VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rhinocort Aqua 32 mikrog/annos ja 64 mikrog/annos nenäsumute, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Rhinocort Aqua 32 mikrog/annos: 1 annos sisältää 32 mikrogrammaa budesonidia. Rhinocort Aqua 64 mikrog/annos: 1 annos sisältää 64 mikrogrammaa budesonidia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Nenäsumute, suspensio. Valkoinen tai melkein valkoinen viskoosi suspensio, joka muuttuu ravistettaessa juoksevaksi. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Allerginen nuha: kausiluonteinen ja ympärivuotinen allerginen nuha (riniitti). Vasomotorinen nuha. Nenäpolyyppien hoito. 4.2. Annostus ja antotapa Annostus on yksilöllinen. Ylläpitoannos vähennetään pienimpään tarvittavaan määrään, jolla oireet pysyvät kurissa. Käyttöohjeet, ks. 6.6. Riniitti Aikuiset, vanhukset ja vähintään 6 vuotta täyttäneet lapset: suositeltava aloitusannos on 256 mikrogrammaa vuorokaudessa. Lääkkeen voi ottaa kerran päivässä aamulla tai kahdesti päivässä, aamulla ja illalla. Esimerkki: 128 mikrogrammaa (4x32 mikrogrammaa) kumpaankin sieraimeen aamulla tai 64 mikrogrammaa (2x32 mikrogrammaa) kumpaankin sieraimeen aamulla ja illalla. Ei ole tietoja, jotka viittaisivat Rhinocort Aquan tehon lisääntyvän, jos päivittäinen annos suurennetaan yli 256 mikrogramman. Rhinocort Aqua lievittää nenäoireita 10 tunnin kuluessa ensimmäisen annoksen ottamisesta. Potilaalle on kerrottava, että budesonidin täysi teho saavutetaan vasta muutaman hoitopäivän, harvoissa tapauksissa vasta kahden viikon kuluttua. Kun toivottu kliininen teho on saavutettu, tavallisesti 1-2 viikon kuluessa, vähennetään ylläpitoannosta pienimpään tarvittavaan määrään, jolla oireet pysyvät kurissa. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannos 32 mikrogrammaa kumpaankin sieraimeen aamuisin on riittävä useille potilaille.
Kausiluonteisen riniitin hoito tulisi aloittaa, mikäli mahdollista, ennen allergeeneille altistumista. Joskus voi olla tarpeen esim. jonkin antihistamiinin samanaikainen käyttö mahdollisten allergisten silmäoireiden hoitamiseksi. Nenäpolyypit Polyyppien hoito: suositeltava annos on 128 mikrogrammaa, suurikokoisten polyyppien hoidossa 256 mikrogrammaa vuorokaudessa. Lääkkeen voi ottaa kerran päivässä aamulla tai kahdesti päivässä, jolloin otetaan sekä aamulla että illalla puolet vuorokausiannoksesta. Kun toivottu kliininen teho on saavutettu vähennetään ylläpitoannosta pienimpään tarvittavaan määrään, jolla oireet pysyvät kurissa. Tutkimustuloksia yli 12 kuukautta kestävästä polyyppien hoidosta budesonidilla ei ole. 4.3. Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys budesonidille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Suurten annosten tai pitkäaikainen glukokortikosteroidien käyttö saattaa johtaa vähitellen hyperkortisolismin oireisiin, HPA (hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen) -akselin toiminnan vähenemiseen sekä hidastaa lasten pituuskasvua. Maksan vajaatoiminta vaikuttaa kortikosteroidien eliminaatioon ja pienentää eliminaationopeutta ja lisää systeemistä altistusta. Mahdolliset systeemiset haittavaikutukset on hyvä tiedostaa. Laskimoon annetun budesonidin farmakokinetiikka on kuitenkin maksakirroosipotilaiden elimistössä samanlainen kuin terveissä henkilöissä. Heikentynyt maksan toiminta lisää oraalisen budesonidiannoksen systeemistä hyötyosuutta. Tällä ei kuitenkaan ole suurta merkitystä Rhinocort Aquan tapauksessa, koska nenään annetussa hoidossa suun kautta imeytyvä lääkemäärä on pieni. Erityistä huolellisuutta vaaditaan hoidettaessa Rhinocortilla aktiivista tai latenttia keuhkotuberkuloosia sairastavien riniittiä ja polyyppeja sekä potilaita, joilla on hengitysteiden sieni- tai virusinfektio. Nenään annettavat kortikosteroidit voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia, etenkin jos niitä käytetään suurina annoksina pitkiä aikoja. Systeemiset vaikutukset ovat paljon vähemmän todennäköisiä kuin käytettäessä nieltäviä kortikosteroideja, ja ne voivat olla erilaisia eri potilailla ja eri kortikosteroidivalmisteiden välillä. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia ovat Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymän kaltaiset oireet, lisämunuaisten toiminnan heikkeneminen, lasten ja nuorten kasvun hidastuminen, kaihi, glaukooma sekä harvemmin psykologiset ja käyttäytymiseen liittyvät vaikutukset kuten psykomotorinen hyperaktiivisuus, unihäiriöt, ahdistuneisuus, masentuneisuus tai aggressiivinen käyttäytyminen (erityisesti lapsilla). Nenään annettavien glukokortikosteroidien pitkäaikaisvaikutuksia lapsiin ei täysin tunneta. Lääkärin on seurattava säännöllisesti glukokortikosteroidia antotavasta riippumatta pitkään käyttävän lapsen pituuskasvua sekä arvioitava huolellisesti glukokortikosteroidihoidon etuja mahdolliseen kasvun hidastumiseen nähden. Vaikutus kasvuun Pitkäaikaista nenään annettavaa kortikosteroidihoitoa käyttävien lasten pituuskasvua on suositeltavaa seurata säännöllisesti. Jos kasvu hidastuu, hoito on arvioitava uudelleen ja nenään annettavaa kortikosteroidiannosta on pyrittävä pienentämään. Kortikosteroidihoidon etuja ja kasvun hidastumisen mahdollisia riskejä on punnittava huolellisesti. On myös harkittava lähetettä lasten keuhkotautien erikoislääkärin hoitoon. Kasvun hidastumista on ilmoitettu esiintyneen lapsilla, jotka ovat saaneet nenään annettavia kortikosteroideja käyttöaiheen mukaisina annoksina.
Antoreitin muutos Varovaisuutta on noudatettava potilaan siirtyessä systeemisestä steroidihoidosta Rhinocort Aquaan, jos on syytä olettaa, että potilaan lisämunuaistoiminta on heikentynyt. 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Budesonidilla ei ole todettu interaktioita minkään riniitin hoitoon käytettävän lääkkeen kanssa. Budesonidi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:nvälityksellä. Tämän entsyymin estäjät (inhibiittorit), kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli voivat lisätä systeemistä altistumista budesonidille moninkertaisesti. Yhdistelmää tulee välttää, koska annossuosituksia tukevia tietoja ei ole saatavilla. Jos se ei ole mahdollista, hoitojen antovälin tulee olla mahdollisimman pitkä ja myös budesonidin annoksen pienentämistä voidaan harkita. Rhinocort Aquan lyhyeen kestävän käytön (enintään 2 viikkoa) aikana yhteisvaikutuksella ei kuitenkaan ole kliinistä merkitystä, mutta pitkään kestävän käytön aikana systeemiset glukokortikoidivaikutukset ovat mahdollisia. Kortikosteroidien kohonneita pitoisuuksia plasmassa ja vaikutuksen voimistumista on havaittu naisilla, jotka käyttävät estrogeenejä ja hormonaalista ehkäisyä, mutta budesonidin ja pieniannoksisen oraalisen yhdistelmäehkäisytabletin samanaikaisessa käytössä ei ole huomattu tällaista vaikutusta. Koska lisämunuaistoiminta voi heikentyä, aivolisäkkeen vajaatoimintaa mittaava ACTH-rasituskoe voi näyttää vääriä tuloksia (matalia arvoja). Suositelluilla annoksilla simetidiinillä on vähäinen, mutta kliinisesti merkityksetön vaikutus oraalisen budesonidin farmakologiaan. 4.6. Fertiliteetti, raskaus ja imetys Tiineinä oleville eläimille suoritetuissa kokeissa budesonidin, kuten muidenkin glukokortikosteroidien, on todettu aiheuttavan epämuodostumia sikiöille. Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten tulokset ja valmisteesta sen myyntiintulon jälkeen maailmanlaajuisesti kerätyt tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että alkuraskauden aikana inhaloitu tai nenään annettu budesonidi ei aiheuta epämuodostumien riskiä lapselle. Budesonidi erittyy äidinmaitoon. Käytettäessä budesonidia terapeuttisilla annoksilla on kuitenkin epätodennäköistä, että sillä olisi vaikutusta imetettävään lapseen. Budesonidia voi käyttää imetyksen aikana. Astmaa sairastavien imettävien äitien ylläpitohoito inhaloidulla budesonidilla (200 tai 400 mikrog kahdesti vuorokaudessa) aiheuttaa merkityksetöntä budesonidin systeemistä altistusta imetettäville lapsille. Farmakokineettisessä tutkimuksessa lasten saaman vuorokausiannoksen arvioitiin olevan 0,3 % äidin vuorokausiannoksesta molemmilla annostasoilla ja keskimääräisen pitoisuuden arvioitiin olevan lasten plasmassa 1/600 äidin plasmasta mitatuista pitoisuuksista, olettaen että lapsen nielemän budesonidin hyötyosuus on 100 %. Budesonidin pitoisuudet lasten plasmanäytteissä eivät olleet mitattavissa. Inhaloidusta budesonidista saatujen tietojen perusteella, ja koska budesonidista imeytyy eri annoksista sama osuus, imetettävän lapsen altistumisen oletetaan olevan vähäistä, kun budesonidia annetaan terapeuttisina annoksina ja terapeuttisin annosvälein nenään, inhaloituna, suun kautta tai rektaalisesti. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Budesonidi ei vaikuta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
4.8. Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten tulosten, kirjallisuusraporttien ja myyntiintulon jälkeen saadun tiedon mukaan seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä. Haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä Melko harvinainen Välittömiä ja viivästyneitä yliherkkyysreaktioita mukaan lukien urtikaria, ihottuma, dermatiitti, angioödeema, kutina. Hyvin harvinainen Anafylaktiset reaktiot. Umpieritys Harvinainen Systeemisten kortikoidivaikutusten oireet ja merkit, mukaan lukien lisämunuaisen toiminnan heikkeneminen, kasvun hidastuminen Silmät Tuntematon Kaihi, glaukooma Hengityselimet, Yleinen Lievää veren erittymistä ja nenäverenvuotoa, ärsytystä rintakehä ja nenässä välikarsina Hyvin harvinainen Limakalvon haavaumat, nenän väliseinän perforaatio. Ääntöhäiriö (dysfonia) Nenään annettavat kortikosteroidit voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia, etenkin jos valmisteita käytetään suurina annoksina pitkiä aikoja. (ks. kohta 4.4). Pituuskasvun hidastumista on raportoitu esiintyneen lapsilla, jotka saavat nenään annettavia steroideja. Kasvun hidastumisen riskin vuoksi lasten kasvua on seurattava kohdassa 4.4 kuvatulla tavalla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9. Yliannostus Akuutti yliannostus suurillakaan budesonidin annoksilla ei ole kliinisesti merkitsevä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nenän limakalvojen hoitoon tarkoitetut valmisteet, ATC-koodi: R01A D05.
Budesonidi on glukokortikosteroidi, jolla on voimakas paikallinen anti-inflammatorinen vaikutus. Glukokortikosteroidien toimintamekanismia riniitin hoidossa ei täysin tunneta. Tulehdusta estävät vaikutukset, kuten tulehdusvälittäjien vapautumisen esto ja soluvälitteisen immuunivasteen esto ovat luultavasti merkitseviä. Budesonidin vaikutuksen voimakkuus, mitattuna glukokortikoidireseptoriin sitoutumisena, on 15 kertaa suurempi kuin prednisoloniin. Kliininen tutkimus kausiluonteisessa riniitissä, jossa verrattiin intranasaalista (Rhinocort-nenäsumute) ja oraalista budesonidia plaseboon osoitti, että budesonidin terapeuttinen teho perustuu sen paikalliseen vaikutukseen. Profylaktisella budesonidilla on todettu olevan suojaava vaikutus altistumisen laukaisemaa eosinofiliaa ja yliherkkyyttä vastaan. Rhinocort Aqua lievittää nenäoireita 10 tunnin kuluessa ensimmäisen annoksen ottamisesta. Täysi teho saavutetaan vasta muutaman hoitopäivän, harvoissa tapauksissa vasta kahden viikon kuluttua. Suositelluilla annoksilla Rhinocort Aqua ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman kortisolitasoihin eikä ACTH stimulaatiovasteeseen. Kuitenkin annoksesta riippuvaa plasman ja virtsan kortisolin pitoisuuden laskua on todettu terveiltä vapaaehtoisilta lyhytaikaisen Rhinocort Aqua -hoidon aikana. Kliininen teho Rhinocort Aqua -nenäsumutteen hoitotehoa on arvioitu tuhansilla aikuisilla ja lapsilla. Useimmissa tutkimuksissa annettu Rhinocort Aqua -annos oli 32 256 mikrog nenään kerran vuorokaudessa. Alla on esimerkkejä edustavista tutkimuksista, joissa arvioitiin Rhinocort Aquan käyttöä lasten kausiluonteisen ja ympärivuotisen allergisen nuhan hoidossa. Ensisijainen tehomuuttuja oli yhdistetty nenäoirepistemäärä (combined nasal symptoms score, CNSS), joka on kolmen eri nenäoirepistemäärän summa (tukkoisuus, nuha ja aivastelu arvioituna asteikolla 0 3). Kausiluonteinen allerginen nuha 2 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa arvioitiin Rhinocort Aquan (16, 32 ja 64 mikrog kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta 400 lapsella (ikä 2 5 vuotta), joilla oli kausiluonteinen tai ympärivuotinen allerginen nuha. CNSS-pistemäärä pieneni huomattavasti lähtötilanteesta kaikissa hoitoryhmissä, myös lumeryhmässä. Rhinocort Aqua 64 mikrog -ryhmän ja lumeryhmän välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Ympärivuotinen allerginen nuha 6 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa arvioitiin Rhinocort Aquan (128 mikrog kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta 202 lapsella (ikä 6 16 vuotta), joilla oli ympärivuotinen allerginen nuha. Ensisijaiset tehomuuttujat olivat CNSS-pistemäärä ja nenän kautta tapahtuvan sisäänhengityksen huippuvirtaus (peak nasal inspiratory flow, PNIF). Rhinocort Aqua paransi CNSS- ja PNIF-arvoja tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumelääke. Rhinocort Aquan vaikutus alkoi 12 tunnin kuluttua (CNSS) ja 48 tunnin kuluttua (PNIF) ensimmäisestä annoksesta. Kliininen turvallisuus Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kasvututkimuksessa 229 prepubertaalista
lasta (ikä 4 8 vuotta) sai Rhinocort Aquaa (64 mikrog kerran vuorokaudessa) tai lumelääkettä 12 kuukauden ajan 6 kuukauden lähtötasovaiheen jälkeen. Kyseisessä tutkimuksessa kasvunopeus oli samaa luokkaa molemmissa hoitoryhmissä 12 hoitokuukauden jälkeen: kasvunopeuden keskiarvojen ero (lumelääke vs. Rhinocort Aqua) oli 0,27 cm/vuosi (95 % luottamusväli: -0,07 0,62). Vaikutus plasman kortisolipitoisuuteen Suositusannostusta käytettäessä Rhinocort Aqua ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman basaalisiin kortisolipitoisuuksiin eikä ACTH-stimulaatiovasteeseen. Terveillä koehenkilöillä todettiin annosriippuvaista plasman ja virtsan kortisolipitoisuuden laskua lyhytaikaisen Rhinocort Aqua -hoidon jälkeen. 5.2. Farmakokinetiikka Imeytyminen Rhinocort Aquan sisältämän budesonidin systeeminen hyötyosuus on noin 33 % mitatusta annoksesta. Aikuisten plasmassa huippupitoisuus on 0,64 nmol/l 256 mikrog budesonidiannoksen (Rhinocort Aqua) jälkeen, ja se saavutetaan 0,7 tunnissa. Aikuisista mitattu AUC-arvo on 2,7 nmol h/l 256 mikrog budesonidiannoksen (Rhinocort Aqua) jälkeen. Jakautuminen Budesonidin jakautumistilavuus on noin 3 l/kg. Budesonidi sitoutuu plasman proteiineihin keskimäärin 85 90-prosenttisesti. Biotransformaatio Budesonidi läpikäy laajan (noin 90 %) ensikierron maksametabolian. Metaboliittien glukokortikoidivaikutus on vähäinen. Tärkeimpien metaboliittien eli 6-beeta-hydroksibudesonidin ja 16- alfa-hydroksiprednisolonin glukokortikoidivaikutus on alle 1 % budesonidin vaikutuksesta. Budesonidin metabolia tapahtuu pääasiassa CYP3A-välitteisesti (CYP450-järjestelmän alaperhe). Budesonidi ei käy läpi paikallista metabolista inaktivaatiota nenässä. Eliminaatio Budesonidin metaboliitit erittyvät sellaisinaan tai konjugaatteina pääasiassa munuaisten kautta. Muuttumatonta budesonidia ei ole tavattu virtsasta. Budesonidin systeeminen puhdistuma on nopea (noin 1,2 l/min) ja puoliintumisaika plasmassa i.v. annon jälkeen on keskimäärin 2-3 tuntia. Lineaarisuus Kliinisesti relevantilla annosalueella budesonidin kinetiikka on lineaarisessa suhteessa annokseen. Budesonidin systeeminen puhdistuma on noin 0,5 l/min 4 6-vuotiaiden astmaa sairastavien lasten elimistössä. Puhdistuma painokiloa kohti on lasten elimistössä noin 50 % suurempi kuin aikuisten elimistössä. Inhaloidun budesonidin terminaalinen puoliintumisaika astmaa sairastavien lasten elimistössä on noin 2,3 tuntia eli suunnilleen sama kuin terveissä aikuisissa. 256 mikrog budesonidiannoksen (Rhinocort Aqua) jälkeen lapsista mitattu AUC-arvo on 5,5 nmol h/l. Tulos osoittaa, että Rhinocort Aquaa käytettäessä lasten systeeminen glukokortikosteroidialtistus on suurempi kuin aikuisten. Kliinisillä suositusannoksilla budesonidin farmakokinetiikka on suhteessa annokseen ja altistus plasmassa suhteessa potilaan painoon. Tämä on otettava huomioon lapsen annoksesta päätettäessä. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutit, subakuutit ja pitkäaikaiset toksisuustutkimukset osoittavat budesonidilla olevan samankaltaisia systeemivaikutuksia, kuten painonlasku sekä imukudosten ja lisämunuaiskuoren surkastumista, kuin muilla glukokortikosteroideilla.
Kuudessa erilaisessa koesarjassa budesonidilla ei todettu olevan mutageenisiä tai klastogeenisia vaikutuksia. Aivoglioomien lisääntymistä, jota tavattiin urosrotilla suoritetussa karsinogeenisuustutkimuksessa, ei enää todettu uusintatutkimuksessa. Glioomien esiintyminen oli sama kaikissa aktiivilääkettä (budesonidi, prednisoloni, triamsinoloniasetonidi) saaneissa ryhmissä sekä verrokkiryhmissä. Urosrotilla ensimmäisessä karsinogeenisuustutkimuksessa tavattuja maksamuutoksia (primaarisia maksasolukasvaimia) esiintyi myös uusintatutkimuksessa sekä budesonidilla että vertailluilla glukokortikosteroideilla. Nämä johtuvat mitä todennäköisimmin reseptorivaikutuksesta ja ovat lajille ominaisia. Kliinisen kokemuksen mukaan ei budesonidi eivätkä muut glukokortikosteroidit aiheuta aivoglioomia tai primaarisia maksasolukasvaimia ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Dinatriumedetaatti Kaliumsorbaatti (E202) Vedetön glukoosi Mikrokiteinen selluloosa (E460) Karmelloosinatrium (E466) Polysorbaatti 80 (E433) Suolahappo Puhdistettu vesi 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei tietoja. 6.3. Kestoaika 2 vuotta. 6.4. Säilytys Säilytä alle 30 C, ei saa jäätyä. 6.5. Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 10 ml:n ruskeassa lasisessa sumutepullossa, joka on varustettu 50 mikrolitran annostelijalla. Nenäkappale seuraa mukana. Pakkauskoko: 120 annosta. 6.6. Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käytettäessä Rhinocort Aqua -nenäsumutetta ensimmäistä kertaa, pulloa tulee ravistaa ja suihkuttaa useita kertoja (5-10 kertaa) ilmaan niin, että suihke on tasainen. Jos nenäsumutetta ei käytetä päivittäin, niin se on ladattava uudelleen suihkuttamalla kerran ilmaan ennen käyttöä.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA AstraZeneca Oy Itsehallintokuja 4 02600 Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT Rhinocort Aqua 32 mikrog/annos: 12562 Rhinocort Aqua 64 mikrog/annos: 12563 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 1.12.1998 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29.5.2007 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21.01.2016