TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA 10.9.2013

TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA 10.9.2013 1 (13) 2-Etyyliheksanoli HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: 104-76-7 Indeksi No: -- EINECS No: 203-234-3 Kaava: Synonyymit: CH3-(CH2)3-CH(C2H5)-CH2OH 2-etyyli-1-heksanoli, 2-etyyliheksaani-1-oli, oktyylialkoholi Molekyylipaino: 130,20 Sulamispiste: < -76 ºC Kiehumispiste: 183,5-185 ºC (1013 hpa) Tiheys: 0,83 g/cm 3 (20 ºC) Muuntokerroin: 1 ppm = 5,42 mg/m 3 1 mg/m 3 = 0,185 ppm Leimahduspiste: 73 ºC Höyrynpaine: Hajukynnys: 0,05 0,4 hpa (20 ºC) 0,4 0,73 mg/m 3 (0,07 0,14 ppm) 2-Etyyliheksanoli on huoneenlämmössä (20 ºC) väritön neste, jolla on mieto, kukkainen tuoksu. (Bahrmann ym. 2000, IPCS 2005, SCOEL 2011) Luokitus ja merkinnät: CLP-asetuksen (EY No 1272/2008) mukaiset vaaraluokka-, kategoria- ja vaaralausekekoodit: ei yhdenmukaistettua luokitusta. Direktiivin 67/548/ETY mukaisen merkinnät: ei merkintöjä. Varoitusmerkit: ei merkintöjä. Valmistajien ja maahantuojien ehdottamat luokitukset löytyvät osoitteesta http://echa.europa.eu/fi/information-on-chemicals/cl-inventory-database. (EY 2008)

2 (13) Esiintyminen, käyttö ja rajoitukset 2-Etyyliheksanolia (2-EH) käytetään mm. pehmittimien, pinnoitteiden ja liimojen sekä muiden erikoiskemikaalien tuotannossa. Sitä käytetään mm. PVC-muovien pehmittimien dietyyliheksyyliftalaattien (DEHP) valmistuksessa ja mattoliimoissa, sekä liuottimena hartseille, vahoille, eläin- ja kasvisrasvoille, desinfiointiaineille, hyönteismyrkyille ja maaöljytuotteille. Pieninä pitoisuuksina sitä käytetään myös paperiteollisuudessa vesiliuosten vaahdonestossa. Tekstiileissä sitä on mukana väreissä ja viimeistelykemikaaleissa. Kasvava 2-EH:n käyttöalue on akrylaattien (mm. 2- etyyliheksyyliakrylaatin) ja metakrylaattien valmistus, sillä mm vesipohjaisissa automaaleissa akryylipolymeerien käyttö lisääntyy liuotinten käyttörajoitusten tiukentuessa. 2-EH:a ja sen johdannaisia käytetään myös vähentämään päästöjä dieselpolttoaineissa sekä parantamaan voiteluöljyjen ja kaivoskemikaalien ominaisuuksia. (Bahrmann ym. 2000, TTL 2005, 2008, 2011, 2013) Muovituotteista voi haihtua sisäilmaan 2-EH:a pieniä määriä (mm. uudet tietokoneet, vaurioitumattomat PVC-materiaalit). Suurempia 2-EH-pitoisuuksia saattaa kuitenkin vapautua mm. PVC-muovimattojen pehmittimien DEHP:n ja liimojen akrylaattipolymeerien hajoamisen seurauksena. (Bako-Biro ym. 2004, Järnström 2005, 2007, SCOEL 2011, TTL 2011) Muovimattojen DEHP:n ja akrylaattiliimojen on todettu vapauttavan sisäilmaan 2-EH:a kostealla betonipinnalla olevista muovimatoista. (Kamijima ym. 2005, Putus ym. 2004, Wieslander ym. 1999) Mattoliiman akrylaattipolymeerien hajoamista tapahtuu etenkin alkalisissa olosuhteissa (ph 11 13) (Alexanderson 2004, Sjöberg 2001, Sjöberg ja Ramnäs 2007). Kosteiden mattoliimojen alkalinen hydrolyysi vapauttaa ilmaan 2-EH:n ohella mm. 1-butanolia (TTL 2011). DEHP:n on havaittu vapauttavan ilmaan 2-EH:a kosteissa olosuhteissa myös mikrobien ja sienien vaikutuksesta (Horn ym. 2004, Nalli ym. 2006a, Nalli ym. 2006b, Shailaja ym. 2008). Turvallisuus- ja kemikaaliviraston kemikaalituoterekisterin mukaan 2-EH:n valmistus Suomessa v. 2012 oli 0,01 tonnia ja v. 2011 0,03 tonnia. Sen maahantuonti v. 2012 oli 5543 tonnia, josta transiittokemikaalia oli n. 5500 tonnia, ja v. 2011 125 tonnia (ei transiittokemikaalia). 2-EH:a sisältäviä tuotteita oli rekisterissä v. 2012 yhteensä 34 kpl käyttötarkoituksilla polttoaineiden lisäaineet (14), kasvinsuojeluaineet (3), puhdistus- ja pesuaineet (3), voiteluaineet ja lisäaineet (2), prosessin säätäjät (2), pintaaktiiviset aineet (2) ja muut kemikaalit. Japanissa rakennusten sisäilmasta mitatut 2-EH-pitoisuudet olivat kesällä korkeampia kuin talvella (Kamijima ym. 2005, Sakai ym. 2009). Korkeimmat raportoidut 2-EHpitoisuudet olivat 1,1 2,7 mg/m 3 (Kamijima ym. 2002, Sakai ym. 2006). Suomalaisissa toimistorakennuksissa vuosina 2001 2006 (n=176) otetuista sisäilmanäytteistä (n=520) 41 60 % sisälsi mitattavan määrän (0,2 12 µg/m 3 ) 2-EH:a (Salonen ym. 2009a). Työterveyslaitoksella tehdyissä työhygieenisissä 2-EH-ilmapitoisuusmittauksissa vuosina 2006 2012 mittausten keskiarvopitoisuus oli 0,26 mg/m 3 ( 0,05 ppm). Korkein mitattu ilmapitoisuus oli 1,0 mg/m 3 ( 0,19 ppm). Mittauksia tehtiin yhteensä 28 kpl (TTL 2012a). Menetelmän määritysraja oli noin 0,05 0,3 mg/m 3.

3 (13) Työterveyslaitoksella vuosina 2006 2012 analysoiduista muista toimisto- ja sisätiloista otettujen ilmapitoisuusnäytteiden keskiarvopitoisuus oli 0,016 mg/m 3 ( 0,003 ppm). Mittauksia oli yhteensä 7355 kpl (TTL 2012a). Korkein mitattu sisäilmapitoisuus oli 30,1 mg/m 3 ( 5,6 ppm). Tuloksista 13 kpl ylitti pitoisuuden 1 mg/m 3 ( 0,19 ppm). Menetelmän määritysraja on noin 1 µg/m 3 (VOC). 2-EH:n REACH-rekisteröinnissä on työntekijöiden pitkäaikaisen altistumisen DNELarvoksi annettu 53,2 mg/m 3 (perustuen toistuvan altistumisen aiheuttamiin systeemisiin vaikutuksiin). Akuutin altistumisen DNEL-arvoksi (paikalliset vaikutukset) on määritetty 106,4 mg/m 3. Kriittiseksi vaikutukseksi on tunnistettu hengitystieärsyttävyys. Työntekijöille on lisäksi annettu ihoaltistumisen DNEL 23 mg/kg/päivä. (http://echa.europa.eu/fi/information-on-chemicals/registered-substances). Aineenvaihdunta 2-EH:n aineenvaihdunnasta ihmisessä ei ole julkaistua tutkimustietoa. Altistuneilla koehenkilöillä osa hengitysteitse saadusta 2-EH:sta poistui muuttumattomana uloshengitysilmassa (Tuomainen ym. 2006). 2-EH:n aineenvaihduntaa tutkittiin naarasrotilla annostelemalla 2-EH:a suun kautta 50 tai 500 mg/kg (Deisinger ym. 1994, DFG 2003, SCOEL 2011). Elimistöön imeytyi noin 80 % suun kautta saadusta annoksesta. 2-EH poistui elimistöstä pääasiassa virtsaan 24 tunnin kuluessa. Samassa tutkimuksessa ihoa altistettiin 6 tunnin ajan 2-EH:n annoksella 1 g/kg. Ihon kautta imeytyi vain 5 % 2-EH annoksesta. Aineenvaihduntatuotteet erittyivät virtsaan pääasiassa glukuronideina, joista päämetaboliitteja olivat 2- etyyliheksaanihappo, 2-etyyliadipiinihappo, 5-hydroksi-2-etyyliheksaanihappo ja 6- hydroksi-2-etyylihaksaanihappo. Päämetaboliitteina virtsaan erittyi 37 45 % 2-EH annoksesta ja noin 1 % erittyi 2-EH:na. Muita aineenvaihduntatuotteita olivat mm. 5- hydroksi-2-etyyliheksaanihapon laktoni ja 2-etyyli-5-heksaanihappo. In vitro kokeessa vertailtiin 2-EH:n imeytymistä ihmisen ja rotan ihon läpi (Barber ym. 1992). 2-EH imeytyi ihmisen ihon läpi nopeudella 38 µg/cm 2 /tunti ja imeytymisnopeus rotan ihon läpi oli 215 µg/cm 2 /tunti. Täten imeytymisnopeus rotan ihon läpi oli yli 5-kertainen ihmisen ihoon verrattuna. (SCOEL 2011) Rotille suun kautta annostellusta 2-EH:sta 94 97 % poistuu elimistöstä 96 tunnin kuluessa (pääosa 24 tunnissa). Virtsaan erittyy 69 82 %, ulosteisiin 8 15 %, ja hengitysilman mukana 6 14 % annoksesta. (Albro 1975, DFG 2000, 2003) Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot 2-EH on hengityselimiä ja silmiä ärsyttävä aine. Se aiheuttaa lievää ihoärsytystä, mutta sen ei ole todettu herkistävän ihoa. Sitä on epäilty toimivan myös solujen peroksisomien lisääntymisen edistäjänä (peroxisome proliferator). (DFG 2003, SCOEL 2011) Ärsytysvaikutukset

4 (13) 2-EH:n ärsytysvaikutuksia on arvioitu mm. subjektiivisilla oirekysely-menetelmillä (mm. SPES, Swedish Performance Evaluation System), joissa ärsytystä on arvioitu kemiallisen aistiärsytyksen, mm. hajun, nenäontelon ja silmän oireiden ja muun koetun haitan pohjalta. Ärsytysvaikutuksia on arvioitu myös fysiologisin mittauksin kuten nenän virtausmittaustutkimusta (rinomanometria) ja nenäeritteeseen vapautuvien neuropeptidien (substanssi P) määritystä käyttäen. Silmien ärsytystä on tutkittu myös elektromyografisesti silmänräpäysten taajuutta mittaamalla (kolmoishermo-oireet). (DFG 2006, Kiesswetter ym. 2005, Seeber ym. 2002, van Thriel ym. 2007, van Thriel ym. 2005, van Thriel ym. 2003) Koehenkilöitä altistettaessa 1,5, 10 tai 20 ppm:ssä 2-EH:a 4 tunnin ajan todettiin SPES-menetelmällä tilastollisesti merkittäviä ärsytysvaikutuksia 10 ja 20 ppm:n pitoisuudessa. Fysiologiset mittaukset osoittivat merkittäviä muutoksia 20 ppm:n pitoisuudessa (van Thriel ym. 2003). Jatkotutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevää nenän ja silmien ärsytystä sekä 10 että 20 ppm:n pitoisuudessa (van Thriel ym. 2005). Mitattaessa silmänräpäysten taajuutta, kasvu oli tilastollisesti merkitsevä sekä 10 että 20 ppm:n pitoisuudessa (Kiesswetter ym. 2005). 2-EH:lla ei huomattu olevan vaikutusta hermoston suorituskykyyn tarkkaavaisuustesteissä alle 20 ppm:n pitoisuudessa (van Thriel ym. 2007). Lieviä subjektiivisia ärsytysoireita esiintyi myös 1,5 ppm:n pitoisuudessa. (DFG 2006, SCOEL 2011) Matalan 2-EH-pitoisuuden (1 mg/m 3, 0,2 ppm) aiheuttamia akuutteja vaikutuksia koehenkilöissä (n=30) tutkittiin 2 tunnin altistuskammiokokeessa ja saatuja tuloksia arvioitiin vertaamalla puhtaassa ilmassa saatuihin tuloksiin (Ernstgard ym. 2010). Tutkimus sisälsi oirekyselyitä ja lukuisia fysiologisia mittauksia. 2-EH-altistumisella ei ollut vaikutusta fysiologisiin parametreihin. Subjektiivinen oirekysely osoitti lievää, mutta tilastollisesti merkitsevää silmien ärsytystä. Kosteista PVC-lattiamateriaaleista sisäilmaan vapautuva 2-EH on yhdistetty monissa tutkimuksissa hengitysteiden ja silmien ärsytysoireisiin, hengitystietulehduksiin ja astmaan (Putus ym. 2004, Tuomainen ym. 2004, Kamijima ym. 2002, Kamijima ym. 2005, Norbäck ym. 2000, Tuomainen ym. 2006, Wieslander ym. 1999). 2-EH:n vaikutus oireiden syntyyn on kuitenkin epäselvä, sillä sisäilmassa on todettu samanaikaisesti myös muita hiilivetyjä (mm. 1-butanolia) sekä mikrobeja. Rakennuksen sisäilmasta mitattujen hyvin matalien 2-EH-pitoisuuksien (0,3-0,6 µg/m 3 ) sekä työntekijöillä todettujen silmä- ja hengitystietieoireiden välille ei voitu osoittaa kausaalista yhteyttä ruotsalaisessa tutkimuksessa (Wieslander ym. 2010). Suomessa toimistorakennusten sisäilmasta mitattujen 33 yleisimmän VOC-yhdisteen ärsytysvaikutusta arvioitiin saatujen mittaustulosten ja kemikaalien ärsytystehoa ilmaisevien RD50-arvojen pohjalta (Salonen ym. 2009b). 2-EH arvioitiin 10 todennäköisimmän ärsytystä aiheuttavan yhdisteen joukkoon. 2-EH on aiheuttanut lievää ärsytystä ja punoitusta iholla (SCOEL 2011). Ihon herkistymistä ei ole havaittu (ECB 2000). Genotoksisuus, karsinogeenisuus ja lisääntymistoksisuus 2-EH:n aiheuttamia genotoksisia, karsinogeenisia tai lisääntymistoksisia vaikutuksia ihmisillä ei ole tiedossa (SCOEL 2011).

5 (13) Eläinkokeiden havainnot Akuutti myrkyllisyys 2-EH:n akuutti myrkyllisyys on matala sekä suun, ihon että ruuansulatuskanavan kautta annosteltuna (DFG 2003, SCOEL 2011). LD50-arvo rotalla suun kautta saatuna on 2049 7000 mg/kg ja rotan iholla >3000 mg/kg. Neljän tunnin hengitystiealtistumiselle 2-EH:n LC50-arvoksi määritettiin yli 890 mg/m 3 (>164 ppm), mutta alle 5300 mg/m 3 (<978 ppm). Toisessa tutkimuksessa hiirien, rottien tai marsujen altistuminen hengitysteitse 6 tunnin ajan 227 ppm:lle (1230 mg/m 3 ) ei aiheuttanut kuolemia (Scala ja Burtis 1973). Akuutista altistumisesta aiheutuvia myrkytysoireita hiirillä ja rotilla ovat mm. apatia, hengenahdistus, ihon sinistyminen, lihaskoordinaation puute, haparoiva liike ja hoipertelu (DFG 2003, SCOEL 2011). Ärsytysvaikutukset 2-EH oli kanien ihoa kohtalaisesti tai vahvasti ärsyttävä 1 24 tunnin pituisissa ihoaltistustesteissä (ECB 2000). Lisääntymistoksisuuskokeessa rottien ihoa altistettiin raskauspäivinä 6 15 päivittäin 6 tunnin ajan 2-EH-annokselle 0, 252, 420, 840, 1680 tai 2520 mg/kg/päivä (Tyl ym. 1992). Matalin haitaton annos (NOAEL) ihoärsyttävyydelle oli 252 mg/kg/päivä. Korkeammilla 2-EH:n annoksilla (420 2520 mg/kg/päivä) havaittiin ihon punoitusta, kesimistä ja karstoittumista. Hiirien, rottien tai marsujen 2-EH-altistuminen hengitysteitse 6 tunnin ajan 227 ppm:lle (1230 mg/m 3 ) aiheutti kohtalaista silmien ja hengitysteiden ärsytystä (Scala ja Burtis 1973). Hiirien altistuminen 44 ppm:lle (238 mg/m 3 ) 2-EH:a on aiheuttanut hengitystiheyteen 50 % aleneman (RD50-arvo) (DFG 2003, ECB 2000, Muller ja Greff 1984, Schaper 1993, SCOEL 2011). Muut vaikutukset Subkroonisessa altistuskokeessa rottia altistettiin hengitysteitse 15, 40 ja 120 ppm:n pitoisuudelle 2-EH-höyryä 6 tuntia/päivä 90 päivän ajan (Klimisch ym. 1998). Koeeläinten painossa ei havaittu altistumiseen liittyviä muutoksia. Kliinisissä ja kudospatologisissa tutkimuksissa ei todettu haitallisia vaikutuksia millään altistustasolla, joten NOAEL-pitoisuudeksi saatiin 120 ppm (638 mg/m 3 ). Toisessa keskipitkässä kokeessa 2-EH:a annosteltiin rotille ja hiirille suun kautta 0, 25, 125, 250 ja 500 mg/kg/päivä (5 pv/viikko) 3 kuukauden ajan (BASF 1991a, 1991b). Tutkimuksen NOAEL hiirillä ja rotilla oli 125 mg/kg/päivä. Tätä suuremmilla 2-EH-annoksilla rotilla todettiin hidastunutta painon kehitystä, muutoksia elimistön kliinisissä parametreissa (mm. veriarvot), kohonnutta sisäelinten painoa, vatsan limakalvon orvaskeden paksuntumaa ja maksan rasvoittumista. Lisäksi havaittiin myös

6 (13) peroksisomien lisääntymistä. Hiirillä todettiin NOAEL-tasoa korkeammilla annoksilla mahalaukun painon kasvua, maksan merkittävää rasvoittumista ja vatsan limakalvon paksuntumaa. In vitro ja in vivo kokeiden pohjalta 2-EH:n arvioidaan indusoivan maksan peroksisomien lisääntymistä etenkin koirilla ja rotilla, mutta vähäisemmin apinan ja ihmisen soluissa (SCOEL 2011). Pitkäkestoisessa altistuskokeessa rotille suun kautta annosteltiin 2-EH:a 0, 50, 150 ja 500 mg/kg/päivä (5 pv/viikko) 24 kuukauden ajan (Astill ym. 1996). Kokeen NOAELtaso oli 50 mg/kg/päivä. Suuremmilla annoksilla rottien ruumiinpaino oli alentunut, mutta kohde-elinten paino oli kasvanut. Lisäksi havaittiin uneliaisuutta. Pesäkekeuhkokuumetta esiintyi annostasolla 500 mg/kg. Samassa tutkimuksessa hiiriä altistettiin suun kautta 2-EH-annokselle 0, 50, 200 ja 750 mg/kg/päivä (5 pv/viikko) 18 kuukauden ajan. Hiirillä NOAEL-annos oli 200 mg/kg/päivä. Korkeimmalla annoksella hiirien kuolleisuus lisääntyi, paino aleni ja maksasolukon syöpäkasvainten ilmaantuvuudessa esiintyi lievää kasvua. Täten tutkijat arvioivat, että 2-EH saattaa olla hiirillä lievästi syövän syntyä edistävä aine. Rotilla karsinogeenisia vaikutuksia ei todettu. 2-EH ei ole osoittautunut genotoksiseksi lukuisissa bakteerien, hamsterien, hiirien tai rotan soluilla tehdyissä in vitro kokeissa (mm. takaisinmutaatiokoe bakteereilla, geenimutaatio-, kromosomipoikkeavuus- ja UDS-testi nisäkässoluilla) (DFG 2003, SCOEL 2011). Lievä mutageeninen vaste havaittiin yhdessä tutkimuksessa (Seed 1982). DNA:n korjautumistestissä on saatu ristiriitaisia tuloksia (MRI 1981). In vivo kokeissa ei ole todettu genotoksisuutta kromosomipoikkeavuustestissä rotalla, letaalimutaatiotestissä hiirillä tai DNA-sitoutumiskokeissa hiirillä ja rotilla (DFG 2003). Lisääntymistoksisuuskokeessa rottia altistettiin hengitysteitse 7 tuntia/päivä 1.-19. raskauspäivänä 160 200 ppm:lle 2-EH-höyryä (DFG 2003, Nelson ym. 1989, SCOEL 2011). Kokeen aikana emojen ravinnon kulutus väheni, mutta kehitystoksisia vaikutuksia sikiöissä ei havaittu. Rotilla tutkittiin lisääntymistoksisuutta annostelemalla 2-EH:a ruuansulatuskanavan kautta 0, 130, 650 ja 1300 mg/kg/päivä 6.-15. raskauspäivänä (Hellwig ja Jaeckh 1997, SCOEL 2011). Sikiöillä luuston kehityshäiriöiden ilmaantuvuus lisääntyi ja paino väheni annostasolla 650 mg/kg/päivä. Tutkimuksen NOAEL oli 130 mg/kg/päivä sekä emoihin että jälkeläisten kehitykseen kohdistuvien haittavaikutusten osalta. Kehitystoksisuutta tutkittaessa raskaana olevia rottia altistettiin ihon kautta 2-EHannokselle 0, 252, 420, 840, 1680 ja 2520 mg/kg, (6 tuntia/päivä) 6.-15. raskauspäivänä (DFG 2003, Tyl ym. 1992). Kokeen NOAEL-annos paikallisille ihovaurioille oli 252 mg/kg/päivä, systeemisille vaikutuksille 840 mg/kg/päivä ja kehityshäiriöille 2520 mg/kg/päivä. 2-Etyyliheksanolin riskinarvioinnista SCOEL:in arvion mukaan 2-EH:n aiheuttama kriittinen terveyshaitta on hengitysteiden ja silmien ärsytys (SCOEL 2011).

7 (13) Koe-eläimillä mitattujen kemikaalien aiheuttamien RD50-arvojen pohjalta voidaan ns. Alarien menetelmällä arvioida ihmisille turvallisia altistustasoja, käyttämällä laskukaavaa OEL = 0,03 x RD50 (Alarie 1981, Schaper 1993). Hiirillä mitattua 2-EH:n RD50-arvoa (44 ppm) käyttäen, voidaan työntekijöiden altistumistasoksi laskea 1,3 ppm. Koe-eläintutkimusten pohjalta johdettu 2-EH:n pitoisuus 1,3 ppm on yhtenevä ihmisten akuutissa altistumisessa todettujen fysiologisten ärsytysoireiden suhteen (NOAEL 1,5 ppm). Haittojen ehkäisemiseksi pitkäaikaisessa altistumisessa voi olla perusteltua huomioida myös lievät subjektiiviset oireet, joita raportoitiin pitoisuudessa 1 mg/m 3 ( 0,2 ppm) ja 1,5 ppm (Ernstgard ym. 2010, van Thriel ym. 2005). Saksan DFG on arvioinut 2-EH:n kriittiseksi vaikutukseksi silmien ärsytyksen (DFG 2012). Asetettu MAK-arvo 10 ppm (Maximale Arbeitsplatz-Konzentration) perustuu pääasiassa mitattuihin fysiologisiin ärsytysoireisiin (silmänräpäysten taajuus) (Kiesswetter ym. 2005).

8 (13) HTP-arvon perusteet 2-Etyyliheksanolin työilmaraja-arvoa asetettaessa keskeisiä ovat sen silmien- ja hengityselinten ärsyttävyys sekä eläinkokeissa todettu hengitystiheyden alenema. Työturvallisuussäännöksiä valmisteleva neuvottelukunta esittää, että 2- etyyliheksanolin haittoja voidaan vähentää asettamalla sen HTP-arvoksi 1 ppm.

9 (13) Eri asettajien ilman epäpuhtauksien vertailu Eri maissa on voimassa seuraavanlaisia työilman pitoisuuden raja-arvoja. Asettaja Vuosi Vertailuaika Huomautus 8 h 15 min ppm mg/m 3 ppm mg/m 3 Suomi 2012 - - - - Ruotsi 2012 - - - - Tanska 2012 - - - - Iso-Britannia 2012 - - - - Puola 2012 160 320 Ranska 2012 - - - - Saksa (AGS) 2012 20 110 20 110 Saksa (DFG) 2012 10 54 10 54 Sveitsi 2012 20 110 20 110 EU 2011 1 - - - (SCOEL) Japani 2010 - - - - USA 2012 - - - - (ACGIH) USA (NI- 2012 - - - - OSH) Ehdotus, 2013 1 5,4 Suomi (ACGIH 2012, IFA 2012, JSOH 2010, STM 2012)

10 (13) Viitteet ACGIH, The American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2012): 2012 TLVs and BEIs with 7th Edition Documentation, CD-ROM, Publication #0111CD. Cincinnati, USA. Alarie Y. (1981): Dose-response analysis in animal studies: prediction of human responses. Environmental Health Perspectives, 42, 9-13. Albro, P.W. (1975): The Metabolism of 2-Ethylhexanol in Rats. Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems 5(10), 625-636. Alexanderson, J., (2004): Secondary emissions from alkali attack on adhesives and PVC floorings. Lund Institute of Technology, Lund, Sweden. Report TVBM-3115. Astill, B.D., Gingell, R., Guest, D., Hellwig, J., Hodgson, J.R., Kuettler, K., Mellert, W., Murphy, S.R., Sielken, R.L., Jr., Tyler, T.R. (1996): Oncogenicity testing of 2-ethylhexanol in Fischer 344 rats and B6C3F1 mice. Fundamental and applied toxicology : official journal of the Society of Toxicology 31(1), 29-41. Bahrmann, H., Hahn, H.-D., Mayer, D., Frey, G.D. (2000): 2-Ethylhexanol. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Bako-Biro, Z., Wargocki, P., Weschler, C.J., Fanger, P.O. (2004): Effects of pollution from personal computers on perceived air quality, SBS symptoms and productivity in offices. Indoor air 14(3), 178-187. Barber, E.D., Teetsel, N.M., Kolberg, K.F., Guest, D. (1992): A comparative study of the rates of in vitro percutaneous absorption of eight chemicals using rat and human skin. Fundamental and Applied Toxicology 19(4), 493-497. BASF, (1991a): Report on the study of the oral toxicity of 2-ethylhexanol in rats after administration by gavage (aqueous emulsion) for 3 months. Unpublished report, project No. 31C0631/87077. On behalf of the Chemical Manufacturers Association, Washington, USA. BASF AG, Department of Toxicology. Siteerattu dokumenteissa: DFG 2003, SCOEL 2011. BASF, (1991b): Report on a limited study of the oral toxicity of 2-ethylhexanol in rats after administration by gavage (aqueous emulsion) for 3 months. Unpublished report, project No. 31C0631/87082. On behalf of the Chemical Manufacturers Association, Washington, USA. BASF AG, Department of Toxicology. Siteerattu dokumenteissa: DFG 2003, SCOEL 2011. Deisinger, P.J., Boatman, R.J., Guest, D. (1994): Metabolism of 2-ethylhexanol administered orally and dermally to the female Fischer 344 rat. Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems 24(5), 429-440. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2000): The MAK Collection for Occupational Health and Safety; 2-Ethylhexanol. MAK, 30. Lieferung, 2000. MAK Value Documentation, 2000. Wiley online library 2013. Weinheim, Germany. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2003): The MAK Collection for Occupational Health and Safety; 2-Ethylhexanol. MAK Value Documentation, 2003. Wiley online library 2013. Weinheim, Germany. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2006): The MAK Collection for Occupational Health and Safety; 2-Ethylhexanol. MAK, 41. Lieferung, 2006. MAK Value Documentation, 2006. Wiley online library 2013. Weinheim, Germany. DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (2012): The MAK Collection for Occupational Health and Safety; 2-Ethylhexanol. MAK, 53. Lieferung, 2012. MAK Value Documentation, 2012. Wiley online library 2013. Weinheim, Germany. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/3527600418.mb10476kskd0053/pdf ECB, European Chemicals Bureau (2000): IUCLID Dataset. Substance ID:104-76-7; 2-ethylhexan- 1-ol. Ernstgard, L., Norback, D., Nordquist, T., Wieslander, G., Walinder, R., Johanson, G. (2010):

11 (13) Acute effects of exposure to 1 mg/m(3) of vaporized 2-ethyl-1-hexanol in humans. Indoor air 20(2), 168-175. EY, Euroopan yhteisö (2008): Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus 1278/2008 aineiden ja seosten luokituksesta, merkinnöistä ja pakkaamisesta. Liitteet III, VI.. Hellwig, J., Jaeckh, R. (1997): Differential prenatal toxicity of one straight-chain and five branched-chain primary alcohols in rats. Food and Chemical Toxicology 35(5), 489. Horn, O., Nalli, S., Cooper, D., Nicell, J. (2004): Plasticizer metabolites in the environment. Water Research 38(17), 3693-3698. IFA, Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherungen (2012): GESTIS- International limit values for chemical agents. Occupational exposure limits (OELs).. http://limitvalue.ifa.dguv.de/webform_gw.aspx IPCS, International Programme on Chemical Safety (2005): International Chemical Safety Card (ICSC 0890): 2-Etyyliheksanoli (suomennos 2006, TTL). http://kappa.ttl.fi/kemikaalikortit/khtml/nfin0890.htm JSOH, The Japan Society for Occupational Health (2010): Recommendation of occupational exposure limits (2010-2011). Journal of Occupational Health 52, 308-324. http://joh.sanei.or.jp/oel/oel2010.pdf Järnström, H., (2005): Muovimattopinnoitteisen lattiarakenteen VOC-emissiot sisäilmaongelmatapauksissa. VTT publications 571. Espoo Järnström, H., (2007): Reference values for building material emissions and indoor air quality in residential buildings. VTT publications 672. Espoo Kamijima, M., Sakai, K., Shibata, E., Yamada, T., Itohara, S., Ohno, H., Hayakawa, R., Sugiura, M., Yamaki, K., Takeuchi, Y. (2002): 2-Ethyl-1-hexanol in Indoor Air as a Possible Cause of Sick Building Symptoms. Journal of Occupational Health 44(3), 186-191. Kamijima, M., Shibata, E., Sakai, K., Ohno, H., Ishihara, S., Yamada, T., Takeuchi, Y., Nakajima, T. (2005): [Indoor air pollution due to 2-ethyl-1-hexanol airborne concentrations, emission sources and subjective symptoms in classroom users]. Nihon Koshu Eisei Zasshi. 2005 Dec;52(12):1021-31. Kiesswetter, E., Thriel, C., Schaper, M., Blaszkewicz, M., Seeber, A. (2005): Eye blinks as indicator for sensory irritation during constant and peak exposures to 2-ethylhexanol. Environmental toxicology and pharmacology 19(3), 531-541. Klimisch, H.J., Deckardt, K., Gembardt, C., Hildebrand, B. (1998): Subchronic inhalation toxicity study of 2-ethylhexanol vapour in rats. Food and Chemical Toxicology 36(3), 165-168. MRI, Midwest Research Institute, Kansas City, USA (1981): Evaluation of 2-ethylhexanol in the E. coli DNA repair-suspension assay Report, MRI project No. 4822-E (1981) On behalf of Tenneco Chemicals, Inc., Saddle Brook, New Jersey, USA. NTIS/OTS 0515130. Siteerattu dokumenteissa: DFG 2003, SCOEL 2011. Muller, J., Greff, G. (1984): Recherche de relations entre toxicite de molecules d'interet industriel et proprietes physico-chimiques: Test d'irritation des voies aeriennes superieures applique a quatre familles chimiques. Food and Chemical Toxicology 22(8), 661-664. Nalli, S., Cooper, D.G., Nicell, J.A. (2006a): Metabolites from the biodegradation of di-ester plasticizers by Rhodococcus rhodochrous. Science of The Total Environment 366(1), 286-294. Nalli, S., Horn, O.J., Grochowalski, A.R., Cooper, D.G., Nicell, J.A. (2006b): Origin of 2- ethylhexanol as a VOC. Environmental Pollution 140(1), 181-185. Nelson, B.K., Brightwell, W.S., Khan, A., Krieg, E.F., Hoberman, A.M. (1989): Developmental Toxicology Evaluation of 1-Pentanol, 1-Hexanol, and 2-Ethyl-1-Hexanol Administered by Inhalation to Rats. International Journal of Toxicology 8(2), 405-410. Norbäck, D., Wieslander, G., Nordström, K., Wålinder, R. (2000): Asthma symptoms in relation to measured building dampness in upper concrete floor construction, and 2-ethyl-1-hexanol in

12 (13) indoor air. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease : The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease 4(11), 1016. Putus, T., Tuomainen, A., Rautiala, S. (2004): Chemical and microbial exposures in a school building: adverse health effects in children. Archives of environmental health 59(4), 194-201. Sakai, K., Kamijima, M., Shibata, E., Ohno, H., Nakajima, T. (2006): Indoor air pollution by 2- ethyl-1-hexanol in non-domestic buildings in Nagoya, Japan. Journal of Environmental Monitoring 8(11), 1122-1128. Sakai, K., Kamijima, M., Shibata, E., Ohno, H., Nakajima, T. (2009): Annual transition and seasonal variation of indoor air pollution levels of 2-ethyl-1-hexanol in large-scale buildings in Nagoya, Japan. Journal of Environmental Monitoring 11(11), 2068-2076. Salonen, H., Pasanen, A.L., Lappalainen, S., Riuttala, H., Tuomi, T., Pasanen, P., Bäck, B., Reijula, K. (2009b): Volatile Organic Compounds and Formaldehyde as Explaining Factors for Sensory Irritation in Office Environments. Journal of Occupational and Environmental Hygiene 6(4), 239-247. Salonen, H.J., Pasanen, A.-L., Lappalainen, S.K., Riuttala, H.M., Tuomi, T.M., Pasanen, P.O., Bäck, B.C., Reijula, K.E. (2009a): Airborne Concentrations of Volatile Organic Compounds, Formaldehyde and Ammonia in Finnish Office Buildings with Suspected Indoor Air Problems. Journal of Occupational and Environmental Hygiene 6(3), 200-209. Scala, R.A., Burtis, E.G. (1973): Acute Toxicity of a Homologous Series of Branched-Chain Primary Alcohols. American Industrial Hygiene Association Journal 34(11), 493-499. Schaper, M. (1993): Development of a database for sensory irritants and its use in establishing occupational exposure limits. American Industrial Hygiene Association Journal 54(9), 488-544. SCOEL, The Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (2011): Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for 2-ethylhexanol, SCOEL/SUM/158. European Commission. http://ec.europa.eu/social/blobservlet?docid=6660&langid=en Seeber, A., van Thriel, C., Haumann, K., Kiesswetter, E., Blaszkewicz, M., Golka, K. (2002): Psychological reactions related to chemosensory irritation. International Archives of Occupational and Environmental Health 75(5), 314-325. Seed, J.L. (1982): Mutagenic activity of phthalate esters in bacterial liquid suspension assays. Environmental Health Perspectives 45, 111-114. Shailaja, S., Venkata Mohan, S., Rama Krishna, M., Sarma, P.N. (2008): Degradation of diethylhexyl phthalate (DEHP) in bioslurry phase reactor and identification of metabolites by HPLC and MS. International Biodeterioration & Biodegradation 62(2), 143-152. Sjöberg, A., (2001): Secondary Emissions from Concrete Floors with Bonded Flooring Materials - Effects of Alkaline Hydrolysis and Stored Decomposition Products. Chalmers University of Technology, Gothenburg, Sweden. Publication P-01:2. Sjöberg, A., Ramnäs, O. (2007): An experimental parametric study of VOC from flooring systems exposed to alkaline solutions. Indoor air 17(6), 450. STM, Sosiaali- ja terveysministeriö (2012): HTP-arvot 2012. Haitallisiksi tunnetut pitoisuudet. Helsinki http://www.stm.fi/julkaisut/nayta/-/_julkaisu/1796805 TTL, Työterveyslaitos (2005): Kemikaalit ja työ, Selvitys työympäristön kemikaaliriskeistä. Akrylaatit ja metakrylaatit s.163. Lisääntymiselle vaaralliset ftalaatit (dietyyliheksyyliftalaatti ja dibutyyliftalaatti) s. 196. Työterveyslaitos, Helsinki. TTL, Työterveyslaitos (2008): Työhygienia. Ftalaatit s. 228. Työterveyslaitos, Helsinki. TTL, Työterveyslaitos (2011): Sisäilman 2-etyyli-1-heksanoli. (Päivitetty 23.6.2011). http://www.ttl.fi/fi/tyoymparisto/sisailma_ja_sisaymparisto/terveydelliset_tekijat/sisailman_ 2eh/sivut/default.aspx TTL, Työterveyslaitos (2012a): Työhygieenisten altistumismittausten rekisteri, Työterveyslaitos,

13 (13) Helsinki. http://www.ttl.fi/fi/rekisterit/tyohygieenisten_altistumismittausten_rekisteri/sivut/default.as px TTL, Työterveyslaitos (2013): Lattiapäällysteiden uudet kosteusindikaattorit. (Päivitetty 18.4.2013). http://www.ttl.fi/fi/tyoymparisto/sisailma_ja_sisaymparisto/terveydelliset_tekijat/kosteusind ikaattorit/sivut/default.aspx Tuomainen, A., Seuri, M., Sieppi, A. (2004): Indoor air quality and health problems associated with damp floor coverings. International Archives of Occupational and Environmental Health 77(3), 222. Tuomainen, A., Stark, H., Seuri, M., Hirvonen, M.R., Linnainmaa, M., Sieppi, A., Tukiainen, H. (2006): Experimental PVC material challenge in subjects with occupational PVC exposure. Environmental health perspectives 114(9), 1409-1413. Tyl, R.W., Fisher, L.C., Kubena, M.F., Vrbanic, M.A., Gingell, R., Guest, D., Hodgson, J.R., Murphy, S.R., Tyler, T.R., Astill, B.D. (1992): The developmental toxicity of 2- ethylhexanol applied dermally to pregnant Fischer 344 rats. Fundamental and applied toxicology : official journal of the Society of Toxicology 19(2), 176-185. van Thriel, C., Seeber, A., Kiesswetter, E., Blaszkewicz, M., Golka, K., Wiesmuller, G.A. (2003): Physiological and psychological approaches to chemosensory effects of solvents. Toxicology letters 140-141, 261-271. van Thriel, C., Kiesswetter, E., Schaper, M., Blaszkewicz, M., Golka, K., Seeber, A. (2005): An integrative approach considering acute symptoms and intensity ratings of chemosensory sensations during experimental exposures. Environmental toxicology and pharmacology 19(3), 589-598. van Thriel, C., Kiesswetter, E., Schaper, M., Blaszkewicz, M., Golka, K., Juran, S., Kleinbeck, S., Seeber, A. (2007): From neurotoxic to chemosensory effects: new insights on acute solvent neurotoxicity exemplified by acute effects of 2-ethylhexanol. Neurotoxicology 28(2), 347-355. Wieslander, G., Norbäck, D., Nordström, K., Wålinder, R., Venge, P. (1999): Nasal and ocular symptoms, tear film stability and biomarkers in nasal lavage, in relation to buildingdampness and building design in hospitals. International Archives of Occupational and Environmental Health 72(7), 451. Wieslander, G., Kumlin, A., Norback, D. (2010): Dampness and 2-ethyl-1-hexanol in floor construction of rehabilitation center: Health effects in staff. Archives of environmental & occupational health 65(1), 3-11.

TYÖTURVALLISUUSSÄÄNNÖKSIÄ VALMISTELEVA NEUVOTTELUKUNTA 21.12.2012 1 (12) Akryyliamidi HTP-ARVON PERUSTELUMUISTIO Yksilöinti ja ominaisuudet CAS No: 79-06-1 Indeksi No: 616-003-00-0 EINECS No: 201-173-7 Kaava: CH2=CH-CONH2 Synonyymit: 2-propeeniamidi propeenihappoamidi akryylihappoamidi vinyyliamidi Molekyylipaino: 71,09 Sulamispiste: 84,5 ºC Kiehumispiste: 125 ºC (3,3 kpa) 192,6 ºC (101,3 kpa) Tiheys: Muuntokerroin: 1,127 g/cm 3 (25 ºC) 1 ppm = 2,95 mg/m 3 (20 ºC) 1 mg/m 3 = 0,339 ppm 1 ppm = 2,907 mg/m 3 (25 ºC) 1 mg/m 3 = 0,344 ppm Leimahduspiste: - Höyrynpaine: 0,9 Pa (25 ºC) Akryyliamidi on huoneenlämmössä (20 ºC) hitaasti sublimoituva, valkoinen, kiteinen kiinteä aine. Sulamispistettään korkeammassa lämpötilassa se voi polymerisoitua nopeasti lämpöä vapauttaen (kiivas eksoterminen reaktio). Akryyliamidi liukenee hyvin veteen (2155 g/l 30 ºC:ssa), metanoliin (1555 g/l), etanoliin (862 g/l) ja asetoniin (631 g/l). (ECB 2002, SCOEL 2011) Luokitus ja merkinnät: CLP-asetuksen (EY No 1272/2008) mukaiset vaaraluokka- ja kategoriakoodit: Carc 1B, Muta 1B, Repr 2, Acute Tox 3*, STOT RE 1, Acute Tox 4*, Eye Irrit 2, Skin Irrit 2, Skin Sens 1. CLP:n mukaiset vaaralausekekoodit: H350, H340, H361f***, H301, H372**, H332, H312, H319, H315, H317.

Direktiivin 67/548/ETY mukaiset merkinnät: Varoitusmerkit: T R-lauseet: R45-46-20/21-25-36/38-43-48/23/24/25-62 (EY 2008) 2 Esiintyminen ja käyttö Euroopan unionissa käytetystä akryyliamidista arviolta 99,9 % käytetään polyakryyliamidien valmistukseen. Akryyliamidista valmistetaan myös polyakryyliamidigeelejä, joita käytetään sairaaloissa, yliopistoissa ja tutkimuslaitoksissa nukleiinihappojen erottamisessa. Lisäksi sitä on käytetty rakennusteollisuudessa saumaus- ja tiivistyslaasteissa. Akryyliamidia sisältäviä injektointilaasteja käytetään mm. viemäriputkistojen tiivistämisessä ja tunnelien rakentamisessa. EU:n alueella käytettävien polyakryyliamidien tulee sisältää < 0,1 % w/w akryyliamidimonomeeria, jotta ne voidaan luokitella akryyliamidin suhteen vaarattomiksi. (ECB 2002, SCOEL 2011) Akryyliamidista valmistetaan vesiliukoisia polymeerejä, joita käytetään esimerkiksi paperin valmistuksessa apuaineina, jätevesien ja talousveden käsittelyssä saostuksen apuaineina, raakaöljyn tuotantoprosesseissa, väriaineissa ja liimoissa. Akryyliamidimonomeeriä käytetään rakennusteollisuudessa laastin ja maan stabilointiaineiden tuotannossa. Suomessa akryyliamidista valmistettuja polyakryyliamideja käytetään muun muassa apuaineena hienojakoisten kiinteiden aineiden erotuksessa jäte- ja talousvesistä sekä paperin valmistuksessa retentio- ja suotautumisapuaineina. (TTL 2011) Akryyliamidia on löydetty monista ruoka- ja nautintoaineista (perunalastut, paistetut perunat, leipä, kala, olut, kahvi, tupakka ym.). Sitä syntyy ruokaa valmistettaessa kuumentamalla yli 120 C:ssa (grillaaminen, leivonta, paahtaminen, paistaminen ja uppopaistaminen). (DFG 2009, EFSA 2011, JECFA 2011) Turvallisuus- ja kemikaaliviraston kemikaalituoterekisterin mukaan akryyliamidin maahantuonti Suomeen v.2011 oli 3692,1 tonnia ja valmistus 0,001 tonnia. Akryyliamidia ja sitä sisältäviä tuotteita oli rekisterissä 17 kpl ja niitä käytettiin mm. laboratoriokemikaalina ja polymeroinnin raaka-aineena. Akryyliamidin ilmapitoisuuksia laboratoriossa polyakryyliamidigeelin valmistuksessa on monitoroitu ulkomaisessa tutkimuksessa (Pantusa ym. 2002). Akryyliamidin keskiarvopitoisuudet hetkellisessä altistumisessa (15 min) olivat 0,0072 mg/m 3 (kiteinen) ja 0,0058 mg/m 3 (liuos) sekä vastaavasti työvuoron mittaisessa altistumisessa (8 tuntia) 0,0128 mg/m 3 ja 0,0042 mg/m 3. Työterveyslaitoksen julkaiseman ASA-rekisterin mukaan akryyliamidille altistuneita työntekijöitä oli Suomessa v.2010 yhteensä 823 henkilöä (Saalo ym. 2012). Suurimmat ammattiryhmät olivat: laborantit 183 henkilöä, kemistit 175, biologit/kasvitieteilijät/eläintieteilijät ym. 175, farmakologit/patologit ym. 144, kemianteollisuuden prosessinhoitajat 63, sekä yliopisto- ja korkeakouluopettajat 23 henkilöä. Työpaikoilla tehdyissä työilmapitoisuusmittauksissa vuosina 2001-2011 mittausten keskiarvopitoisuus oli 0,010 mg/m 3 ja mediaanipitoisuus oli 0,001 mg/m 3. Korkein mitattu työilman pitoisuus oli 0,065 mg/m 3. Mittauksia tehtiin yhteensä 41 kpl, joista 28 kpl jäi alle määritysrajan (0,001-0,003 mg/m 3 ). (TTL 2012)

Aineenvaihdunta 3 Akryyliamidi (AA) imeytyy elimistöön hengitysteitse, ihon välityksellä ja suun kautta saatuna. (DFG 1992, 2009, EPA 2010, SCOEL 2011) Ihon kautta imeytyminen voi olla merkittävää (Fennell ym. 2006, Dotson ym. 2011). Polyakryyliamidin ei ole havaittu imeytyvän ihon läpi (DFG 2009). Vesiliukoisena aineena akryyliamidi jakautuu nopeasti elimistöön. Sen on havaittu kerääntyvän veren punasoluihin, muttei merkittävästi eri elimiin (DFG 2009, EPA 2010). Akryyliamidin epäillään leviävän istukan kautta myös sikiön verenkiertoon, sillä sen hemoglobiiniaddukteja on havaittu sekä äidin että sikiön verenkierrosta (Schettgen ym. 2004a). Rotan elimistössä pääasiallinen aineenvaihduntatie on akryyliamidin konjugoituminen glutationiin. Hiirellä akryyliamidin aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa hapetustietä glysidamidiksi ja sen konjugaateiksi. (Sumner ym. 2003). Akryyliamidin aineenvaihdunta ihmisen elimistössä on paremmin vertailtavissa rotan kuin hiiren aineenvaihduntaan (Boettcher ym. 2006, EPA 2010). Ihmisen elimistöön imeydyttyään akryyliamidi pääasiallisesti konjugoituu glutationin kanssa muodostaen merkaptuurihappometaboliittia N-asetyyli-S-(2-karbamyylietyyli) kysteiini (AAMA) sekä sen S-oksidia. Ihmisessä pienempi osuus imeytyneestä akryyliamidista hapettuu CYP2E1-entsyymin katalysoimana glysidamidiksi ja edelleen epoksidihydrolaasin välityksellä glyseramidiksi. Glysidamidi voi myös konjugoitua glutationin kanssa muodostaen N-asetyyli-S-(2-karbamyyli-2-hydroksietyyli)kysteiiniä (GAMA) ja N-asetyyli-S-(1-karbamyyli-2-hydroksietyyli)kysteiiniä (iso-gama). (Boettcher ja Angerer 2005, Boettcher ym. 2006, DFG 2009, EPA 2010, Fennell ym. 2006, Hartmann ym. 2008, 2009, Huang ym. 2011, Kopp ja Dekant 2009, SCOEL 2012, Settels ym. 2008, Shipp ym. 2006). Sekä akryyliamidi että siitä syntyvä glysidamidi muodostavat elimistössä hemoglobiini- ja proteiiniaddukteja (Bergmark ym. 1993). Tupakoinnin on todettu nostavan veren hemoglobiiniadduktien pitoisuuden noin 3-4-kertaiseksi (Schettgen ym. 2004b, SCOEL 2012). Sitoutuessaan hemoglobiinin N-terminaaliin akryyliamidi muodostaa adduktin N-(2-karbamyylietyyli)valiini (AAVal) ja glysidamidi adduktin N-(2-karbamyyli-2-hydroksietyyli)valiini (GAVal). Adduktit säilyvät veren punasoluissa viikkoja, jopa punasolujen elinajan verran (so. 120 päivää), joten adduktien mittaaminen verestä soveltuu altistumisen biomarkkeriksi (Fennell ym. 2005, EPA 2010, SCOEL 2011, 2012, Shipp ym. 2006). Akryyliamidin syöpävaarallisuuden ja genotoksisuuden arvioidaan aiheutuvan ensisijaisesti sen aineenvaihduntatuotteen glysidamidin sitoutumisesta elimistön DNA:han ja proteiineihin (DFG 2009, EPA 2010, IARC 1994, SCOEL 2012). Akryyliamidin toksikokinetiikkaa tutkittaessa tupakoimattomat koehenkilöt nauttivat 0,94 g akryyliamidia ruoan mukana (Fuhr ym. 2006). Virtsaan erittyi 72 tunnin kuluessa yhteensä noin 60 % nautitusta annoksesta akryyliamidina ja sen aineenvaihduntatuotteina. Akryyliamidina erittyi 4,4 % sekä aineenvaihduntatuotteena AAMA 50 % ja GAMA 5,9 % nautitusta annoksesta. Akryyliamidin puoliintumisajaksi (t½) mitattiin noin 2,4 tuntia. Tutkimuksessa arvioitiin, että ihmisen elimistössä syntyy syöpävaaran kannalta haitallisimpana aineenvaihduntatuotteena pidettyä glysidamidia kaksi kertaluokkaa vähemmän kuin rotissa ja neljä kertaa vähemmän kuin hiirissä. Toisessa tutkimuksessa koehenkilöt saivat akryyliamidia joko suun kautta (0,5-3,0 mg/kg) tai iholle (3,0 mg/kg) annosteltuna. Suun kautta saatuna aine imeytyi elimistöön ja eliminoitui nopeasti, t½ oli 3,1 3,5 tuntia. Akryyliamidina ja sen aineenvaihduntatuotteina virtsaan erittyi 24 tunnin kuluessa 40 50 % nautitusta annoksesta. Ihon kautta imeytyminen oli huomattavasti vähäisempää. Koehenkilöiden virtsaan eritty-

4 neistä metaboliatuotteista noin 86 % oli akryyliamidin ja glutationin konjugaatiotuotteita (AAMA ja sen S-oksidi). Virtsassa todettiin myös glysidamidia, glyseramidia ja GAMA:a. Suun kautta annosteltuna havaittiin lineaarinen annos-vastesuhde akryyliamidin ja hemoglobiiniadduktien AAVal sekä GAVal kesken. (Fennell ym. 2005, 2006) Terveysvaikutukset Ihmisiä koskevat tiedot Akryyliamidin terveysvaikutuksia koskevia tutkimuksia on julkaistu runsaasti ja uusia tuloksia julkaistaan vuosittain. Akryyliamidin on havaittu aiheuttavan erilaisia keskushermoston ja ääreishermoston häiriöitä sekä ihmisillä että koe-eläimillä. Se on ihmisten ja koe-eläinten ihoa herkistävä. Eläinkokeissa akryyliamidi on osoittautunut uroshiirien ja -rottien sukusoluille mutageeniseksi, karsinogeeniseksi ja lisääntymistoksiseksi aineeksi. (ATSDR 2009, Baxter ym. 2010, DFG 2010, EPA 2010, SCOEL 2011) Akryyliamidin aiheuttamien terveyshaittojen syntyyn johtavia vaikutusmekanismeja on tarkemmin käsitelty mm. toksikologisissa yhteenvetoraporteissa (ATSDR 2009, DFG 2009, EPA 2011, Shipp ym. 2006). Akuutissa ja pitkäaikaisessa altistumisessa akryyliamidille on ilmentynyt mm. lihasheikkoutta, vapinaa, runsasta hikoilua, pistelyä ja tunnottomuutta raajoissa, koordinaation heikentymistä, puhekyvyn häiriintymistä, silmävärvettä, hidastunutta hermostollista reagointia, alentunutta lihasmassaa ja -voimaa. Esiintyneet oireet ovat osoitus akryyliamidin hermostomyrkyllisyydestä. Lyhytaikaisen altistumisen jälkeen oireet yleensä poistuivat 2-4 kuukauden kuluessa. Diagnoosina on raportoitu mm. ääreishermosairautta (peripheral neuropathy) ja viivästyvää aksonisairautta (delayed axonopathy). Pitkäaikaisessa altistumisessa on mainittu myös aksonaalinen neuropatia (axonal neuropathy). (DFG 2009, SCOEL 2011) Hermostovaikutukset Akryyliamidia ja sen polymeeriä tuottavan tehtaan 71 työntekijälle tehtiin kattavia kliinisiä kokeita kiinalaisessa tutkimuksessa (He ym. 1989). Työntekijät olivat altistuneet akryyliamidille 1-18 kuukautta. Työilman akryyliamidipitoisuus oli polymerisaatioprosessin aikana korkeimmillaan 5,5-9 mg/m 3 ja ihon kautta altistuminen todettiin myös merkittäväksi. Koetulosten ja oireiden pohjalta katsottiin kolmen henkilön saaneen vakavan myrkytyksen (polyneuropatia) ja kaikkiaan 52 henkilöllä todettiin eriasteisia merkkejä myrkytyksestä. Työntekijöillä havaittiin mm. lihasheikkoutta, tunnottomuutta raajoissa, ihon kesimistä, refleksien heikentymistä ja muita hermo-lihassähkötoiminnan muutoksia (elektroneuromyografia). Polyakryyliamidia valmistavan tehtaan 71 työntekijästä viidellä todettiin periferaalista neuropatiaa eteläafrikkalaisessa tutkimuksessa. Haitallisten hermostovaikutusten vallitsevuus oli korkeampi > 0,3 mg/m 3 akryyliamidipitoisuudelle altistuneessa ryhmässä verrattuna < 0,3 mg/m 3 pitoisuudelle altistuneisiin (ECB 2002, Myers ja Macun 1991, SCOEL 2011). Saman tehtaan jatkotutkimuksessa havaittiin jälleen neuropatiaan viittaavien oireiden korkeampi vallitsevuus > 0,3 mg/m 3 pitoisuudelle altistuneilla. Tutkimuksissa akryyliamidin ilmapitoisuudet työntekijöiden työtehtävän mukaan olivat 0,02-

2,39 mg/m 3 (ka. 0,16 mg/m 3 ). (Bachmann ym. 1992, ECB 2002, SCOEL 2011) 5 Värinätesteissä todettiin akryyliamidille altistuneilla työntekijöillä (altistumisaika 0,5-8 vuotta, ilmapitoisuus 0,20-1,58 mg/m 3 ) tilastollisesti merkitsevä kynnystason kasvu vertailuryhmään verrattuna (Deng ym. 1993). Tuloksen arvioidaan olevan varhainen osoitus akryyliamidin ääreishermostohaitoista. Akryyliamidin hemoglobiiniadduktien pitoisuuden ja neurologisten haittojen välillä havaittiin yhteneväisyys tehdastyöläisillä, jotka olivat altistuneet akryyliamidille 0,1-11,5 vuotta (ka. 3 vuotta) (ATSDR 2009, Calleman ym. 1994, EPA 2010). Biologisten näytteiden ottoaikaan akryyliamidin ilmapitoisuus oli 0,6 mg/m 3, muutama kuukausi aiemmin 1-3,3 mg/m 3. Neurologisten haittojen ja akryyliamidin Hb-adduktien pitoisuuden välillä todettiin yhteys myös ruotsalaisen tunnelityömaan työntekijöillä (EPA 2010, Hagmar ym. 2001). Tutkimustulosten pohjalta arvioitiin haitattomaksi Hb-adduktipitoisuudeksi 0,51 nmol/g globiinia (NOAEL). Työperäinen akryyliamidialtistuminen kesti n. 2 kuukautta. Muutaman yksittäisen mittauksen pohjalta akryyliamidin keskimääräiseksi ilmapitoisuudeksi arvioitiin 0,15 mg/m 3. Ihoaltistumisen johdosta työntekijöillä todettiin myös erityyppistä ihottumaa (kosketusihottuma, ärsytysihottuma). Ääreishermoston häiriöt poistuivat muutamaa työntekijää lukuun ottamatta 18 kuukauden kuluessa altistumisen päättymisestä. Työntekijät altistuivat samanaikaisesti myös N-metyloliakryyliamidille, joten sen vaikutusta tulosten tulkintaan ei voi poissulkea. Lieviä merkkejä pitkäkestoisista hermostollisista vaikutuksista on voitu havaita retrospektiivisissä tutkimuksissa tunnelityömaan työntekijöistä. Tutkimuksissa raportoitiin vaikutuksista mm. näköhermoon sekä ala- että yläraajojen hermostoon. Tutkimukset toteutettiin 4 kuukautta - 10 vuotta akryyliamidi- ja N-metyloliakryyliamidialtistumisen päätyttyä. (Goffeng ym. 2008a, 2008b, 2011, Kjuus ym. 2004, SCOEL 2011) Karsinogeenisuus Lukuisia epidemiologisia tutkimuksia akryyliamidin syöpävaarallisuudesta on julkaistu vuosien mittaan. Merkittävimmät tutkimukset 1980-luvulta 2000-luvulle käsittelevät joko työperäistä tai ravintoperäistä altistumista koskevaa epidemiologiaa. (DFG 2009, EPA 2010, SCOEL 2011) Vanhemmista epidemiologisista kohorttitutkimuksista kerätty kooste ei osoittanut yhteyttä akryyliamidin ja syövän välillä (Shipp ym. 2006). Raportissa mainitaan kuitenkin eräässä tutkimuksessa havaittu kohonnut kuolleisuus haimasyöpään akryyliamidin altistumistasolla >0,3 mg/m 3 /vuosi, mutta puutteellisen tupakointitiedon johdosta havaintoa ei pidetä merkittävänä. Aiempia tutkimuksia täydentävässä seurannassa kolmen yhdysvaltalaisen ja yhden hollantilaisen tehtaan työntekijöillä ei todettu akryyliamidin aiheuttaneen lisääntynyttä syöpäkuolleisuutta (Marsh ym. 2007, SCOEL 2011). Keskimääräinen altistumistaso työpaikoilla oli 0,007-0,115 mg/m 3 ja kumulatiivinen altistuminen matalaa lyhyehköistä työjaksoista johtuen. Tutkimus ei vahvistanut lisääntynyttä haimasyöpäriskiä. Akryyliamidin valmistus- ja polymerointityötä tehneiden työntekijöiden kuolleisuutta selvittävässä tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkittävää syöpäkuolleisuuden kasvua (Swaen ym. 2007). Haimasyöpäkuolleisuus oli kuitenkin hieman tilastollisesti

6 arvioitua suurempi. Akryyliamidin ilmapitoisuus oli n. 0,02-0,25 mg/m 3 työtehtävästä ja ajanjaksosta riippuen. Epidemiologisten julkaisujen kokoomatutkimuksessa tehtiin yhteenveto sekä ravintoettä työperäisen akryyliamidialtistumisen aiheuttamasta syöpäriskistä (Pelucchi ym. 2011). Raportin mukaan akryyliamidin ei ole todettu aiheuttavan väestössä lisääntynyttä syöpäkuolleisuutta, mutta munuaissyöpäriskiä ei voi täysin poissulkea. Tutkijat toteavat kuitenkin, että epidemiologiset tutkimukset ovat epäherkkiä toteamaan vähäistä syöpäriskin lisääntymistä mm. tutkimusten virhealttiuden johdosta. Ihovaikutukset Akryyliamidi on ihoa ärsyttävä ja aiheuttaa herkistymistä (DECOS 2006, DFG 2009, EU 2002, SCOEL 2011). Sen on raportoitu aiheuttavan iho-oireita kiteisenä, vesiliuoksessaan ja polyakryyliamidigeelinä. Ihovaikutuksina on todettu mm. punoitusta, erityyppistä ihottumaa, haavaumia ja ihon kesimistä erityisesti käsissä. Eläinkokeiden havainnot Suun kautta annetun akryylimidin LD50-arvo rotalla on n. 150-200 mg/kg akuutissa altistumisessa (ATSDR 2009, DFG 2009, SCOEL 2011). Hengitysteitse rottia akryyliamidipölylle (15,6 mg/m 3, 6 tuntia) altistettaessa on raportoitu 4/7 rotan kuolleen vuorokauden kuluessa (ATSDR 2009). Hermostovaikutukset Hermostovaikutuksia selvittäneessä, 93 päivää kestäneessä, tutkimuksessa rotille annosteltiin juomavedessä akryyliamidia 0, 0,05, 0,2, 1, 5 tai 20 mg/kg/päivä (Burek ym. 1980, DFG 2009, SCOEL 2011). Elektronimikroskooppisessa seurannassa havaittiin vähäisiä hermovaurion merkkejä annoksella 1 mg/kg/päivä. Pienin haitaton akryyliamidiannos oli 0,2 mg/kg/päivä (NOAEL). Rottia altistettaessa juomaveden akryyliamidille 0, 0,5, 2 tai 5 mg/kg/päivä 10 viikon ajan ilmaantui hermostollisia oireita annoksella 0,5 mg/kg/päivä (LOAEL/NOAEL). (EPA 2010, DFG 2009, Tyl ym. 2000) Kahdessa pitkäkestoisessa tutkimuksessa rottien juomaveden akryyliamidiannostus oli 0, 0,01, 0,1, 0,5 tai 2 mg/kg/päivä (Johnson ym. 1986) ja 0, 0,1, 0,5, 1, 2 tai 3 mg/kg/päivä (Friedman ym. 1995) kahden vuoden ajan. Ääreishermoston degeneratiivisia muutoksia havaittiin annostasolla 2 mg/kg/päivä (LOAEL). Haitaton akryyliamidiannos oli 0,5 mg/kg/päivä (NOAEL). (EPA 2010, SCOEL 2011) Karsinogeenisuus Pitkäkestoisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin sekä uros- että naarasrotilla tilastollisesti merkitsevä (p<0,05) syöpäkasvainten ilmaantuminen akryyliamidiannoksella 2,0 mg/kg/päivä (Johnson ym. 1986). Urosrotilla todettiin kilpirauhasen, kivespussin ja lisämunuaisen kasvaimia. Naarasrotilla todettiin maitorauhasen, keskushermoston, kilpirauhasen, suun alueen, kohdun ja sukuelimen kasvaimia. Kivespussin kasvaimia ilmaantui tilastollisesti merkitsevästi myös annoksella 0,5 mg/kg/päivä. Lisäksi havaittiin myös kivespussin kasvaimia annoksella 0,1 mg/kg/päivä. (DFG

2009, EPA 2010, SCOEL 2011) 7 Toisessa kroonisten vaikutusten tutkimuksessa todettiin urosrotilla kilpirauhasen ja kivespussin kasvaimien tilastollisesti merkitsevä (p<0,001) ilmaantuminen akryyliamidiannoksella 2,0 mg/kg/päivä (Friedman ym. 1995). Haitaton annostaso oli 0,5 mg/kg/päivä (NOAEL). Naarasrotilla todettiin maitorauhasen adenoomien/adenokarsinoomien tilastollisesti merkitsevä ilmaantuminen akryyliamidiannoksella 1,0 mg/kg/päivä ja kilpirauhasessa (thyroid adenoma/adenocarcinoma) annoksella 3,0 mg/kg/päivä. (DFG 2009, EPA 2010, SCOEL 2011) Genotoksisuus ja lisääntymistoksisuus Akryyliamidi aiheuttaa nisäkkäiden soluissa kromosomipoikkeavuuksia. Genotoksisia vaikutuksia on havaittu mm. mikrotumatesteissä, komeettatestissä kilpirauhassoluissa, sisarkromatidin vaihtokokeissa nisäkässoluissa, geenimutaatiotesteissä nisäkässoluissa ja urosten sukusoluissa, periytyvyystesteissä (heritable translocation), letaalimutaatiotesteissä nisäkässoluissa ja DNA:n korjautumistesteissä (UDS-testi). (ATSDR 2009, DFG 2009, EPA 2010, SCOEL 2011) Hiirillä tehdyssä kokeessa akryyliamidi indusoi mikrotumien syntyä lineaarisella annos-vastesuhteella, tilastollisesti merkitsevästi (p<0,05) yli 4,0 mg/kg/päivä annoksella. DNA- ja Hb-adduktien synty viittaa siihen että genotoksisuudella olisi kynnysarvo annostasolla 1-2 mg/kg/päivä (SCOEL 2011, Zeiger ym. 2009). Akryyliamidi on selvästi osoittautunut uroshiirien sukusoluille mutaatioita aiheuttavaksi (Favor ja Shelby 2005). Sen on havaittu heikentävän sekä uroshiirien että - rottien lisääntymiskykyä. Rotalla kahden sukupolven mittaisessa lisääntymiskokeessa ilmeni haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen 5 mg/kg/päivä annostasolla. Haitaton annostaso oli 2 mg/kg/päivä (NOAEL) (SCOEL 2011, Tyl ym. 2000). Kehitystoksisuudelle ja emon elimistöön kohdistuville haitoille on rotalla arvioitu haitattomaksi annokseksi noin 5 mg/kg/päivä (NOAEL) (Wise ym. 1995). Akryyliamidin luokituksesta ja riskinarvioinnista IARC on todennut akryyliamidin eläinkokeissa syöpää aiheuttavaksi ja siltä pohjalta luokitellut sen todennäköisesti ihmisellä syöpää aiheuttavaksi aineeksi (luokka 2A) (IARC 1994). SCOEL on luokitellut akryyliamidin ryhmään B (genotoksinen karsinogeeni, jolle terveysperusteista kynnyspitoisuutta ei nykytiedolla voi asettaa) (SCOEL 2011, Bolt ja Huici-Montagud 2008). Euroopan Unionin luokituksen mukaan akryyliamidi mm. saattaa aiheuttaa syöpää (Carc. 1B; H350), saattaa aiheuttaa perimävaurioita (Muta 1B; H340), ja sen epäillään heikentävän hedelmällisyyttä (Repr 2; H361f). Yhdysvalloissa ACGIH:n asettaman TLV-arvon perusteena ovat keskushermostovaikutukset, syöpävaarallisuus ja kosketusihottuma (ACGIH 2012). Akryyliamidin neurologisille haittavaikutuksille ihmisessä on esitetty sen Hbadduktien pitoisuudelle NOAEL-arvo 0,51 nmol/g globiinia, jonka arvioitiin vastaavan ilman akryyliamidipitoisuutta 0,15 mg/m 3 (Hagmar ym. 2001). Työilman akryyliamidipitoisuuden ja Hb-adduktien pitoisuuden välillä todettiin hyvä