % CI: 4,9, 6,4) ja kokonaiselossaoloaika (mediaani) oli 15,4 kuukautta (95 % CI: 10,2, 20,2). Vaste oli 44 % (95 % CI: 29, 60) potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabi-hoitoa. Edellä esitettyjen tehon päätetapahtumien ja hematologisten parametrien avulla mitattuna nämä potilaat kokivat myös vastaavaa kliinistä paranemista kuin fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset potilaat. Arzerralla hoidettiin lisäksi ryhmä potilaita (N=16), jotka eivät sietäneet fludarabiinia tai joille se ei sopinut ja/tai jotka eivät sietäneet alemtutsumabia. Tässä ryhmässä kokonaisvaste oli 56 % (99 % CI: 24 %, 85 %). Hx-CD20-402 Annoshakututkimus suoritettiin 33 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen KLL. Potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta (väihteluväli 27 82 vuotta). Valtaosa potilaista oli miehiä (58 %) ja kaikki olivat valkoihoisia. Ofatumumabi-hoito (annettuna neljänä infuusiona kerran viikossa) johti 50 %:lla potilaista objektiiviseen vasteeseen korkeinta annosta saaneessa ryhmässä (1. annos: 500 mg, 2. annos, 3. annos ja 4. annos 2000 mg). Vasteista 12 oli osittaisia hoitovasteita ja yksi oli nodulaarinen osittainen hoitovaste. 10

Korkeinta annostusta saaneessa ryhmässä aika taudin etenemiseen oli 15,6 viikkoa (mediaani, 95 % CI: 15-22,6 viikkoa) koko ryhmässä ja 23 viikkoa (mediaani, CI: 20-31,4 viikkoa) hoitoon reagoineilla potilailla. Vasteen kesto oli 16 viikkoa (CI: 13,3-19,0 viikkoa) ja aika seuraavaan KLL:n hoitoon oli 52,4 viikkoa (CI: 36,9 ei arvioitavissa). Lapsipotilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Arzerran käytöstä kaikkien pediatristen KLL-potilasryhmien hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Ofatumumabi annetaan infuusiona laskimoon, joten imeytymistä ei voi soveltaa. Huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin yleensä infuusion aikana tai nopeasti infuusion päätyttyä. Farmakokineettisia tietoja oli saatavissa 146 potilaalta, joilla oli refrektorinen KLL. Geometrinen C max keskiarvo oli 63 mikrog/ml ensimmäisen infuusion (300 mg) jälkeen. Geometrinen C max keskiarvo oli 1482 mikrog/ml kahdeksannen kerran viikossa annettavan (seitsemäs 2000 mg:n infuusio) infuusion jälkeen ja geometrinen AUC (0- ) keskiarvo oli 674,463 mikrog.h/ml. Kahdennentoista (neljä kerran kuukaudessa annettavaa infuusiota; 2000 mg) infuusion jälkeen geometrinen C max keskiarvo oli 881 mikrog/ml ja geometrinen AUC (0- ) keskiarvo oli 265,707 mikrog.h/ml. Jakautuminen Ofatumumabin jakaantumistilavuus on pieni. V ss vaihteluväli oli 1,7 5,1 l, kun mukaan luetaan eri tutkimukset, annostasot ja infuusioiden lukumäärä. Biotransformaatio Ofatumumab on proteiini, jonka metaboliaan odotetusti kuuluu pilkkoutuminen pienempiin peptideihin ja yksittäisiin aminohappoihin elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta. Klassisia biotransformaatiotutkimuksia ei ole tehty. Eliminaatio Ofatumumabi eliminoituu kahdella tavalla: kohteesta riippumattoman reitin kautta kuten muutkin IgGmolekyylit ja kohteen kautta välittyvän reitin kautta (sitoutuminen B-soluihin). CD20 + -solujen määrä laski nopeasti ja säilyi pitkään matalalla ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen. Jäljelle jäi vähäinen määrä CD20 + -soluja, joihin vasta-aine pystyi sitoutumaan seuraavilla infuusiokerroilla. Tästä syystä ofatumumabin puhdistuma oli pienempi ja t ½ arvot olivat huomattavasti suuremmat myöhemmin annettavien infuusioiden jälkeen kuin ensimmäisen infuusion jälkeen. Toistuvien kerran viikossa annettavien infuusioiden jälkeen ofatumumabin AUC ja C max arvot nousivat enemmän kuin mitä akkumulaatiosta oli odotettavissa (perustuen ensimmäisen infuusion jälkeen kerättyihin tietoihin). KLL-potilailla tehdyissä tutkimuksissa keskimääräinen puhdistuma oli 64 ml/h (vaihteluväli 4,3-1122 ml/h) ja t ½ 1,3 päivää (vaihteluväli 0,2-6,0 päivää) ensimmäisen infuusion jälkeen; 8,5 ml/h (vaihteluväli 1,3-41,5 ml/h) ja 11,5 päivää (vaihteluväli 2,3-30,6 päivää) neljännen infuusion jälkeen; 9,5 ml/h (vaihteluväli 2,2-23,7 ml/h) ja 15,8 päivää (vaihteluväli 8,8-61,5 päivää) kahdeksannen infuusion jälkeen; 10,1 ml/h (vaihteluväli 3,3-23,6 ml/h) ja 13,9 päivää (vaihteluväli 9,0-29,2 päivää) kahdennentoista infuusion jälkeen. Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet) Iän ei todettu vaikuttavan merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan, kun eri tutkimuksiin osallistuneiden 21-86-vuotiaiden potilaiden populaation farmakokineettisiä parametrejä tutkittiin. 11

Lapset ja nuoret Farmakokineettiset tiedot puuttuvat lapsilta. Sukupuoli Sukupuolella oli vähäinen vaikutus (14-25 %) ofatumumabin farmakokinetiikkaan analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneita potilaita. Naisilla todettiin korkeampia C max ja AUC arvoja (tässä analyysissä 41 % potilaista oli miehiä ja 59 % oli naisia), mutta tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä eikä annosta tarvitse muuttaa. Munuaisten vajaatoiminta Kreatiniinin puhdistuma lähtötilanteessa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneilta potilaita, joiden laskettu kreatiniinin puhdistuma oli 33-287 ml/min. Annoksen muuttamista ei suositella lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinin puhdistuma > 30 ml/min). Farmakokineettiset tiedot puuttuvat potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min). Maksan vajaatoiminta Farmakokineettiset tiedot puuttuvat potilailta, joilla on maksan vajaatoiminta. IgG1-molekyylit, kuten ofatumumabi, pilkkoutuvat elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta eivätkä nämä prosessit rajoitu maksaan. Tästä syystä muutokset maksan toiminnassa eivät todennäköisesti vaikuta ofatumumabin eliminaatioon. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot eivät viittaa erityisiin ihmisiin kohdistuviin vaaroihin. Laskimoon ja ihon alle annettuna ofatumumabi aiheutti apinoilla odotetusti perifeerisen veren ja imukudoksen B-solujen määrän vähenemisen, johon ei liittynyt toksikologisia löydöksiä. Odotusten mukaisesti keyhole limpet haemocyaninin aiheuttamassa IgG humoraalisessa immuunivasteessa havaittiin pienenemistä. Viivästyneissä yliherkkyysreaktioissa ei kuitenkaan havaittu vaikutuksia. Muutamalla eläimellä havaittiin punasolujen tuhoutumista, mikä ilmeisesti johtui apinan anti-lääke-vasta-aineiden kiinnittymisestä punasoluihin. Näillä apinoilla havaittiin retikulosyyttien lisääntymistä, mikä sopii luuytimessä tapahtuvaan regeneraatioon. Kun cynomolgus-apinoille anntettiin laskimoon ofatumumabia annoksella 100 mg/kg kerran viikossa raskauden 20.-50. päivinä, ei emoon tai sikiöön kohdistuvaa toksisuutta eikä teratogeenisuutta todettu. Ofatumumabin farmakologiseen vaikutukseen liittyvä B-solujen määrän lasku havaittiin raskauden 100. päivänä sikiön napaveressä ja sikiön pernakudoksessa. Pre- ja postnataalista kehitystä selventäviä tutkimuksia ei ole tehty. Postnataalista toipumista ei näin ollen ole osoitettu. Genotoksisuustutkimuksia ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty ofatumumabilla, koska se on monoklonaalinen vasta-aine. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Arginiini Natriumasetaatti (E262) Natriumkloridi Polysorbaatti 80 (E433) 12

Dinatriumedetaatti (E386) Kloorivetyhappo (E507) (ph:n säätämiseksi) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä valmisteita, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Injektiopullo 2 vuotta. Laimennettu infuusioliuos Käytönaikaiset säilyvyystutkimukset ovat osoittaneet, että laimennettu infuusioliuos säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti 48 tuntia ympäristön lämpötilassa (alle 25 C). Mikrobiologisen säilyvyyden kannalta laimennettu liuos tulisi käyttää heti. Käyttövalmiin liuoksen säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, jos liuos ei tule heti käyttöön. Liuosta ei normaalisti pidä säilyttää 2-8 C:ssä pidempään kuin 24 tuntia, ellei käyttövalmiiksi saattaminen/laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä ja kuljeta jääkaappilämpötilassa (2-8 C:ssä). Ei saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Kirkas injektiopullo (tyypin I lasia), jossa latex-vapaa bromobutyylikumikorkki ja alumiinisuojus. Injektiopullossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Arzerra on saatavana 3 injektiopullon pakkauksissa. Mukana seuraa kaksi lisälaitetta. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Arzerra infuusiokonsentraatti, liuosta varten ei sisällä säilöntäainetta. Laimentaminen on siksi suoritettava aseptisesti. Käyttövalmis infuusioliuos on käytettävä 24 tunnin sisällä laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä. Ennen kuin Arzerra laimennetaan Tarkista Arzerra konsentraattiliuos mahdollisten hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen laimentamista. Ofatumumabiliuoksen tulee olla väritön. Älä käytä Arzerra-konsentraattia, jos havaitset värimuutoksia. Älä ravista ofatumumabi-injektiopulloa tätä tarkistusta varten. Konsentraatti saattaa sisältää pieniä määriä silmin havaittavia läpikuultavia tai valkoisia amorfisia ofatumumabipartikkeleita. Lisälaitteet sisältävät suodattimia, jotka poistavat nämä partikkelit. Miten konsentraattiliuos laimennetaan 13

Ennen iv-infuusiota Arzerra konsentraattiliuos laimennetaan aseptisesti natriumkloridi-infuusionesteeseen, jonka pitoisuus on 9 mg/ml (0,9 %). 300 mg:n annos käytä 3 injektiopulloa (kokonaismäärä 15 ml, 5 ml per injektiopullo): - 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 15 ml. Hävitä poistettu määrä. - Vedä ruiskuun 5 ml ofatumumabia jokaisesta 3:sta injektiopullosta ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin. - Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntämällä pussia. Miten laimennettu liuos annetaan Arzerraa ei saa antaa paineella eikä iv-boluksena. Anna Arzerra iv-infuusiopumpun avulla käyttäen lisälaitteen 0,2 mikrometrin in-line suodattimia. In-line suodatinta on käytettävä koko infuusion ajan. Infuusio on annettava loppuun 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä. Arzerraa ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona yhdessä muiden lääkevalmisteiden tai laskimoon annettavien liuosten kanssa. Puhdista linja ennen ja jälkeen laimennetun ofatumumabiliuoksen antamista 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionesteellä (0,9 %). Tämä varmistaa että sekoittumista ei tapahdu. Ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan 6,5 tunnin aikana (ks. kohta 4.2) perifeeriseen suoneen tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti: Ensimmäinen ja toinen infuusio: aikataulu Aika (minuuttia) ml/tunnissa 0 30 12 31 60 25 61 90 50 91 120 100 121 + 200 Jos toinen infuusio on annettu loppuun ilman vaikeita haittavaikutuksia, loput infuusiot (3-12) tulee antaa 4 tunnin aikana (ks. kohta 4.2) perifeeriseen suoneen tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti: Infuusiot 3-12: aikataulu Aika (minuuttia) ml/tunti 0 30 25 31 60 50 61 90 100 91 120 200 121 + 400 Haittavaikutuksen ilmaantuessa infuusionopeutta tulee hidastaa (ks. kohta 4.2). Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 14

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Iso- Britannia. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/10/625/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19/04/2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA) kotisivuilta http://www.ema.europa.eu./> 15