VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Colrefuz 500 mikrogrammaa, tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 500 mikrogrammaa kolkisiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 59 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta 4.4). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, halkaisijaltaan 6 mm, litteä ja viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "0.5". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuiset: Akuutin kihdin hoitoon Kihtikohtauksen estolääkkeenä allopurinolihoidon ja urikosuuristen lääkkeiden aloituksen aikana 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Akuutin kihtikohtauksen hoito: Alkuun 1 mg (2 tablettia) ja tästä tunnin kuluttua 500 mikrogrammaa (1 tabletti). Lisää tabletteja ei saa ottaa 12 tuntiin. 12 tunnin kuluttua hoitoa voidaan tarpeen mukaan jatkaa enimmäisannoksella 500 mikrogrammaa (1 tabletti) 8 tunnin välein kunnes oireet helpottuvat. Hoitojakson tulisi päättyä kun oireet ovat helpottuneet tai kun yhteensä 6 mg (12 tablettia) on otettu. Hoitojaksossa ei tulisi ottaa enempää kuin 6 milligrammaa (12 tablettia). Kun hoitojakso on saatu päätökseen, uutta hoitojaksoa ei saa aloittaa ainakaan 3 päivään (72 tuntiin). Kihtikohtauksen estolääkkeenä allopurinolihoidon ja urikosuuristen lääkkeiden käytön aloituksen aikana: 500 mikrogrammaa kaksi kertaa päivässä. Hoidon kestosta tulisi päättää kun sellaiset seikat kuten kohtauksien esiintyvyys, kihdin kesto ja kyhmyjen esiintyvyys ja koko, on arvioitu.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, annosta on pienennettävä tai annosväliä pidennettävä. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti kolkisiinin haittavaikutusten varalta (ks. myös kohta 5.2). Jos potilaalla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä/kohtalainen maksan vajaatoiminta. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti kolkisiinin haittavaikutusten varalta. Jos potilaalla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Iäkkäät potilaat Käytössä on noudatettava varovaisuutta. Antotapa Suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen kera. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Potilaat, joilla on veren dyskrasia Raskaus Imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset, elleivät he käytä tehokasta ehkäisyä Potilaat, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta Potilaat, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta Kolkisiinia ei saa käyttää potilaille, jotka saavat hemodialyysihoitoa, sillä kolkisiini ei poistu dialyysillä tai verenvaihdolla. Kolkisiini on vasta-aiheista potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja käyttävät P-glykoproteiinin (P-gp) estäjää tai vahvaa CYP3A4:n estäjää (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kolkisiini on mahdollisesti toksinen, joten on tärkeää, että tarpeellisen tiedon ja kokemuksen omaavan lääkärin määräämää annosta ei ylitetä. Kolkisiinilla on kapea terapeuttinen leveys. Lääkkeen anto on lopetettava, jos toksisia oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ripulia ilmenee. Kolkisiini voi aiheuttaa vaikea-asteista luuydinlamaa (agranulosytoosi, aplastinen anemia, trombosytopenia). Verisolujen määrien muutokset voivat olla asteittaisia tai hyvin äkillisiä. Erityisesti aplastiseen anemiaan liittyy korkea kuolleisuus. Verenkuvan säännöllinen seuranta on ensiarvoisen tärkeää. Jos potilaalle kehittyy merkkejä tai oireita, jotka voisivat viitata verisolujen dyskrasiaan (esim. kuumetta, suutulehdus, kurkkukipua, pitkittynyttä verenvuotoa, mustelmia tai ihosairauksia), kolkisiinihoito on lopetettava välittömästi ja kattava hematologinen tutkimus on tehtävä välittömästi. Seuraavissa tapauksissa on noudatettava varovaisuutta: maksan tai munuaisten vajaatoiminta kardiovaskulaarinen sairaus ruuansulatushäiriöt iäkkäät ja heikot potilaat
potilaat, joilla on muutoksia verisolujen määrissä. Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, on seurattava huolellisesti kolkisiinin haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2). P-gp:n estäjien ja/tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö lisää kolkisiinialtistumaa, mikä voi johtaa kolkisiinin aiheuttamaan toksisuuteen, kuolemantapaukset mukaan lukien. Jos P-gp:n estäjien tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien käyttö on tarpeen potilailla, joiden munuaisten ja maksan toiminta on normaalia, kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan (ks. kohta 4.5). Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Lääkettä ei saa käyttää, jos potilaalla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos (Lapplaktaasinpuutos) tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kolkisiini on sekä CYP3A4:n että kuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Jos veressä on CYP3A4:n tai P-gp:n estäjiä, veren kolkisiinipitoisuus nousee. Toksisuutta, mukaan lukien kuolemantapauksia, on raportoitu CYP3A4:n tai P-gp:n estäjien, kuten makrolidien (klaritromysiini ja erytromysiini), siklosporiinin, ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, HIV-proteaasin estäjien, kalsiumkanavan estäjien (verapamiili ja diltiatseemi) ja disulfiraamin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4). Kolkisiini on vasta-aiheista sellaisille munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille, jotka käyttävät P-gp:n estäjää (esim. siklosporiinia, verapamiilia tai kinidiinia) tai vahvaa CYP3A4:n estäjää (esim. ritonaviiria, atatsanaviiria, indinaviiria, klaritromysiiniä, telitromysiiniä, itrakonatsolia tai ketokonatsolia) (ks. kohta 4.3). Jos P-gp:n estäjien tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien käyttö on tarpeen potilailla, joiden munuaisten ja maksan toiminta on normaalia, kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan (ks. kohta 4.4). Kolkisiiniannoksen nelinkertaista pienentämistä suositellaan, kun valmistetta annetaan samanaikaisesti P-gp:n estäjän ja/tai vahvan CYP3A4:n estäjän kanssa. Kolkisiiniannoksen kaksinkertaista pienentämistä suositellaan, kun valmistetta annetaan samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4:n estäjän kanssa. Alla olevassa taulukossa esitetään yhteenveto in vivo -tutkimuksissa havaittujen kolkisiinin ja vahvojen ja kohtalaisten CYP3A4:n estäjien ja P-gp:n estäjien yhteisvaikutusten laajuudesta. 0,6 mg:n kertaannos kolkisiinia ilman seuraavia tai niiden kanssa: Vahvat CYP3A4:n estäjät Klaritromysiini 250 mg kahdesti päivässä 7 päivän ajan Ketokonatsoli 200 mg kahdesti päivässä 5 päivän ajan Koehenkilöiden lukumäärä N=23 N=24 N=18 Prosentuaalinen muutos kolkisiinin farmakokineettisissä parametreissa C max AUC 0-t 297 190 267 339 287 345 Ohjeet annoksen pienentämiseen: 4-kertainen. Akuutin kihdin hoitojakson saa toistaa aikaisintaan kolmen päivän kuluttua. Ritonaviiri 100 mg
kahdesti päivässä 5 päivän ajan Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät Verapamiili ER 240 mg kerran päivässä 5 päivän ajan Diltiatseeemi ER 240 mg kerran päivässä 7 päivän ajan N=24 N=20 N=21 130 129 93 188 177 95 2-kertainen. Akuutin kihdin hoitojakson saa toistaa aikaisintaan kolmen päivän kuluttua. Greippimehu 240 ml kahdesti päivässä 4 päivän ajan Potentit P-gp:n estäjät Syklosporiini 100 mg:n kerta-annos N=23 324 317 4-kertainen. Akuutin kihdin hoitojakson saa toistaa aikaisintaan kolmen päivän kuluttua. Ottaen haittavaikutusten luonteen huomioon, verisolujen määrään vaikuttavien tai maksan ja/tai munuaisten toimintaan haitallisesti vaikuttavien lääkkeiden samanaikaisessa annossa on noudatettava varovaisuutta. Lisäksi lääkeaineet, kuten simetidiini ja tolbutamidi, heikentävät kolkisiinin metaboliaa, jolloin kolkisiinin plasmapitoisuus nousee. Greippimehu voi nostaa kolkisiinin pitoisuutta plasmassa. Greippimehua ei siksi saa nauttia yhdessä kolkisiinin kanssa. Suolen limakalvon toiminnan muutos voi aiheuttaa korjautuvan syanokobalamiinin (B12-vitamiinin) imeytymishäiriön. Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, jos kolkisiinia käytetään samanaikaisesti statiinien, fibraattien, siklosporiinin tai digoksiinin kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Kolkisiinin anto eläimille on aiheuttanut merkittävää hedelmällisyyden heikkenemistä. Raskaus Kolkisiini on genotoksista in vitro ja in vivo ja se on havaittu teratogeeniseksi eläinkokeissa (ks. kohta 5.3). Kolkisiinin käyttö raskauden aikana on siksi vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Imetys Kolkisiini erittyy rintamaitoon. Siksi kolkisiinin käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta 4.3).
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kolkisiinin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. Uneliaisuuden ja huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu. Yleisyys on ilmoitettu seuraavan luokittelun mukaan: Hyvin yleiset > 1/10 Yleiset > 1/100, < 1/10 Melko harvinaiset > 1/1000, < 1/100 Harvinaiset > 1/10 000, < 1/1000 Hyvin harvinaiset < 1/10 000 Tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Veri ja imukudos Tuntemattomat: luuydinlama, johon liittyy agranulosytoosi, aplastinen anemia ja trombosytopenia. Hermosto Tuntemattomat: perifeerinen neuriitti, neuropatia. Ruoansulatuselimistö Yleiset: vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli. Tuntemattomat: ruuansulatuskanavan verenvuoto. Maksa ja sappi Tuntemattomat: maksavaurio. Iho ja ihonalainen kudos Tuntemattomat: alopesia, ihottuma. Luusto, lihakset ja sidekudos Tuntemattomat: myopatia ja rabdomyolyysi. Munuaiset ja virtsatiet Tuntemattomat: munuaisvaurio. Sukupuolielimet ja rinnat Tuntemattomat: amenorrea, dysmenorrea, oligospermia, atsoospermia. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA
4.9 Yliannostus Kolkisiinilla on kapea terapeuttinen leveys ja sen yliannostus on erittäin toksinen. Erityisessä toksisuusriskissä ovat potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ruuansulatuselimistön tai sydänsairaus tai jotka ovat hyvin nuoria tai hyvin iäkkäitä. Kolkisiiniyliannostuksen jälkeen kaikki potilaat on ohjattava välittömästi lääkärin arvioitavaksi, vaikka heillä ei olisikaan varhaisia oireita. Kliininen: Akuutin yliannostuksen oireet voivat viivästyä (keskimäärin kolme tuntia). Niitä ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, vuotava gastroenteriitti, hypovolemia, elektrolyyttien poikkeamat, leukosytoosi ja hypotensio vaikea-asteisissa tapauksissa. Toinen vaihe, johon liittyy hengenvaarallisia komplikaatioita, kehittyy 24-72 tunnin kuluessa lääkkeen annosta. Siihen kuuluu monielinvajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, sekavuus, kooma, paheneva perifeerinen motorinen ja sensorinen neuropatia, sydänlihaslama, pansytopenia, rytmihäiriöt, hengityselinten vajaatoiminta ja kulutuskoagulopatia. Hengityselinlama ja kardiovaskulaarinen kollapsi johtavat yleensä kuolemaan. Jos potilas selviää, toipumiseen voi liittyä rebound-leukosytoosi ja korjaantuva alopesia, jotka ilmenevät noin viikon kuluttua lääkkeenotosta. Hoito: Antidoottia ei ole saatavilla. Toksisten aineiden poistaminen mahahuuhtelulla yhden tunnin kuluessa akuutista myrkytyksestä. Suun kautta otettavan lääkehiilen käyttöä voidaan harkita aikuisille, jotka ovat nielleet yli 0,1 mg painokiloa kohti, ja lapsille määrästä riippumatta tunnin kuluessa asian toteamisesta. Hemodialyysillä ei ole tehoa (korkea näennäinen jakautumistilavuus). Tiivis kliininen ja biologinen seuranta sairaalaympäristössä. Oireenmukainen ja supportiivinen hoito: hengityksen seuranta, verenpaineen ja verenkierron ylläpito, neste- ja elektrolyyttiepätasapainon korjaus. Kuolemaan johtava annos vaihtelee aikuisilla suuresti (7-65 mg:n kerta-annos), mutta on yleisesti ottaen noin 20 mg. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: kihtilääkkeet, joilla ei ole vaikutusta virtsahapon metaboliaan. ATCkoodi: M04AC01 AGREE (Acute Goute Flare Receiving Colchicine Evaluation) -tutkimuksessa verrattiin pieni- ja suuriannoksista kolkisiinihoitoa käyttämällä satunnaistettua ja lumekontrolloitua mallia. Suuriannoksinen pidennetty kolkisiinihoito (yhteensä 4,8 mg 6 tunnin aikana) verrattiin lumelääkehoitoon ja pieniannoksiseen lyhennettyyn hoitoon (yhteensä 1,8 mg 1 tunnin aikana, eli 1,2 mg ja sen jälkeen 0,6 mg tunnin päästä). Molemmat kolkisiinihoidot olivat merkitsevästi tehokkaampia kuin lumelääkehoito. Suuriannoksisessa ryhmässä vastetta saivat 32,7 % potilaista, pieniannoksisessa ryhmässä vastetta saivat 37,8 % potilaista ja lumeryhmässä vastetta saivat 15,5 % potilaista (P = 0,034 ja vastaavasti P= 0,005 verrattuna lumelääkkeeseen). Tulokset ensisijaisessa 24 tunnin päätepisteessä osoittivat parempaa turvallisuutta pienannoksiselle kolkisiinihoidolle ilman tehon menetystä verrattuna suuriannoksiseen kolkisiinihoitoon varhaisen akuutin kihtikohtauksen hoitoon (itseannosteltuna 12 tunnin sisällä kohtauksen alkamisesta). Tämän tutkimuksen farmakokineettinen analyysi osoitti, että kolkisiinin pitoisuus plasmassa pieneni merkittävästi noin 12 tuntia annon jälkeen terveillä vapaaehtoisilla.
Kolkisiinin käyttö estolääkkeenä (0,6 mg kaksi kertaa päivässä) aloitettaessa hoitoa allopurinolilla krooniseen kihtiartriittiin vähensi akuuttien kohtauksien yleisyyttä ja vakavuutta ja vähensi toistuvien kohtauksien todennäköisyyttä. Hoitoa voidaan jatkaa enintään 6 kuukautta kliinisten tietojen perusteella. Tarvitaan prospektiivisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotta voidaan tarkemmin arvioida enintään 6 kuukauden, 6 kuukauden kuluttua tapahtuvaa ja pitkällä aikavälillä tapahtuvaa estolääkitystä kohtauksiin. Kolkisiinin toimintamekanismia kihdin hoidossa ei tarkasti tunneta. Kolkisiinin oletetaan estävän uraattikiteisiin kohdistuvaa tulehduksellista vastetta, estämällä granulosyyttien migraatiota tulehtuneelle alueelle. Tätä voivat edistää myös kolkisiinin muut ominaisuudet, kuten yhteisvaikutukset mikrotubulusten kanssa. Vaikutus alkaa noin 12 tunnin kuluttua oraalisesta lääkkeenannosta ja on suurimmillaan 1-2 päivän kuluttua. 5.2. Farmakokinetiikka Oraalisen lääkkeenannon jälkeen kolkisiini imeytyy nopeasti ja lähes kokonaan. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 30-120 minuutin kuluttua. Terminaalinen puoliintumisaika on 3-10 tuntia. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 30 %. Kolkisiini metaboloituu osittain maksassa ja sitten osittain sapessa. Se kerääntyy leukosyytteihin. Kolkisiini erittyy suuressa määrin (80 %) muuttumattomana ja metaboliitteina ulosteisiin. 10-20 % erittyy virtsaan. Munuaisten vajaatoiminta Terveillä koehenkilöillä kolkisiini erittyy virtsaan merkittävässä määrin. Kolkisiinin puhdistuma pienenee potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kolkisiinin kokonaispuhdistuma elimistössä pieneni 75 % potilailla, joilla on loppuvaiheen dialyysia vaativa munuaissairaus. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta kolkisiinin farmakokinetiikkaan arvioitiin tutkimuksessa, johon otettiin familiaalista Välimeren kuumetta (familial Mediterranean fever, FMF) sairastavia potilaita, viisi naista ja neljä miestä, joilla joko oli (n=4) tai ei ollut (n=5) munuaisten vajaatoiminta. Henkilöiden keski-ikä oli 30 vuotta (väliltä 19 42 vuotta). Kaikkien viiden munuaisten vajaatoimintapotilaan amyloidirappeuma todettiin koepalalla. Neljä heistä sai rutiininomaista hemodialyysiä ja yhden seerumin kreatiniinipuhdistuma oli 15 ml/min. Heillä luokiteltiin olevan vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta. Tutkimushenkilöt saivat 1 mg kolkisiinia lukuun ottamatta yhtä kirroosipotilasta, joka sai 500 mikrogrammaa. Kolkisiinipuhdistumassa havaittiin 4-kertainen pieneneminen potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta verrattuna munuaistoiminnaltaan normaaleihin potilaisiin (0,168 ± 0,063 l/h/kg vs. 0,727 ± 0,110 l/h/kg). Terminaalinen puoliintumisaika oli 18,8 ± 1,2 h vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja 4,4 ± 1,0 h munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla. Jakautumistilavuus oli samankaltainen ryhmien välillä. Kirroosipotilaan puhdistuma on 10 kertaa matalampi verrattuna munuaistoiminnaltaan normaaleihin potilaisiin. Pediatriset potilaat Lapsia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Genotoksisuus Eräässä tutkimuksessa bakteeritesti osoitti, että kolkisiinilla on hieman mutageeninen vaikutus. Kahdessa muussa bakteeritestissä ja Drosophila melanogaster -testissä kolkisiini ei kuitenkaan ollut mutageeninen. Testit ovat osoittaneet, että kolkisiini saa aikaan kromosomipoikkeamia ja mikrotumia ja aiheuttaa jonkinlaisia DNA-vaurioita.
Teratogeenisyys Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kolkisiini on teratogeeninen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Esigelatinisoitu tärkkelys Natriumtärkkelysglykolaatti Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Valkoinen läpinäkymätön PVC/ paljas alumiinifolioläpipainopakkaus. Läpipainopakkaukset: 20 ja 100 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 32225 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 04.12.2015