1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Metformin Actavis 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Metformin Actavis tabletti sisältää 1000 mg metformiinihydrokloridia, joka vastaa 780 mg metformiiniemästä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen, kapselin muotoinen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on jakouurre. Jakouurteen toiselle puolelle on kaiverrettu M ja toiselle puolelle T. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tyypin 2 diabeteksen (diabetes mellitus) hoito, etenkin ylipainoisilla potilailla, joilla ei saavuteta riittävää verensokerin hallintaa pelkän ruokavalion ja liikunnan avulla. Aikuisilla Metformin Actavis tabletteja voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmähoitona muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin kanssa. Yli 10-vuotiaille lapsille ja nuorilla Metformin Actavis tabletteja voidaan käyttää yksinään tai yhdessä insuliiniin kanssa. Ylipainoisilla, tyypin 2 diabetesta sairastavilla aikuispotilailla on havaittu diabeteksesta johtuvien komplikaatioiden vähenemistä, kun metformiinia on käytetty ensisijaislääkkeenä ruokavaliohoidon epäonnistuttua (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset Monoterapia ja yhdistelmähoito muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa Tavanomainen aloitusannos on 500 mg tai 850 mg metformiinihydrokloridia 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa aterian yhteydessä tai sen jälkeen. 10-15 vuorokauden kuluttua annosta on säädettävä verensokerimääritysten mukaan. Annoksen asteittainen suurentaminen voi parantaa gastrointestinaalista siedettävyyttä. Suositeltu enimmäisannos on 3 g metformiinihydrokloridia vuorokaudessa; jaettuna kolmeen osaannokseen. Jos suunnitellaan siirtymistä toisesta suun kautta otettavasta diabeteslääkkeestä metformiiniin, on toinen lääkitys ensin lopetettava, ja metformiinihoito aloitetaan sen jälkeen edellä esitetyllä annoksella.
Yhdistelmähoito insuliinin kanssa: Metformiinia ja insuliinia voidaan käyttää samanaikaisesti paremman verensokeritasapainon saavuttamiseksi. Tällöin metformiinihydrokloridia annetaan tavallisen aloitusannoksen verran, eli yksi 500 mg:n tai yksi 850 mg:n tabletti 2-3 kertaa päivässä, ja insuliiniannostusta säädetään verensokerimääriysten mukaan. Iäkkäät potilaat: Koska iäkkäillä potilailla saattaa ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, metformiiniannos on määritettävä munuaisten toiminnan perusteella. Säännöllinen munuaisten toiminnan seuranta on välttämätöntä (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Monoterapia ja yhdistelmähoito insuliinin kanssa Metformin Actavis tabletteja voidaan käyttää yli 10-vuotiaille lapsille ja nuorille. Tavallinen aloitusannos on 500 mg tai 850 mg metformiinihydrokloridia kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai sen jälkeen. 10-15 vuorokauden kuluttua annosta on säädettävä verensokerimääritysten mukaan. Annoksen asteittainen suurentaminen voi parantaa gastrointestinaalista siedettävyyttä. Suurin suositeltu metformiinihydrokloridiannos on 2 g vuorokaudessa; jaettuna 2-3 osa-annokseen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Diabeettinen ketoasidoosi, diabeettisen kooman uhka. Munuaisten vajaatoiminta tai toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min). Akuutit sairaustilat, jotka saattavat muuttaa munuaisten toimintaa, kuten kuivuminen, vakava infektio tai sokki. Akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat aiheuttaa kudosten hapenpuutetta, kuten sydämen tai hengityselimistön vajaatoiminta, äskettäin sairastettu sydäninfarkti tai sokki. Maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maitohappoasidoosi Maitohappoasidoosi on harvinainen mutta vakava (korkea kuolleisuus, ellei hoitoa saada nopeasti) aineenvaihdunnallinen häiriö, joka voi aiheutua metformiinin kertymisestä elimistöön. Maitohappoasidoositapauksia on raportoitu pääosin sellaisilla diabetespotilailla, joilla on ollut merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Maitohappoasidoosin kehittymistä voidaan, ja sitä pitääkin, pyrkiä vähentämään huomioimalla muut riskitekijät, kuten huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkään jatkunut paasto, alkoholin liikakäyttö, maksan vajaatoiminta ja mikä tahansa tila, johon liittyy hypoksiaa. Diagnoosi: Maitohappoasidoosin riski on aina huomioitava, jos metformiinia käyttävällä potilaalla ilmenee epämääräisiä oireita, kuten lihaskramppeja sekä ruoansulatushäiriöitä (kuten vatsakipu) ja vaikea-asteista voimattomuutta lihaskramppien yhteydessä. Maitohappoasidoosille tunnusomaisia oireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu ja alilämpöisyys (hypotermia) sekä näitä seuraava tajuttomuus. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat alentunut veren pharvo, plasman laktaattipitoisuus yli 5 mmol/l, lisääntynyt anioninvaje sekä kohonnut laktaatti- /pyruvaattisuhde. Jos metabolista asidoosia epäillään, on metformiinihoito keskeytettävä ja potilas viipymättä siirrettävä sairaalahoitoon (ks. kohta 4.9). Lääkärien on varoitettava potilaita maitohappoasidoosin riskistä ja kerrottava sen oireista.
Munuaisten toiminta Koska metformiini erittyy munuaisten kautta, on kreatiniinipuhdistuma määritettävä (voidaan arvioida seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella; Cockcroft-Gaultin kaavan avulla) ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana: - vähintään kerran vuodessa, jos potilaan munuaisten toiminta on normaali - vähintään 2-4 kertaa vuodessa iäkkäillä potilailla sekä potilailla, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus on normaaliarvojen alarajalla. Munuaisten toiminnan heikentyminen iäkkäillä potilailla on yleistä ja oireetonta. Iäkkäitä potilaita hoidettaessa on siksi syytä erityiseen varovaisuuteen sellaisissa tilanteissa, joissa munuaisten toiminta saattaa heikentyä entisestään (esim. aloitettaessa verenpainelääkitys, nesteenpoistolääkitys tai NSAID-lääkitys). Jodia sisältävien varjoaineiden käyttö Laskimonsisäisesti annettavien, jodia sisältävien varjoaineiden käyttö röntgenkuvausten yhteydessä voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. Tämä voi aiheuttaa metformiinin akkumuloitumista, mikä puolestaan voi altistaa suuremmalle maitohappoasidoosin riskille.,metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen tällaista tutkimusta tai viimeistään tutkimusajankohtana. Lääkitystä voidaan jatkaa aikaisintaan 48 tuntia tutkimuksen jälkeen, ja vasta kun munuaisten toiminta on uudelleenarvioitu ja todettu normaaliksi (ks. kohta 4.5). Leikkaukset Metformiinihoito on keskeytettävä 48 tuntia ennen suunniteltua leikkausta, kun leikkaus tullaan suorittamaan yleisanestesiassa tai spinaali- tai epiduraalipuudutuksessa. Metformiinilääkitystä voi jatkaa aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksen tai peroraaliseen ravitsemukseen siirtymisen jälkeen, ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi. Pediatriset potilaat Ennen metformiinihoidon aloittamista, on varmistuttava, että kyseessä on tyypin 2 diabetes. Vuoden kestäneissä, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti kasvuun tai murrosikään, mutta pitkäaikaistiedot tästä aiheesta puuttuvat. Tämän vuoksi suositellaan, että metformiinihoidon mahdollisia vaikutuksia kasvuun ja murrosikään seurataan huolellisesti hoidettaessa lapsia ja etenkin esipuberteetti-ikäisiä lapsia. 10-12-vuotiaat lapset Lapsilla ja nuorilla suoritettuihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui vain 15 lasta ja nuorta, jotka olivat iältään 10-12-vuotiaita. Vaikka metformiinin teho ja turvallisuus 10-12-vuotiailla lapsilla ei eronnut verrattaessa vanhempiin lapsiin, on syytä noudattaa erityistä varovaisuutta, kun lääkettä määrätään 10-12-vuotiaille lapsille. Muut varotoimet - Kaikkien potilaiden on noudatettava ruokavaliota, jossa hiilihydraatteja nautitaan säännöllisesti pitkin päivää. Ylipainoisten potilaiden on jatkettava vähäkalorista ruokavaliotaan. - Tavanomaiset diabeteksen seurantaan kuuluvat laboratoriokokeet on suoritettava säännöllisesti. - Yksin käytettynä metformiini ei koskaan aiheuta hypoglykemiaa, mutta varovaisuuteen on syytä, kun metformiinia käytetään yhdessä insuliinin tai muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden (esim. sulfonyyliureoiden tai meglitinidien) kanssa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Seuraavien aineiden samanaikaista käyttöä metformiinin kanssa ei suositella Alkoholi Maitohappoasidoosin riski on tavallista suurempi akuutin alkoholimyrkytyksen yhteydessä, ja etenkin - jos potilas on paastonnut tai aliravittu - maksan vajaatoiminnan yhteydessä.
Alkoholin sekä alkoholia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä on vältettävä. Jodia sisältävät varjoaineet (ks. kohta 4.4) Laskimonsisäisesti annettavien jodivarjoaineiden käyttö voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja sitä kautta metformiinin kertymiseen ja maitohappoasidoosiriskin suurenemiseen. Metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen varjoainekuvausta tai viimeistään tutkimusajankohtana. Lääkityksen voi aloittaa uudestaan aikaisintaan 48 tunnin kuluttua tutkimuksesta, ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on uudelleenarvioitu ja todettu normaaliksi (ks. kohta 4.4). Seuraavia yhdistelmiä käytettäessä suositellaan varovaituutta - Glukokortikoideilla (systeemiset ja paikalliset) ja sympatomimeeteillä on luontainen hyperglykeeminen vaikutus. Tavallista tiheämpi verensokeripitoisuuden seurantaan voi olla tarvetta, etenkin hoidon alussa. Metformiiniannosta on tarvittaessa säädettävä tällaisten lääkehoitojen aikana sekä tällaisten hoitojen päättyessä. - Diureetit, ja etenkin loop-diureetit saattavat heikentää munuaisten toimintaa ja sitä kautta suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Raskaudenaikaiseen hoitamattomaan diabetekseen (raskausdiabetes tai kroonisen diabetes) liittyy suurentunut synnynnäisten epämuodostumien ja perinataalikuolleisuuden riski. Raskaudenaikaista metformiinin käyttöä koskevan rajallisen tiedon perusteella metformiini ei näyttäisi lisäävän synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Eläinkokeiden perusteella metformiinilla ei olisi haitallisia vaikutuksia raskauden kulkuun, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Metformiinin käyttöä ei kuitenkaan suositella raskauden suunnittelun eikä raskauden aikana, vaan synnynnäisten epämuodostumien riskin vähentämiseksi suositellaan veren sokeripitoisuuden pitämistä mahdollisimman normaalina insuliinin avulla. Imetys Metformiini erittyy äidinmaitoon. Imetettävillä vastasyntyneillä/lapsilla ei ole todettu haittavaikutuksia. Koska tietoa on kuitenkin vain rajallisesti, ei imetystä suositella metformiinihoidon aikana. Metformiinilääkitystä harkittaessa on mietittävä imetyksen lopettamista, ja päätöksenteossa huomioitava niin imetyksestä saatavat hyödyt kuin lääkityksestä mahdollisesti lapselle aiheutuvat riskitkin. Hedelmällisyys Metformiini ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen, kun sitä annettiin 600 mg painokiloa kohden päivässä, mikä on noin 3-kertainen määrä verrattuna ihmisille suositeltuun enimmäispäiväannokseen perustuen kehon pinta-alavertailuihin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Metformiinimonoterapia ei aiheuta hypoglykemiaa, eikä näin ollen vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Potilaita on kuitenkin varoitettava hypoglykemian riskistä, jos he käyttävät metformiinia yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa (sulfonyyliureat, insuliini tai meglitinidit). 4.8 Haittavaikutukset
Seuraavia haittavaikutuksia voi ilmetä metformiinihoidon yhteydessä. Haittavaikutusten esiintymistiheys on luokiteltu seuraavasti: - hyvin yleiset ( 1/10) - yleiset (1/100, <1/10) - melko harvinaiset (1/1 000, <1/100) - harvinaiset (1/10 000, <1/1 000) - hyvin harvinaiset (<1/10 000) - yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hyvin harvinaiset: Maitohappoasidoosi (ks. kohta 4.4). Pitkäaikaisen metformiinin käytön yhteydessä B 12 -vitamiinin imeytymisen heikkeneminen ja sen pitoisuuden aleneminen seerumissa. Tämä etiologia on huomioitava, jos potilaalla todetaan megaloblastinen anemia. Hermosto: Yleiset: Makuhäiriöt. Ruoansulatuselimistö: Hyvin yleiset: Gastrointestinaaliset häiriöt, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakivut ja huonontunut ruokahalu. Näitä haittavaikutuksia ilmenee eniten hoidon alkuvaiheessa, ja oireet menevät useimmiten ohi itsestään. Tällaisten haittavaikutusten välttämiseksi metformiini olisi otettava kahtena tai kolmena päivittäisenä osa-annoksena aina ruokailun yhteydessä tai sen jälkeen. Annoksen hidas ja asteittainen suurentaminen voi myös parantaa gastrointestinaalista siedettävyyttä. Maksa ja sappi: Hyvin harvinaiset: Yksittäisiä poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa sekä yksittäisiä hepatiittitapauksia on raportoitu. Nämä tilanteet ovat korjaantuneet metformiinihoidon lopettamisen jälkeen. Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin harvinaiset: Ihoreaktiot, kuten eryteema, kutina ja urtikaria. Pediatriset potilaat Julkaistuissa tutkimustuloksissa, valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa ja kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana rajoitettu määrä vuoden ajan metformiinilääkitystä saavia 10-16-vuotiaita lapsia ja nuoria, raportoidut haittatapahtumat olivat luonteeltaan ja vakavuudeltaan samanlaisia kuin aikuisilla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta
4.9 Yliannostus Hypoglykemiaa ei ole todettu 85 mg:n metformiiniannoksilla, mutta maitohappoasidoosia on ilmennyt näillä annoksilla. Suuret metformiiniyliannokset tai muut samanaikaiset riskitekijät saattavat johtaa maitohappoasidoosiin. Maitohappoasidoosi on lääketieteellinen hätätilanne, joka vaatii sairaalahoitoa. Hemodialyysi on tehokkain tapa poistaa elimistöstä laktaattia ja metformiinia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun ottamatta insuliineja; Biguanidit, ATC-koodi: A10BA02 Vaikutusmekanismi Metformiini on biguanideihin kuuluva antidiabeettinen aine, joka alentaa plasman glukoosipitoisuutta sekä aterioiden välillä että niiden jälkeen. Metformiini ei stimuloi insuliinin eritystä, eikä näin ollen aiheuta hypoglykemiaa. Metformiini vaikuttaa kolmella eri tavalla: (1) alentamalla maksan glukoosituotantoa estämällä glukoneogeneesiä ja glykogenolyysiä. (2) lisäämällä insuliiniherkkyyttä lihaksissa ja parantamalla glukoosin perifeeristä soluunottoa ja hkäyttöä. (3) hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistossa. Farmakodynaamiset vaikutukset Metformiini stimuloi solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin. Metformiini lisää kaikentyyppisten tunnettujen glukoosinkuljettajaproteiinien (GLUT) kapasiteettia. Metformiinilla on suotuisa vaikutus ihmisten rasva-aineenvaihduntaan riippumatta sen vaikutuksista glykemiaan. Keskipitkä- ja pitkäkestoisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin on todettu pienentävän kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksia. Kliininen teho ja turvallisuus: Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) on osoittanut huolellisen verensokerin hallinnan pitkäaikaishyödyt aikuisilla tyypin 2 diabetespotilailla. Ylipainoisilla potilailla (joilla ruokavaliohoito yksinään ei ollut riittävä) suoritetun metformiinitutkimuksen tulokset osoittivat: - diabetekseen liittyvien komplikaatioiden absoluuttisen riskin merkitsevän vähenemisen metformiinilääkitystä saaneiden ryhmässä (29,8 tapausta / 1000 potilasvuotta) verrattuna pelkästään ruokavaliohoitoa saaneiden ryhmään (43,3 tapausta / 1000 potilasvuotta), p=0,0023; sekä verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliureaa tai insuliinia monoterapiana saaneiden ryhmään (40,1 tapausta / 1000 potilasvuotta), p=0,0034. - diabetekseen liittyvän absoluuttisen kuolleisuusriskin merkitsevän vähenemisen metformiinilääkitystä saaneiden ryhmässä (7,5 tapausta / 1000 potilasvuotta) verrattuna pelkästään ruokavaliohoitoa saaneiden ryhmään (12,7 tapausta / 1000 potilasvuotta), p= 0,017. - absoluuttisen kokonaiskuolleisuusriskin merkitsevän vähenemisen metformiinia saaneiden ryhmässä (13,5 tapausta / 1000 potilasvuotta) verrattuna pelkkää ruokavaliohoitoa saaneiden ryhmään (20,6 tapausta / 1000 potilasvuotta) (p= 0,011); sekä verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliureaa tai insuliinia monoterapiana saaneiden ryhmään (18,9 tapausta / 1000 potilasvuotta) (p= 0,021). - absoluuttisen sydäninfarktiriskin merkitsevän vähenemisen metformiinihoitoa saaneiden ryhmässä (11 tapausta / 1000 potilasvuotta) verrattuna pelkkää ruokavaliohoitoa saaneiden ryhmään (18 tapausta / 1000 potilasvuotta) (p=0,01).
Metformiinin kliinistä hyötyä ei ole osoitettu, kun sitä on käytetty toissijaisena lääkkeenä yhdistettynä sulfonyyliureaan. Tyypin 1 diabeteksessa metformiinin ja insuliinin yhdistelmää on käytetty joidenkin potilaiden hoidossa, mutta yhdistelmän kliinistä hyötyä ei ole vahvistettu. Pediatriset potilaat Vuoden kestäneissä, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui rajallinen määrä 10-16- vuotiata lapsia ja nuoria, todettiin samanlainen vaste veren glukooispitoisuudessa kuin aikuisilla. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Huippupitoisuus seerumissa (T max ) saavutetaan 2,5 tunnissa suun kautta otetun metformiiniannoksen jälkeen. Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä yhden 500 mg:n tai 850 mg:n metformiinihydrokloriditabletin absoluuttinen hyötyosuus on noin 50-60 %. Suun kautta otetun annoksen jälkeen ulosteisiin erittyi imeytymättömänä noin 20-30 % annoksesta. Suun kautta otetun metformiinin imeytyminen on saturoituvaa ja epätäydellistä. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikka näyttäisi olevan epälineaarinen. Suositeltuja metformiiniannoksia ja annostusohjeita noudatettaessa vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan 24-48 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat normaalisti alle 1 mikrog/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin huippupitoisuus plasmassa (C max ) ei ylittänyt 4 mikrogrammaa/ml edes enimmäisannoksilla. Ruokailu vähentää ja hidastaa metformiinin imeytymistä jonkin verran. 850 mg:n annoksen jälkeen todettiin 40 % pienempi plasman huippupitoisuus, 25 % pienempi AUC (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala) sekä 35 minuutin viivästymä plasman huippupitoisuuden ajankohdassa verrattuna ilman ruokaa otettuun annokseen. Näiden muutosten kliininen merkitys on tuntematon. Jakaantuminen: Metformiini ei juurikaan sitoudu plasman proteiineihin. Metformiini jakaantuu punasoluihin. Huippupitoisuus veressä jää pienemmäksi kuin huippupitoisuus plasmassa; ja nämä molemmat huippupitoisuudet saavutetaan jokseenkin samaan aikaan. Veren punasolut edustavat todennäköisimmin toissijaista jakaantumistilaa. Keskimääräinen jakaantumistilavuus (Vd) vaihtelee välillä 63-276 litraa. Biotransformaatio: Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisillä ei ole havaittu mitään metformiinimetaboliitteja. Eliminaatio: Metformiinin munuaispuhdistuma on > 400 ml/min, mikä viittaa siihen, että metformiini eliminoituisi glomerulaarisen suodattumisen ja tubulaarisen erittymisen kautta. Suun kautta otetun annoksen jälkeen näennäinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, vähenee metformiinin munuaispuhdistuma suhteessa kreatiniinipuhdistuman alenemiseen. Tämä johtaa eliminaation puoliintumisajan pitenemiseen ja suurentuneisiin metformiinipitoisuuksiin plasmassa. Pediatriset potilaat: Kerta-annostutkimus: Suun kautta otetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen farmakokinetiikan on havaittu olevan samanlainen kuin terveillä aikuisilla. Moniannostutkimus: Tutkimustulokset on saatu yhdestä tutkimuksesta. Lapsille annetulla toistuvalla annoksella 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan huippupitoisuus plasmassa (C max ) oli noin 33 % pienempi ja systeeminen altistus (AUC 0-t ) noin 40 % pienempi kuin diabetesta sairastavilla aikuisilla,
jotka olivat saaneet 500 mg:n annokset kahdesti vuorokaudessa 14 päivän ajan. Koska annos titrataan yksilöllisesti veren glukoosipitoisuuden perusteella, näiden tulosten kliininen merkitys on varsin rajallinen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä reproduktiotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Povidoni Steariinihappo, Kolloidinen vedetön piidioksidi Kalvopäällyste: Hypromelloosi Titaanidioksidi (E 171) Makrogoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Läpinäkyvät tai läpinäkymättömät PVC/Al-läpipainopakkaukset 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 400 kalvopäällysteistä tablettia HDPE:stä tai polypropyleenistä valmistetut tablettipurkit, joissa kiinni painettava HDPE/LDPE-kansi 20, 30, 60, 90, 100, 180, 200, 250, 400, 500 kalvopäällysteistä tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 27180 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7.6.2011 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 03.02.2014