LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lynparza 50 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää 50 mg olaparibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova. Valkoinen, läpinäkymätön, kokoa 0 oleva kova kapseli, jossa merkintä OLAPARIB 50 mg ja AstraZenecan logo mustalla painovärillä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Lynparza on tarkoitettu monoterapiana uusiutunutta platinaherkkää korkean pahanlaatuisuusasteen seroosia epiteelistä munasarja-, munanjohdin- tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, kun potilailla on BRCA-mutaatio (ituradan ja/tai somaattinen) sekä hoitovaste (täydellinen tai osittainen vaste) platinapohjaiselle solunsalpaajahoidolle. 4.2 Annostus ja antotapa Lynparza-hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön. Potilaan rintasyövän alttiusgeenin (BRCA) mutaatio (joko ituradan tai kasvaimen mutaatio) on varmistettava ennen Lynparza-hoidon aloittamista. BRCA-mutaatio on osoitettava validoidulla testausmenetelmällä tällaisiin määrityksiin perehtyneessä laboratoriossa (ks. kohta 5.1). Potilaista, joilla on somaattinen BRCA-mutaatio kasvaimessa, on vain vähän tietoa (ks. kohta 5.1). Potilaille, joilla on BRCA-mutaatio, on annettava geneettistä neuvontaa paikallisten säädösten mukaisesti. Annostus Lynparza-valmisteen suositeltu annos on 400 mg (kahdeksan kapselia) kaksi kertaa vuorokaudessa, mikä vastaa 800 mg:n kokonaisvuorokausiannosta. Potilaiden on aloitettava Lynparza-hoito viimeistään 8 viikon kuluttua viimeisen platinaa sisältävän hoitoannoksen jälkeen. Hoitoa suositellaan jatkamaan perussairauden etenemiseen asti. Lynparzalla uudelleenhoitamisesta sairauden uusiutumisen jälkeen ei ole tietoa (ks. kohta 5.1). 2

Unohtunut annos Jos potilas unohtaa ottaa Lynparza-annoksen, hänen on otettava seuraava tavanomainen annos normaaliin ajankohtaan. Annoksen muuttaminen Hoito voidaan keskeyttää, jotta haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja anemia, saadaan hallintaan, ja annoksen pienentämistä voidaan harkita (ks. kohta 4.8). Annosta suositellaan pienentämään 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (vastaten 400 mg kokonaisannosta vuorokaudessa). Jos annosta on tarpeen edelleen pienentää, sen pienentämistä 100 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (vastaten 200 mg kokonaisannosta vuorokaudessa) voidaan harkita. Iäkkäät potilaat Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille. 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vain vähän kliinistä tietoa. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta Lynparzan altistukseen ei ole tutkittu. Lynparza-valmistetta voidaan antaa potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min). Käytöstä keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastaville potilaille on vähän tietoa eikä sen turvallisuutta ja tehoa ole varmistettu. Sen vuoksi Lynparza-valmisteen käyttöä ei suositella näille munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Lynparza-valmistetta voidaan käyttää potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ainoastaan jos lääkkeestä saatava hyöty on suurempi kuin siitä koituva mahdollinen haitta. Lisäksi on potilaiden munuaisten toimintaa ja haittavaikutuksia seurattava tarkasti. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminnan vaikutusta Lynparzan altistukseen ei ole tutkittu. Siksi Lynparza-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiiniarvo yli 1,5-kertainen viitearvon ylärajaan nähden), koska turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu. Muut kuin kaukaasialaiset potilaat Muista kuin kaukaasialaisista potilaista on vain vähän kliinistä tietoa. Annoksen muuttaminen etnisen alkuperän vuoksi ei kuitenkaan ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Potilaat, joiden suorituskykyluokka on 2 4 Kliinistä tietoa on vain vähän potilaista, joiden suorituskykyluokka on 2 4. Pediatriset potilaat Lynparza-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei tiedetä. Tietoa ei ole saatavilla. Antotapa Lynparza otetaan suun kautta. Koska ruoka vaikuttaa olaparibin imeytymiseen, on potilaiden otettava Lynparza vähintään yhden tunnin kuluttua syömisestä ja heidän suositellaan olevan syömättä 2 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet 3

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys hoidon aikana ja 1 kuukauden ajan viimeisestä annoksesta (ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hematologinen toksisuus Olaparibia saaneilla potilailla on ilmoitettu hematologista toksisuutta mukaan lukien kliinisiä diagnooseja ja/tai laboratoriolöydöksiä; yleensä lievää tai keskivaikeaa (CTCAE-asteet 1 tai 2) anemiaa, neutropeniaa, trombosytopeniaa ja lymfosytopeniaa. Potilaiden Lynparza-hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin potilaat ovat toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamasta hematologisesta toksisuudesta (hemoglobiini-, verihiutale- ja neutrofiiliarvojen on oltava normaaliarvojen rajoissa tai CTCAE-astetta 1). Kaikkien verenkuvan parametrien kliinisesti merkittävien muutosten seuraamiseksi hoidon aikana suositellaan täydellisen verenkuvan tutkimista hoidon aloitusvaiheessa ja sen tarkkailua tämän jälkeen kerran kuussa hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana sekä tämän jälkeen määräajoin. Jos potilaalle kehittyy vaikea hematologinen toksisuus tai riippuvuutta verensiirroista, on Lynparza-hoito keskeytettävä ja aloitettava asianmukaiset hematologiset tutkimukset. Jos veriarvot ovat edelleen kliinisesti poikkeavia 4 viikon kuluttua Lynparza-hoidon keskeyttämisen jälkeen, suositellaan luuydintutkimusta ja/tai veren sytogeneettistä analyysiä. Myelodysplastinen oireyhtymä / Akuutti myelooinen leukemia Pienellä joukolla potilaita, jotka ovat saaneet Lynparza-valmistetta monoterapiana tai yhdessä muun syöpälääkkeen kanssa, on ilmoitettu myelodysplastista oireyhtymää / akuuttia myelooista leukemiaa (MDS/AML); suurin osa näistä tapauksista ovat johtaneet kuolemaan. Olaparibihoidon kesto vaihteli alle 6 kuukaudesta yli 2 vuoteen potilailla, joille kehittyi MDS/AML. Tapaukset olivat tyypillisiä sekundaariselle MDS:lle / syöpähoitoon liittyvälle AML:lle. Kaikilla potilailla oli mahdollisia MDS/AML kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä; suurimmalla osalla tapauksista oli ituradan BRCA-mutaatio ja jotkut potilaista olivat aikaisemmin sairastaneet syöpää tai luuytimen dysplasiaa. Kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa platinayhdisteillä ja monet heistä olivat saaneet myös muita DNA:ta vaurioittavia aineita sekä sädehoitoa. Potilaan asianmukaista hoitoa suositellaan, jos potilaalla todetaan Lynparza-hoidon aikana MDS ja/tai AML. Jos toisen syöpähoidon käyttöä suositellaan, on Lynparza-hoito keskeytettävä eikä sitä saa antaa yhdessä muun syöpähoidon kanssa. Pneumoniitti Pienellä joukolla olaparibia saaneita potilaita on ilmoitettu pneumoniittia, ja jotkin tapaukset ovat johtaneet kuolemaan. Pneumoniittitapauksilla ei ollut johdonmukaista kliinistä kaavaa ja tapauksia sekoittivat useat altistavat tekijät (syöpä ja/tai etäpesäkkeet keuhkoissa, taustalla oleva keuhkosairaus, tupakointi ja/tai aiempi solunsalpaajahoito ja sädehoito). Lynparza-hoito on keskeytettävä ja tutkimukset on aloitettava välittömästi, jos potilaalle ilmaantuu uusia tai pahenevia hengitysoireita, kuten hengenahdistusta, yskää ja kuumetta, tai radiologisissa tutkimuksissa havaitaan poikkeavuuksia. Lynparza-hoito on keskeytettävä ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti, jos pneumoniittidiagnoosi varmistuu. Alkio- ja sikiötoksisuus Vaikutusmekanisminsa [PARP:n (poly-adp-riboosipolymeraasin) esto] perusteella olaparibi voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Ei-kliiniset tutkimukset rotilla ovat osoittaneet, että olaparibilla on haitallisia vaikutuksia alkion ja sikiön eloonjäämiseen ja se aiheuttaa sikiölle vakavia epämuodostumia ihmisen suositusannosta (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) pienemmillä annoksilla. Raskaus/ehkäisy Lynparza-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana eikä antaa hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen (ks. kohta 4.6). 4

Yhteisvaikutukset Olaparibin antamista samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n indusorien tai estäjien kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5). Jos ennestään olaparibia käyttävä potilas tarvitsee CYP3A:n estäjää tai P-gp:n estäjää, suositellaan olaparibiin liittyvien haittavaikutusten tarkkaa seuraamista sekä näiden haittavaikutusten hallintaa annosta pienentämällä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varsinaisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Myelosuppressiivisen toksisuuden tehostumista ja pitkittymistä on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa olaparibilla yhdistelmänä muiden syöpälääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien DNA:ta vaurioittavat aineet. Monoterapiana käytetyn Lynparza-valmisteen suositeltu annos ei sovi käytettäväksi yhdistelmähoitona muiden syöpälääkevalmisteiden kanssa. Olaparibin yhdistelmää rokotteiden tai immuunivastetta ehkäisevien aineiden kanssa ei ole tutkittu. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos näitä lääkkeitä annetaan yhdessä olaparibin kanssa, ja potilaita on seurattava tarkoin. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Muiden lääkkeiden vaikutus olaparibiin CYP3A4 ja CYP3A5 ovat isoentsyymejä, jotka pääasiassa vastaavat olaparibin metabolisesta poistumasta. Kliinisiä tutkimuksia tunnettujen CYP3A:n estäjien ja induktorien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty, joten näiden isoentsyymien tunnettujen voimakkaiden estäjien (esim. itrakonatsolin, telitromysiinin, klaritromysiinin, tehostettujen proteaasin estäjien, indinaviirin, sakinaviirin, nelfinaviirin, bosepreviirin ja telapreviirin) tai induktorien (esim. fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifampisiinin, rifabutiinin, rifapentiinin, karbamatsepiinin, nevirapiinin ja mäkikuisman) käyttöä samanaikaisesti olaparibin kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.4). In vitro olaparibi on effluxiproteiinin P-gp substraatti. Kliinisiä tutkimuksia tunnettujen P-gp:n estäjien ja induktorien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty. Olaparibin vaikutus muihin lääkkeisiin Olaparibi saattaa estää CYP3A4:ää in vitro eikä ole poissuljettua, etteikö olaparibi voisi lisätä altistusta tämän entsyymin substraateille in vivo. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun CYP3A4:n substraatteja käytetään yhdessä olaparibin kanssa, erityisesti jos niillä on kapea terapeuttinen marginaali (kuten esim. simvastatiinilla, sisapridilla, siklosporiinilla, torajyväalkaloideilla, fentanyylillä, pimotsidilla, sirolimuusilla, takrolimuusilla ja ketiapiinilla). Olaparibin kykyä indusoida CYP3A:ta, CYP1A2:ta, CYP2B6:ta, CYP2C9:ää, CYP2C19:ää ja P-gp:tä ei tunneta eikä ole poissuljettua, etteikö olaparibi samanaikaisesti annettuna voisi vähentää altistusta näiden aineenvaihduntaentsyymien ja kuljettajaproteiinin substraateille. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä, jos niitä käytetään samanaikaisesti olaparibin kanssa (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.6). In vitro olaparibi saattaa olla P-gp:n estäjä ja se on BRCP:n, OATP1B1:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että olaparibi saattaa lisätä altistusta P-gp:n substraateille (esim. statiineille, digoksiinille, dabigatraanille, kolkisiinille), BRCP:n substraateille (esim. metotreksaatille, rosuvastatiinille ja sulfasalatsiinille), OATP1B1:n substraateille (esim. bosentaanille, glibenklamidille, repaglinidille, statiineille ja valsartaanille), OCT1:n substraateille (esim. metformiinille) ja OCT2:n substraateille (esim. seerumin kreatiniinille). Erityisesti on noudatettava varovaisuutta, jos olaparibia annetaan yhdistelmänä minkä tahansa statiinin kanssa. 5

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset / raskauden ehkäisy naisilla Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla raskaana aloitettaessa Lynparza-hoitoa eivätkä he saa tulla raskaaksi Lynparza-hoidon aikana. Raskaustesti on tehtävä kaikille premenopausaaliselle naisille ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Lynparza-annoksen jälkeen. Myös hormoneista riippumattoman ehkäisymenetelmän käyttöä ja säännöllistä raskaustestin suorittamista on harkittava hoidon aikana, sillä olaparibilla saattaa olla yhteisvaikutus hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Raskaus Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten vakavia teratogeenisiä vaikutuksia sekä vaikutuksia alkion ja sikiön eloonjäämiseen rotalla maternaalisilla, systeemisillä altistuksilla, jotka ovat alhaisempia kuin altistukset ihmisillä terapeuttisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Ei ole olemassa tietoa olaparibin käytöstä raskaana oleville naisille. Olaparibin vaikutustavan perusteella Lynparza-valmistetta ei kuitenkaan pidä käyttää raskauden aikana eikä naisille, jotka ovat hedelmällisessä iässä ja jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana, eikä 1 kuukauteen viimeisen Lynparza-annoksen jälkeen (katso edellisestä kohdasta Hedelmällisessä iässä olevat naiset / raskauden ehkäisy naisilla lisätietoja ehkäisystä ja raskaustesteistä). Imetys Eläinkokeita olaparibin erittymisestä rintamaitoon ei ole. Ei tiedetä, erittyvätkö olaparibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Lynparza-valmisteen farmakologisten ominaisuuksien vuoksi sitä ei saa käyttää imetyksen aikana eikä 1 kuukauteen viimeisen olaparibiannoksen jälkeen (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Kliinistä tietoa vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Eläinkokeissa ei todettu vaikutuksia hedelmöittymiseen, mutta alkion/sikiön eloonjäämiseen liittyviä haittavaikutuksia todettiin (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lynparza-hoidon aikana on raportoitu asteniaa, väsymystä ja heitehuimausta. Jos potilaalla on näitä oireita, hänen on noudatettava varovaisuutta ajaessaan tai koneita käyttäessään. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Monoterapiana annetun olaparibihoidon yhteydessä on esiintynyt haittavaikutuksia, jotka ovat yleensä olleet vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita (CTCAE-astetta 1 tai 2) ja jotka eivät yleensä ole vaatineet hoidon keskeyttämistä. Kliinisissä tutkimuksissa olaparibia monoterapiana saaneiden potilaiden yleisimmin ( 10 %) todettuja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, dyspepsia, väsymys, päänsärky, makuaistin muutokset, heikentynyt ruokahalu, heitehuimaus, anemia, neutropenia, lymfopenia, punasolujen keskimääräisen tilavuuden suureneminen ja kreatiniiniarvojen suureneminen. Haittavaikutustaulukko Seuraavat haittavaikutukset todettiin kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka saivat Lynparza-valmistetta monoterapiana. Niiden esiintymistiheys on ilmoitettu käyttämällä CIOMS III -yleisyysluokitusta ja ne on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan käyttäen suositeltuja termejä. Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Tämä kohta sisältää tietoja ainoastaan loppuun saatetuista tutkimuksista, joissa potilaiden altistus tunnettiin. 6

Taulukko 1 MedDRA-elinjärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Ruoansulatuselimistö Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset a b c d Yhteenveto haittavaikutuksista 7 Haittavaikutukset Kaikkien CTCAE-vaikeusasteiden esiintymistiheys Hyvin yleinen Heikentynyt ruokahalu Hyvin yleinen Päänsärky, heitehuimaus, makuaistin muutokset Hyvin yleinen Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, dyspepsia Yleinen Ylävatsakipu, suutulehdus Hyvin yleinen Väsymys (astenia mukaan lukien) Hyvin yleinen Anemia (hemoglobiiniarvon pieneneminen) a, b, neutropenia (neutrofiilien absoluuttisen määrän pieneneminen) a, b, lymfosytopenia (imusolujen määrän pieneneminen) a, b, veren kreatiniiniarvon suureneminen a, d, punasolujen keskimääräisen tilavuuden suureneminen a, c Yleinen Trombosytopenia (verihiutaleiden määrän pieneneminen) a, b Esiintymistiheys CTCAE-astetta 3 tai suurempi Melko harvinainen Heikentynyt ruokahalu Melko harvinainen Heitehuimaus, päänsärky Yleinen Pahoinvointi, oksentelu, ripuli Melko harvinainen Ylävatsakipu, suutulehdus Yleinen Väsymys (astenia mukaan lukien) Hyvin yleinen Anemia (hemoglobiiniarvon pieneneminen) a, b, lymfosytopenia (imusolujen määrän pieneneminen) a, b Yleinen Neutropenia (neutrofiilien absoluuttisen määrän pieneneminen) a, b, trombosytopenia (verihiutaleiden määrän pieneneminen) a, b Melko harvinainen Veren kreatiniiniarvon suureneminen a, d Kuvaa laboratoriolöydösten, ei ilmoitettujen haittavaikutusten määrää. Hemoglobiiniarvon, neutrofiilien absoluuttisen määrän ja verihiutaleiden ja imusolujen määrän pieneneminen vastaa vähintään CTCAE-astetta 2. Punasolujen keskimääräisen tilavuuden suureneminen lähtötilanteesta viitearvon ylärajaa (ULN) suuremmaksi. Arvot näyttivät palautuvan normaaleiksi hoidon keskeyttämisen jälkeen eikä mitään kliinisiä seurauksia näyttänyt olevan. Kaksoissokkoutetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen tulokset osoittivat, että määrän suurenemisen mediaani (prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta) oli enintään 23 % pysyen yhdenmukaisena hoidon ajan ja palautuen samaksi kuin lähtötilanteessa hoidon keskeyttämisen jälkeen eikä selviä kliinisiä jälkiseurauksia ollut. 90 % potilaista oli lähtötilanteessa CTCAE-astetta 0 ja 10 % potilaista oli lähtötilanteessa CTCAE-astetta 1. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Olaparibihoiton yhteydessä raportoidaan usein ruoansulatuskanavan toksisuuksia, jotka ovat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä (CTCAE-astetta 1 tai 2) ja ajoittaisia ja niitä voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta ja/tai käyttämällä samanaikaisia lääkevalmisteita (esim. pahoinvointilääkitys). Oksentelua ja pahoinvointia ennaltaehkäisevä hoito ei ole tarpeen. Anemia ja muut hematologiset toksisuudet ovat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä (CTCAE-astetta 1 tai 2), mutta CTCAE-asteen 3 ja sitäkin vaikeampia tapahtumia on ilmoitettu. Täydellisen verenkuvan tutkimista suositellaan hoidon aloitusvaiheessa ja jatkossa kerran kuukaudessa hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana sekä tämän jälkeen määräajoin kaikkien parametrien kliinisesti merkittävien

muutosten seuraamiseksi. Muutokset saattavat edellyttää hoidon keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä ja/tai lisähoitoa. Pediatriset potilaat Pediatrisilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia. Muut erityisryhmät Iäkkäistä ( 75 -vuotiaista) ja muista kuin kaukaasialaisista potilaista on saatavilla vain vähän turvallisuustietoa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Lynparza-valmisteen yliannostukseen ei ole erityistä hoitoa eikä yliannostuksen oireita ole varmistettu. Yliannostuksen tapahtuessa lääkärin on annettava tavanomaista tukihoitoa sekä oireiden mukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset lääkkeet, ATC-koodi: <ei vielä määritelty> Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset Lynparza on voimakas ihmisen poly-adp-riboosipolymeraasientsyymien (PARP-1, PARP-2 ja PARP-3) estäjä ja sen on osoitettu estävän tiettyjen kasvainsolulinjojen kasvua in vitro ja kasvaimen kasvua in vivo joko yksinään käytettynä tai yhdistelmänä vakiintuneiden solunsalpaajahoitojen kanssa. PARP tarvitaan DNA:n yhden juosteen katkosten tehokkaaseen korjaukseen, ja PARP:in avulla tapahtuvan korjauksen tärkeänä edellytyksenä on, että kromatiinin muuntumisen jälkeen PARP muuntaa itse itsensä ja irtoaa DNA:sta, mikä helpottaa emäksen poistokorjausjärjestelmän (base excision repair, BER) entsyymien pääsyä DNA:han. Kun Lynparza sitoutuu DNA:han liittyneen PARP:in aktiiviseen kohtaan, se estää PARP:in irtoamisen ja vangitsee sen DNA:han, estäen siten DNA:n korjauksen. Replikoituvissa soluissa tämä johtaa DNA:n kaksoiskierteen katkoksiin, kun replikaatiohaarukat kohtaavat PARP-DNA-adduktin. Normaaleissa soluissa korjaus homologisella rekombinaatiolla (homologous recombination repair, HRR), joka edellyttää toimivia BRCA1- ja 2-geenejä, on tehokas näiden DNA:n kaksoiskierteen katkosten korjauksessa. Jos toimivia BRCA1- tai 2-geenejä ei ole, DNA:n kaksoiskierteen katkoksia ei voida korjata homologisella rekombinaatiolla. Sen sijaan aktivoituvat vaihtoehtoiset ja virheille alttiit reitit, kuten ei-homologinen säikeiden päiden yhteenliittäminen (nonhomologous end joining, NHEJ), mikä lisää genomin epävakaisuutta. Useiden replikaatiosyklien jälkeen genomin epävakaus voi saavuttaa sietämättömän tason ja aiheuttaa syöpäsolun kuoleman, koska syöpäsolujen DNA-vauriokuorma on normaaleihin soluihin nähden suuri. in vivo malleissa, joissa BRCA toimii puutteellisesti olaparibin antaminen platinahoidon jälkeen hidasti kasvaimen etenemistä ja pidensi kokonaiselinaikaa pelkkään platinahoitoon verrattuna. BRCA-mutaation toteaminen Potilaat soveltuvat Lynparza-hoitoon, jos heillä on varmistettu haitallinen tai epäilty haitallinen BRCA-mutaatio (eli mutaatio, joka häiritsee normaalia geenin toimintaa) joko ituradassa tai kasvaimessa (todetaan asianmukaisesti validoidulla kokeella). 8

Kliininen teho Vaiheen II satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessta (tutkimus 19) tutkittiin olaparibin turvallisuutta ja tehoa ylläpitohoitona uusiutunutta platinaherkkää (PSR) korkean pahanlaatuisuusasteen seroosia munasarjasyöpää, mukaan lukien munanjohdin- tai primaari peritoneaalinen syöpä, sairastavilla potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet kahta tai useampaa platinaa sisältävää hoitoa. Tutkimuksessa verrattiin olaparibiylläpitohoidon tehoa taudin etenemiseen asti tilanteeseen, jossa ei käytetty ylläpitohoitoa, 265 potilaalla (136 sai olaparibia ja 129 lumelääkettä), joilla oli uusiutunut platinaherkkä seroosi munasarjasyöpä ja joilla oli hoitovaste [täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR)], joka varmistettiin RECIST-kriteerien ja/tai Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) -ryhmän määrittämien CA-125-kriteerien mukaisesti (viimeiseen ennen hoitoa otettuun näytteeseen nähden vähintään 50 % pienentynyt CA 125 -arvo, joka oli varmistettu 28 päivän kuluttua), kahden tai useamman platinaa sisältäneen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. Ensisijainen päätemuuttuja oli etenemisvapaa elinaika (progression-free survival, PFS), joka perustui tutkijan RECIST 1.0 -kriteerien mukaiseen arvioon. Toissijaisia tehoa mittaavia päätemuuttujia olivat kokonaiselinaika (overall survival, OS), taudin hallinan aste (disease control rate, DCR), joka määriteltiin varmistettuna CR/PR + SD (vakaa tauti), terveyteen liittyvä elämänlaatu (health related quality of life, HRQoL) ja sairauteen liittyvät oireet. Tutkimuksesta tehtiin myös eksploratiiviset analyysit ajasta ensimmäiseen seuraavaan hoitoon (time to first subsequent therapy, TFST) tai kuolemaan sekä ajasta toiseen seuraavaan hoitoon (time to second subsequent therapy, TSST - lähes sama kuin PFS2) tai kuolemaan. Tutkimukseen otettiin mukaan ainoastaan PSR-potilaita, joilla oli platinaherkkä (platinavapaa ajanjakso yli 12 kuukautta) tai osittain platinaherkkä (platinavapaa ajanjakso 6 12 kuukautta) sairaus ja joilla oli hoitovaste viimeisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. Potilaat eivät olleet voineet saada aiemmin olaparibia tai muuta PARP:n estäjää. Potilaat olivat voineet saada aiemmin bevasitsumabia, mutta ei satunnaistamista välittömästi edeltävän hoitojakson aikana. Uudelleen hoitoa olaparibilla ei sallittu olaparibi-hoitoa seuranneen syövän etenemisen jälkeen. Potilaat satunnaistettiin tutkimukseen keskimäärin 40 päivää viimeisen platinapohjaisen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen. He olivat saaneet keskimäärin kolme aiempaa solunsalpaajahoitoa (vaihteluväli 2 11) ja 2,6 aiempaa platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa (vaihteluväli 2 8). Olaparibiryhmän potilaat saivat hoitoa pidempään kuin lumelääkeryhmän potilaat. Yhteensä 54 (39,7 %) olaparibiryhmän potilasta ja 14 (10,9 %) lumelääkeryhmän potilasta sai hoitoa yli 12 kuukauden ajan. Tutkimus täytti ensisijaisen tavoitteensa osoittaa tilastollisesti merkitsevästi parempi PFS monoterapiana annetulle olaparibiylläpitohoidolle lumelääkkeeseen verrattuna koko potilasjoukossa [riskisuhde (HR) 0,35; 95 %:n luottamusväli (CI) 0,25 0,49; p < 0,00001]. Lisäksi ennalta suunnitellussa BRCA-mutaation perusteella tehdyssä alaryhmäanalyysissä todettiin, että munasarjasyöpää sairastavat potilaat, joilla oli BRCA-mutaatio (n = 136, 51,3 %), muodostivat alaryhmän, joka saavutti suurimman kliinisen hyödyn monoterapiana annetusta olaparibiylläpitohoidosta. PFS, TFST ja TSST olivat tilastollisesti merkitsevästi paremmat potilailla, joilla oli BRCA-mutaatio (n = 136). Olaparibia saaneiden potilaiden mediaani PFS parani 6,9 kuukaudella lumelääkkeeseen nähden (HR 0,18; 95 % CI 0,10 0,31; p < 0,00001; mediaani 11,2 kuukautta verrattuna 4,3 kuukauteen). Tutkijan arvio PFS:stä vastasi sokkoutetun riippumattoman radiologin keskitetysti tekemää arviota PFS:stä. Aika satunnaistamisesta ensimmäisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan (TFST) oli olaparibia saaneilla potilailla 9,4 kuukautta pidempi (HR 0,33; 95 % CI 0,22 0,50; p < 0,00001; mediaani 15,6 kuukautta verrattuna 6,2 kuukauteen). Aika satunnaistamisesta toisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan (TSST) oli olaparibia saaneilla potilailla 8,6 kuukautta pidempi (HR 0,44; 95 % CI 0,29 0,67, p = 0,00013; mediaani 23,8 kuukautta verrattuna 15,2 kuukauteen). Kokonaiselinajassa ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa (HR 0,73; 95 % CI 0,45 1,17; p = 0,19; mediaani 34,9 kuukautta verrattuna 31,9 kuukauteen). 9

BRCA-mutaatiopopulaatiossa taudin hallinta-aste 24 viikon kohdalla oli 57 % olaparibia saaneilla potilailla ja 24 % lumelääkettä saaneilla. Olaparibin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja potilaan ilmoittamissa oireissa tai HRQoL:ssä, jotka mitattiin parantumis- ja huonontumisasteina FACT/NCCN Ovarian Symptom-indeksillä (FOSI), tutkimustulosindeksillä (Trial Outcome Index, TOI) ja Functional Analysis of Cancer Therapy Ovarian kokonaispisteillä (FACT-O total). Tutkimuksen 19 keskeiset tehoa koskevat löydökset potilailla, joilla on BRCA-mutaatio on esitetty taulukossa 2 ja kuvissa 1 ja 2. Taulukko 2: Yhteenveto tutkimuksen 19 keskeisistä tehoa koskevista löydöksistä uusiutunutta platinaherkkää munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on BRCA-mutaatio PFS Olaparibi 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa N (tapahtumat/potila at) (%) Mediaani PFS (kuukausina) 26/74 (35 %) 11,2 Lumelääke 46/62 (74 %) 4,3 TSST-arvio PFS2:sta N Mediaani TSST (kuukausina) Olaparibi 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 42/74 (57 %) 23,8 Lumelääke 49/62 (79 %) 15,2 Välianalyysin OS N Mediaani OS (maturiteetti 52 %) (kuukausina) Olaparibi 400 mg 37/74 (50 %) 34,9 kaksi kertaa vuorokaudessa HR a 95 % CI p-arvo 0,18 0,10 0,31 < 0,00001 HR a 95 % CI p-arvo 0,44 0,29 0,67 0,00013 HR a 95 % CI p-arvo 0,73 0,45 1,17 0,19 Lumelääke b 34/62 (55 %) 31,9 a HR= Riskisuhde. Arvo, joka on < 1, suosii olaparibia. Analyysi tehtiin käyttämällä Coxin suhteellisen hasardin mallia, jossa huomioon otettavia tekijöitä olivat hoito, aika sairauden etenemiseen aiemmassa viimeistä edellisessä platinahoidossa, objektiivinen vaste aiemmalle viimeiselle platinahoidolle ja juutalainen syntyperä. b Noin neljäsosa BRCA-mutaatioalaryhmän potilaista, jotka olivat saaneet lumelääkettä (14/62; 22,6 %), sai myöhemmin PARP:n estäjää. N Tapahtumien määrä / satunnaistettujen potilaiden määrä; OS Kokonaiselinaika; PFS Etenemisvapaa elinaika; CI Luottamusväli; TSST Aika satunnaistamisesta toisen seuraavan hoidon alkuun tai kuolemaan. 10

Kuva 1 Tutkimus 19: Kaplan-Meier-käyrä etenemisvapaalle elinajalle potilailla, joilla oli BRCA-mutaatio (maturiteetti 53 %, tutkijan arvio) kuukausi 0 3 6 9 12 15 n-olaparibi 74 59 34 15 5 0 n-lumelääke 62 35 13 2 0 0 ----- olaparibi 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, lumelääke, x-akseli = satunnaistamisesta kulunut aika kuukausina, y-akseli = etenemisvapaa aika (Progression-free survival, PFS), n-olaparibi = riskiryhmään kuuluvien olaparibia saaneiden potilaiden määrä, n-placebo = riskiryhmään kuuluvien lumelääkettä saaneiden potilaiden määrä Kuva 2 Tutkimus 19: Kaplan-Meier-käyrä kokonaiselinajalle potilailla, joilla oli BRCA-mutaatio (maturiteetti 52 %) kuukausia 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 n- 74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 0 0 0 olaparibi n- lumelääke 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 0 0 0 ----- olaparibi 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, lumelääke, x-akseli = satunnaistamisesta kulunut aika kuukausina, y-akseli = kokonaiselinaika (overall survival, OS), n-olaparibi = riskiryhmään kuuluvien olaparibia saaneiden potilaiden määrä, n-placebo = riskiryhmään kuuluvien lumelääkettä saaneiden potilaiden määrä 11

Tutkimuksessa 19 kahdeksallatoista potilaalla identifiointiin somaattinen BRCA-mutaatio (mutaatio kasvaimessa, mutta villityyppi ituradassa). Vähäinen tieto näistä potilaista, joilla oli somaattinen BRCA-mutaatio, osoittaa, että pienemmällä määrällä olaparibia saaneista potilaista raportoitiin syövän etenemistä tai kuolemantapauksia lumelääkeryhmään verrattuna (Taulukko 3) Taulukko 3 Yhteenveto etenemisvapaasta elinajasta ja kokonaiselinajasta. Potilaat, joilla on somaattinen BRCA-mutaatio Tutkimuksessa 19 n tapahtumat/potilaat (%) Etenemisvapaa elinaika Olaparibi 400 mg kaksi kertaa 3/8 (38 %) vuorokaudessa Lumelääke 6/10 (60 %) Kokonaiselinaika Olaparibi 400 mg kaksi kertaa 4/8 (50 %) vuorokaudessa Lumelääke 6/10 (60 %) Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Lynparza-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munasarjasyövän (lukuun ottamatta rabdomyosarkoomaa ja itusolukasvaimia) hoidossa (ks. kohta 4.2 tiedoksi pediatristen potilaiden hoidosta). 5.2 Farmakokinetiikka Kaksi kertaa vuorokaudessa 400 mg:n annoksena annetun olaparibikapselin farmakokinetiikalle ovat tunnusomaisia noin 8,6 l/h:n näennäinen plasmapuhdistuma, noin 167 l:n näennäinen jakautumistilavuus ja 11,9 tunnin terminaalinen puoliintumisaika. Imeytyminen Suun kautta kapselina annostelu olaparibi imeytyy nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan tyypillisesti 1-3 tunnin kuluttua antamisesta. Useat annokset eivät aiheuta selvää kertymistä ja vakaan tilan altistukset saavutetaan noin 3-4 vuorokaudessa. Olaparibin antaminen samanaikaisesti ruuan kanssa pienensi sen imeytymisnopeutta (T max viivästyi 2 tunnilla) ja suurensi marginaalisesti imeytyneen olaparibin määrää (AUC suureni noin 20 %). Tämän vuoksi potilaiden on otettava Lynparza aikaisintaan tunnin kuluttua syömisestä ja heidän suositellaan olevan syömättä 2 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen (ks. kohta 4.2). Jakautuminen Olaparibi sitoutuu proteiineihin in vitro noin 82-prosenttisesti plasmapitoisuuksilla, jotka saavutetaan annettaessa olaparibia 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Biotransformaatio CYP3A4:n on osoitettu in vitro olevan olaparibin metaboloitumisesta ensisijaisesti vastaava entsyymi. Annettaessa naispotilaille suun kautta 14 C-olaparibia suurin osa (70 %) verenkierron radioaktiivisuudesta plasmassa aiheutui muuttumattomasta olaparibista ja se oli pääkomponenttina sekä virtsassa (15 % annoksesta) että ulosteessa (6 % annoksesta). Olaparibi metaboloituu laajasti. Suurin osa metaboliasta johtuu hapetusreaktioista, jonka jälkeen osalle muodostuneista komponenteista tapahtuu glukuronidi- tai sulfaattikonjugaatio. Plasmasta todettiin 20, virtsasta 37 ja ulosteesta 20 metaboliittia. Suurin osa niistä vastasi < 1 %:a annetusta lääkkeestä. Merkittävimmät komponentit verenkierrossa olivat hydroksisyklopropyyliosa, jonka rengas oli avautunut, ja kaksi 12

metaboliittia, joille oli tapahtunut mono-oksigenaatio (noin 10 % kumpaakin). Toinen näistä metaboliiteista oli myös päämetaboliitti kuonaeritteissä (6 % virtsan ja 5 % ulosteen radioaktiivisuudesta). Olaparibi esti in vitro vain vähän tai ei lainkaan CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C9:ää, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta tai CYP2E1:tä eikä sen odoteta olevan minkään P450-entsyymien kliinisesti merkittävä ajasta riippuvainen estäjä. In vitro -tulokset osoittivat myös, että olaparibi ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT1:n, BCRP:n tai MRP2:n substraatti eikä OATP1B3:n, OAT1:n tai MRP2:n estäjä. Eliminaatio 14 C-olaparibin kerta-annoksen jälkeen noin 86 % annostellusta radioaktiivisuudesta pystyttiin toteamaan 7 vuorokauden keräysjakson aikana, noin 44 % virtsasta ja noin 42 % ulosteesta. Suurin osa materiaalista erittyi metaboliitteina. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta olaparibille altistumiseen ei ole tutkittu. Olaparibia voidaan antaa potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min).tietoa potilaista, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), on vähän (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminnan vaikutusta olparibille altistumiseen ei ole tutkittu. Olaparibin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiiniarvo yli 1,5-kertainen viitearvon ylärajaan nähden). Iäkkäät potilaat 75-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista on vain vähän tietoa. Saatavilla olevien tietojen populaatioanalyysissä ei todettu yhteyttä olaparibin pitoisuuteen plasmassa ja potilaan iän välillä. Paino Ylipainoisista (painoindeksi > 30 kg/m 2 ) tai alipainoisista (painoindeksi < 18 kg/m 2 ) potilaista ei ole tietoa. Saatavilla olevien tietojen populaatioanalyysissä ei saatu näyttöä potilaan painon vaikutuksesta olaparibin pitoisuuksiin plasmassa. Etnisyys Ei ole riittävästi tietoja, jotta pystyttäisiin arvioimaan etnisyyden mahdollista vaikutus olaparibin farmakokinetiikkaan, koska kliininen näyttö perustuu pääasiassa kaukaasialaisiin (94 % populaatioanalyysin potilaista oli kaukaasialaisia). Vähäisten saatavilla olevien tietojen perusteella olaparibin farmakokinetiikassa ei todettu selviä etnisiä eroja japanilaisten ja kaukaasialaisten potilaiden välillä. Pediatriset potilaat Pediatrisilla potilailla ei ole tehty olaparibin farmakokinetiikkaa selvittäviä tutkimuksia. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Genotoksisuus Olaparibilla ei todettu mutageenista vaikutusta, mutta se oli klastogeeninen nisäkässoluissa in vitro. Rotille suun kautta annettuna olaparibi indusoi mikrotumia luuytimessä. Tämä klastogeenisuus vastaa olaparibin tunnettua farmakologiaa ja viittaa mahdolliseen genotoksiseen vaikutukseen ihmisessä. Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus Kuusi kuukautta kestäneissä rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa olaparibin suun kautta annetut vuorokausiannokset olivat hyvin siedettyjä. Toksisuuden merkittävin ensisijainen kohde-elin molemmissa lajeissa oli luuydin ja siihen liittyvät 13

muutokset perifeerisissä hematologisissa parametreissä. Näitä löydöksiä todettiin altistuksilla, jotka olivat alhaisempia kuin kliinisesti käytetyt annokset, ja suurimmaksi osaksi ne korjautuivat 4 viikossa annostelun lopettamisen jälkeen. Ex vivo -tutkimukset ihmisen luuydinsoluilla vahvistivat myös, että olaparibi on sytotoksinen ihmisen luuydinsoluille. Lisääntymistoksisuus Hedelmällisyystutkimuksessa naarailla, jossa rottia annosteltiin hedelmöittyneen munasolun kiinnittymiseen asti, ei todettu vaikutuksia parittelukykyyn tai tiinehtyvyyteen, vaikka joillakin eläimillä todettiin pitkittynyt kiima. Alkioiden ja sikiöiden eloonjäänti kuitenkin hiukan väheni. Rotilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskeneissa tutkimuksissa annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet merkittävää toksisuutta emolle, olaparibi vähensi alkioiden/sikiöiden eloonjäämistä, pienensi sikiöiden painoa ja aiheutti sikiöille kasvuhäiriöitä mukaan lukien huomattavia silmien epämuodostumia (esim. anoftalmia, mikrotalmia), nikamien/kylkiluiden epämuodostumia ja sisäelinten sekä luuston poikkeavuuksia. Karsinogeenisuus Olaparibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin ydin Lauroyylimakrogoli-32-glyseridit Kapselin kuori Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Gellaanikumi (E418) Kaliumasetaatti Painoväri Shellakka Musta rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) HDPE-muovipurkki, jossa lapsiturvallinen korkki ja joka sisältää 112 kovaa kapselia. Pakkauksessa on 448 kapselia (4 purkkia, á 112 kapselia). 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 14

7. MYYNTILUVAN HALTIJA AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/14/959/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu. 15

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 16

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite AstraZeneca UK Ltd. Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire SK10 2NA Iso-Britannia B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy rajoitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Myyntiluvan haltijan on toimitettava ensimmäinen tätä valmistetta koskeva määräaikainen turvallisuuskatsaus 6 kuukauden kuluessa myyntiluvan myöntämisestä. Sen jälkeen myyntiluvan haltijan on toimitettava tätä valmistetta koskevat määräaikaiset turvallisuuskatsaukset niiden vaatimusten mukaisesti, jotka on esitetty unionin viitepäivien luettelossa (EURD-luettelo), josta säädetään direktiivin 2001/83/EY 107c artiklan 7 kohdassa ja joka julkaistaan Euroopan lääkealan verkkoportaalissa. D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Riskinhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan moduulissa 1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. Päivitetty RMP tulee toimittaa Euroopan lääkeviraston pyynnöstä kun riskienhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa johtaa hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite (lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa). Jos määräaikaisen turvallisuuskatsauksen toimittaminen ja riskienhallintasuunnitelman päivitys osuvat samaan aikaan, ne voidaan toimittaa samanaikaisesti. Velvoite toteuttaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä toimenpiteitä Myyntiluvan haltijan on toteutettava seuraavat toimenpiteet esitetyn aikataulun mukaisesti: Kuvaus Myyntiluvan myöntämisen jälkeinen tehoa koskeva tutkimus: olaparibin pitkän aikavälin tehon edelleen määrittämiseksi potilailla, joilla on BRCA-mutaation omaava uusiutunut platinaherkkä korkean pahanlaatuisuusasteen seroosi munasarjasyöpä, on myyntiluvan haltijan toimitettava lopullinen kokonaiselinaikaa (overall survival, OS) koskeva analyysi vaiheen II satunnaistetusta, Määräaika 17

Kuvaus kaksoisokkoutetusta monikeskustutkimuksesta D0810C00019. Määräaika Kliininen tutkimusraportti on toimitettava viimeistään: Kesäkuu 2017 Myyntiluvan myöntämisen jälkeinen tehoa koskeva tutkimus: olaparibin tehon edelleen määrittämiseksi potilailla, joilla on BRCA-mutaation omaava uusiutunut platinaherkkä korkean pahanlaatuisuusasteen seroosi munasarjasyöpä, on myyntiluvan haltijan toimitettava tulokset vaiheen III satunnaistetusta, kaksoisokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta D0816C00002. Kliininen tutkimusraportti on toimitettava viimeistään: Myyntiluvan myöntämisen jälkeinen tehoa koskeva tutkimus: olaparibin tehon edelleen määrittämiseksi potilailla, joilla on BRCA-mutaation omaava uusiutunut platinaherkkä korkean pahanlaatuisuusasteen seroosi munasarjasyöpä, on myyntiluvan haltijan tehtävä vaiheen IV avoin, yksihaarainen, ei-satunnaistettu monikeskustutkimus potilailla, joilla on uusiutunut platinaherkkä munasarjasyöpä ja täydellinen tai osittainen hoitovaste platinapohjaiselle solunsalpaajahoidolle sekä toimintaa heikentävä ituradan tai somaattinen BRCA-mutaatio/mutaatioita. Myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimustulokset. Joulukuu 2018 Kliininen tutkimusraportti on toimitettava viimeistään: Syyskuu 2018 18

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 20

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAHVIKOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lynparza 50 mg kapseli, kova olaparibum 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kova kapseli sisältää 50 mg olaparibia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kova kapseli. 448 kapselia (4 purkkia, á 112 kapselia). 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Myrkyllinen soluille. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C. 21

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Kaikki käyttämättömät lääkevalmisteet tai lääkejätteet on hävitettävä paikallisia säädöksiä noudattaen. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Ruotsi 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/14/959/001 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA lynparza 50 mg 22

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT TIEDOT PURKKI/ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lynparza 50 mg kapseli, kova olaparibi (mock-up: olaparibum) 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kova kapseli sisältää 50 mg olaparibia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kova kapseli. 112 kapselia. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Myrkyllinen soluille. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C. 23

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Kaikki käyttämättömät lääkevalmisteet tai lääkejätteet on hävitettävä paikallisia säädöksiä noudattaen. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Ruotsi 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/14/959/001 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 24

B. PAKKAUSSELOSTE 25

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle Lynparza 50 mg kapseli, kova olaparibi Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Lynparza on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Lynparza-valmistetta 3. Miten Lynparza-valmistetta otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Lynparza-valmisteen säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Lynparza on ja mihin sitä käytetään Mitä Lynparza on ja miten se vaikuttaa Lynparza kovat kapselit sisältävät vaikuttavana aineena olaparibia. Olaparibi kuuluu PARP:n (polyadenosiinidifosfaattiriboosipolymeraasin) estäjiksi kutsuttujen syöpälääkkeiden ryhmään. PARP:n estäjät pystyvät aiheuttamaan syöpäsolujen kuoleman estämällä DNA:n korjaamiseen osallistuvan entsyymin toiminnan potilailla, joilla on mutaatioita (muutoksia) tietyissä geeneissä, joita kutsutaan nimellä BRCA (BReast CAncer gene = rintasyöpägeeni), ja joilla on riski sairastua joihinkin syöpäsairauksiin. Mihin Lynparza-valmistetta käytetään Lynparza-valmistetta käytetään sellaisten munasarjasyöpäpotilaiden hoitoon, joilla on BRCA-mutaatio. Sitä käytetään, kun syöpä on reagoinut aiempaan tavanomaiseen platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon. Sinulle tehdään testi, jotta selviää, onko syövässäsi BRCA-mutaatio. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Lynparza-valmistetta Älä ota Lynparza-valmistetta jos olet allerginen olaparibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). Älä ota Lynparza-valmistetta, jos jokin edellä mainituista koskee sinua. Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen Lynparza-valmisteen käyttöä, jos olet epävarma. 26

Varoitukset ja varotoimet Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen kuin otat Lynparza-valmistetta tai Lynparza-valmisteen käytön aikana jos sinulla testattaessa todetaan verisolujen pieni määrä. Näitä saattavat olla pieni punasolumäärä (anemia), pieni valkosolumäärä (neutropenia) tai pieni verihiutalemäärä (trombosytopenia). Katso kohdasta 4 lisätietoa näistä haittavaikutuksista sekä oireista ja merkeistä, joita sinun pitää tarkkailla (kuume tai tulehdukset, mustelmat tai verenvuoto). Ne saattavat harvoissa tapauksissa olla merkkejä vakavammista luuytimen häiriöistä, joita kutsutaan "myelodysplastiseksi oireyhtymäksi" (MDS) tai "akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi" (AML). Lääkäri saattaa tutkia luuytimesi näiden häiriöiden varalta. jos sinulla ilmenee uutta tai pahenevaa hengenahdistusta, yskää tai hengityksen vinkumista. Pienellä joukolla potilaita, jotka ovat käyttäneet Lynparza-valmistetta, on raportoitu keuhkotulehdusta. Keuhkotulehdus on vakava sairaus, joka usein vaatii sairaalahoitoa. Jos jokin edellä mainituista koskee sinua (tai olet epävarma), käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Kokeet ja seuranta Lääkäri tulee tutkimaan vertasi ennen Lynparza-hoitoa ja sen aikana. Sinulta otetaan verikoe: ennen hoitoa kerran kuukaudessa ensimmäisen hoitovuoden aikana lääkärin määräämin säännöllisin väliajoin ensimmäisen hoitovuoden jälkeen. Jos verisolujen määrä laskee pieneksi, saatat tarvita verensiirron (jossa saat uutta verta tai verituotteita luovuttajalta). Muut lääkevalmisteet ja Lynparza Kerro lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat ottaa muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita saat ilman reseptiä, ja rohdosvalmisteita, koska Lynparza voi vaikuttaa tiettyjen lääkkeiden vaikutustapaan ja tietyt lääkkeet voivat vaikuttaa Lynparza-valmisteen vaikutustapaan. Älä käytä Lynparza-valmistetta samanaikaisesti muiden syöpälääkkeiden kanssa. Kerro lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle, jos suunnittelet ottavasi rokotuksen tai lääkettä, joka heikentää immuunijärjestelmää, koska saatat tarvita huolellista seurantaa. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos käytät jotakin seuraavista lääkkeistä: itrakonatsoli käytetään sieni-infektioiden hoitoon telitromysiini, klaritromysiini käytetään bakteeri-infektioiden hoitoon tehostetut proteaasin estäjät, nelfinaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri, nevirapiini käytetään virusinfektioiden hoitoon, HIV mukaan lukien rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini käytetään bakteeri-infektioiden hoitoon, tuberkuloosi mukaan lukien fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali käytetään rauhoittavana lääkkeenä tai kouristuskohtausten ja epilepsian hoitoon mäkikuisma (Hypericum perforatum) rohdosvalmiste, jota käytetään lähinnä masennuksen hoitoon Raskaus ja imetys Älä käytä Lynparza-valmistetta, jos olet raskaana tai saatat tulla raskaaksi, sillä se saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi. Sinun on vältettävä raskaaksi tulemista käyttäessäsi tätä lääkettä. Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä tämän hoidon aikana ja yhden kuukauden ajan viimeisen Lynparza-annoksen jälkeen. Ei 27