1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ReoPro2 mg/ml injektio- tai infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT ReoPro 2 mg/ml sisältää 10 mg absiksimabia 5 ml:ssa vettä injektioita varten. Absiksimabi on kimeerisen IgG1-monoklonaalisen vasta-aineen Fab-osa, joka tuotetaan jatkuvassa perfuusiossa viljellyssä yhdistelmäsolulinjassa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio- tai infuusioneste, liuos. ReoPro on väritön ja kirkas neste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet ReoPro on indikoitu hepariini- ja asetyylisalisyylihappohoidon lisänä aikuisille: Perkutaanisissa sepelvaltimoiden korjaustoimenpiteissä Sydänlihaksen iskeemisten komplikaatioiden estämiseen potilailla, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimoiden korjaustoimenpide (pallolaajennus, aterektomia ja stentin eli verkkoputken laitto) (ks. kohta 5.1). Epästabiilissa angina pectoriksessa Sydäninfarktiriskin vähentämiseen lyhytaikaisesti (1 kuukauden ajaksi) epästabiilia angina pectorista sairastaville potilaille, jotka eivät vastaa maksimaaliseen tavanomaiseen hoitoon ja joiden hoitosuunnitelmassa on perkutaaninen sepelvaltimoiden korjaustoimenpide. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Annossuositus on 0,25 mg/kg boluksena laskimoon, jonka jälkeen aloitetaan heti jatkuva infuusio laskimoon annoksella 0,125 mikrog/kg/min (maksimi infuusionopeus 10 mikrog/min). Epästabiilia angina pectorista sairastavien potilaiden tilan vakauttamiseksi on bolus ja sitä seuraava infuusio aloitettava 24 tunnin kuluessa ennen mahdollisesti tehtävää toimenpidettä ja lopetettava 12 tuntia toimenpiteen jälkeen. Potilaille, joille tehdään sepelvaltimoiden korjaustoimenpide ja jotka eivät saa ReoPro-infuusiohoitoa, bolus on syytä antaa 10 60 minuuttia ennen interventiota iskeemisten sydänlihaskomplikaatioiden estämiseksi. Boluksen jälkeen annetaan 12 tunnin infuusio.
Pediatriset potilaat ReoPron turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa ReoPro annetaan laskimoon aikuisille. ReoPro-valmistetta on syytä käyttää hoitoyksiköissä, joissa on laaja-alainen lääketieteellinen asiantuntemus ja riittävät hoidolliset valmiudet. Tarvittavat hematologiset laboratoriotutkimukset pitää olla saatavilla samoin kuin edellytykset verituotteiden antamiseen. Ohjeet lääkeaineen laimentamisesta ennen lääkkeen antamista, ks. kohta 6.6. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille tai papaiinille. Tuotannosta saattaa valmisteeseen jäädä papaiinijäämiä. Koska trombosyyttiaggregaation esto lisää verenvuotoriskiä, ReoPro on kontraindikoitu seuraavissa kliinisissä tilanteissa: sisäinen verenvuoto; aivoverenkiertotapahtuma kahden edeltävän vuoden aikana; kahden viime kuukauden aikana tehty intrakraniaalinen tai intraspinaalinen leikkaus tai trauma; edeltävän kahden kuukauden aikana tehty suuri leikkaus; kallonsisäinen kasvain, A-Vmalformaatio tai aneurysma; tiedossa oleva verenvuototaipumus tai vaikea hoitamaton hypertonia; trombosytopenia vanhastaan; vaskuliitti; hypertensiivinen retinopatia; vaikea maksan vajaatoiminta. Hemodialyysihoidossa oleville, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ReoPro on kontraindikoitu, koska saatavilla oleva tieto on rajallista (ks. kohta 4.4 Munuaistauti). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kunkin potilaan kohdalla on yksilöllisesti arvioitava hänelle koituva riski/hyötysuhde ennen kuin ReoPro-hoito aloitetaan. Edullisesta riski/hyötysuhteesta ei ole näyttöä yli 65-vuotiaille matalan riskin potilaille. Samanaikainen asetyylisalisyylihappo- ja hepariinihoito ReoProta käytetään asetyylisalisyylihappo- ja hepariinihoidon lisänä. Samanaikaisesti käytettävä asetyylisalisyylihappohoito Asetyylisalisyylihappoa annetaan suun kautta vähintään noin 300 mg päivässä. Samanaikainen hepariinihoito perkutaanisissa sepelvaltimotoimenpiteissä Hepariinibolukset ennen koronaariangioplastiaa Jos potilaan aktivoitu kokoveren hyytymisaika (activated clotting time, ACT) on < 200 sekuntia ennen koronaariangioplastiaa, potilaalle annetaan hepariinibolus valtimokanyylin asettamisen yhteydessä seuraavasti: ACT < 150 sekuntia: 70 yksikköä/kg ACT 150 199 sekuntia: 50 yksikköä/kg Tämä hepariinin bolusannos ei saa ylittää 7000 yksikköä. ACT on tarkistettava aikaisintaan kahden minuutin kuluttua hepariiniboluksen antamisesta. Jos ACT on < 200 sekuntia, potilaalle voidaan antaa lisää hepariiniboluksia 20 yksikköä/kg. Näitä hepariiniboluksia 20 yksikköä/kg annetaan, kunnes saavutetaan ACT-taso 200 sekuntia.
Tilanteessa, jossa suurentuneesta vuotoriskistä huolimatta katsotaan suurempi hepariiniannos kliinisesti tarpeelliseksi, suositellaan hepariinibolusten varovaista titraamista potilaan painon mukaan niin, ettei ACT ylitä 300 sekuntia. Hepariinibolukset koronaariangioplastian aikana Koronaariangioplastian aikana ACT tarkistetaan 30 minuutin välein. Jos ACT on < 200 sekuntia, potilaalle voidaan antaa hepariinia 20 yksikköä/kg lisäboluksina. Jos ACT on lisäboluksen antamisen jälkeen edelleen < 200 sekuntia, hepariinia voidaan antaa lisää 20 yksikköä/kg, kunnes ACT-taso on 200 sekuntia. ACT on tarkistettava ennen jokaista hepariinibolusta ja aikaisintaan kahden minuutin kuluttua jokaisen boluksen antamisen jälkeen. Vaihtoehtoisesti edellä esitetyille bolusinjektioille voidaan aloittaa jatkuva hepariini-infuusio sen jälkeen, kun boluksilla on ensin saavutettu ACT-taso 200 sekuntia. Jatkuvan infuusion annoksena käytetään 7 yksikköä/kg/tunti ja sitä jatketaan koko toimenpiteen ajan. Hepariini-infuusio koronaariangioplastian jälkeen Toimenpiteen päätyttyä on erittäin suositeltavaa lopettaa hepariinin anto heti ja poistaa valtimokanyyli 6 tunnin sisällä toimenpiteen päättymisestä. Jos koronaariangioplastian jälkeen on aiheen jatkaa hepariinin antoa tai siirtää kanyylin poisto myöhemmäksi, suositellaan hepariiniinfuusion alkuannokseksi 7 yksikköä/kg/tunti (ks. kohta Varotoimet verenvuodon varalta Reisivaltimon kanylointikohta). Kaikissa tilanteissa hepariini on lopetettava viimeistään 2 tuntia ennen valtimoholkin poistoa. Epästabiilin angina pectoriksen vakauttaminen Antikoagulaatio aloitetaan antamalla potilaalle hepariinia niin, että APTT-arvo on 60 85 sekuntia. Hepariini-infuusiota jatketaan koko sen ajan kun ReoPro-infuusiota annetaan. Sen jälkeen kun angioplastia on tehty, hepariinihoito toteutetaan kuten edellä kohdassa Samanaikainen hepariinihoito perkutaanisissa sepelvaltimotoimenpiteissä. Varotoimet verenvuodon varalta ReoPron annosteluun voi liittyä lisääntynyttä verenvuotojen määrää, jotka harvoin saattavat johtaa kuolemaan. Mahdolliset verenvuotokohdat Erityistä huomiota on kiinnitettävä kaikkiin mahdollisiin vuotokohtiin, kuten valtimoiden ja laskimoiden punktiokohtiin, kanyylien sisäänvientikohtiin sekä viilto- ja neulanpistoskohtiin. Reisivaltimon kanylointikohta ReoPro lisää etenkin reisivaltimon kanylointikohdan vuotoriskiä. Kanylointikohdan hoidoksi suositellaan seuraavaa: Reisivaltimoholkin paikalleen laitto 1- Mikäli mahdollista, on toimenpiteessä käytettävä ainoastaan valtimoholkkia (laskimoholkkia syytä välttää). 2- Neulalla puhkaistaan vain verisuonen etuseinämä. 3- Koko verisuonen läpäisevää punktiotekniikkaa ei pidä käyttää. Kanyyli ja holkki reisivaltimossa 1- Kanylointikohta ja alaraajan/alaraajojen perifeeriset pulssit tarkistetaan 15 minuutin välein ensimmäisen tunnin aikana kanyloinnin jälkeen ja sen jälkeen tunneittain 6 tunnin ajan. 2- Potilas pidetään ehdottomassa vuodelevossa niin, että vuoteen päätypuoli on 30 :n kohoasennossa. 3- Alaraaja/alaraajat pidetään suorana/suorina sijaamalla vuodevaatteet tiukasti tai pehmeällä lepositeellä. 4- Potilaalle annetaan tarvittaessa lääkettä selkä-/nivuskipuun. 5- Potilaalle kerrotaan koronaariangioplastian jälkihoidosta.
Reisivaltimokanyylin holkin poisto 1- Hepariini-infuusio lopetetaan viimeistään 2 tuntia ennen reisivaltimokanyylin holkin poistamista. 2- APTT tai ACT mitataan ennen valtimokanyylin holkin poistoa: holkin voi poistaa vasta, kun APTT on 50 sekuntia tai ACT on 175 sekuntia. 3- Kanylointikohtaa painetaan joko käsin tai mekaanisella laitteella vähintään 30 minuuttia holkin poistamisen jälkeen. 4- Kun hemostaasi on varma, asetetaan puristusside. Holkin poiston jälkeen 1. Nivusalue tarkistetaan verenvuodon/hematooman varalta. Perifeeriset pulssit palpoidaan 15 minuutin välein ensimmäisen tunnin aikana tai kunnes tilanne on vakiintunut ja sen jälkeen tunnin välein, kunnes holkin poistamisesta on kulunut 6 tuntia. 2. Potilasta pidetään edelleen ehdottomassa vuodelevossa päätypuoli 30 :n kohoasennossa ja alaraaja/alaraajat suorana/suorina 6-8 tuntia reisivaltimokanyylin holkin poiston jälkeen, 6 8 tuntia ReoPro-infuusion päättymisen jälkeen tai 4 tuntia hepariini-infuusion päättymisen jälkeen, riippuen siitä, mikä näistä on myöhäisin ajankohta. 3. Puristusside poistetaan ennen kuin potilas saa nousta vuoteesta. 4. Oireita lievittävää lääkitystä jatketaan. Reisivaltimon kanylointikohdan verenvuodon / hematooman hoito 1. Jos toimenpide aiheuttaa nivusverenvuodon, johon voi myös liittyä hematooma, suositellaan seuraavia toimia: 2. Vuoteen päätypuoli lasketaan vaaka-asentoon. 3. Vuotokohtaa painetaan käsin tai puristuslaitteella kunnes vuoto asettuu. 4. Jos potilaalla on hematooma, on sen koko mitattava ja sitä tulee seurata laajenemisen varalta. 5. Puristusside vaihdetaan tarvittaessa. 6. Jos potilas saa hepariinia, APTT mitataan ja hepariiniannosta säädetään tarvittaessa. 7. Huolehditaan toimivasta laskimoyhteydestä, jos holkki on poistettu. Jos nivusverenvuoto jatkuu tai hematooma laajenee ReoPro-infuusion aikana yllä mainituista toimenpiteistä huolimatta, ReoPro-infuusio on keskeytettävä heti ja valtimokanyyli holkkeineen poistettava yllä annettujen ohjeiden mukaan. Laskimonsisäinen kanyyli on pidettävä toimintakunnossa reisivaltimokanyylin holkin poistamisen jälkeen, kunnes verenvuoto on saatu hallintaan (ks. kohta Verihiutaleiden toiminnan palauttaminen verihiutale- ja punasolusiirroin). Retroperitoneaalinen verenvuoto ReoPro-hoitoon liittyy lisääntynyt retroperitoneaalisen verenvuodon riski, joka johtuu reiden verisuonten kanyloinnista. Laskimopuolta olisi käytettävä mahdollisimman vähän ja vain valtimon tai laskimon etuseinämä lävistetään kanyloitaessa (ks. Varotoimet verenvuotojen varalta - Reisivaltimon kanylointikohta). Verenvuoto keuhkoissa (pääasiassa keuhkorakkuloissa) ReoPro-hoitoon liittyy harvoin verenvuotoa keuhkoissa (pääasiassa keuhkorakkuloissa). Tätä voi esiintyä ReoPron annon yhteydessä potilailla, joilla on jokin tai kaikki seuraavista tiloista: hypoksemia, alveolaariset varjostumat keuhkoröntgenkuvassa, hemoptyysi tai selittämätön hemoglobiiniarvon pieneneminen. Jos keuhkoverenvuoto varmistuu, ReoPron ja kaikkien antikoagulanttien ja muiden antitrombosyyttisten lääkkeiden käyttö on lopetettava heti. Maha-suolikanavan verenvuodon profylaksi Spontaanin maha-suolikanavan verenvuodon estämiseksi suositellaan potilaiden esilääkitsemistä H 2 - histamiinireseptorisalpaajalla tai nestemäisellä antasidilla. Antiemeettejä annetaan tarpeen mukaan.
Yleisiä hoitotoimia Tarpeettomia valtimo- ja laskimopunktioita, ruiskeita lihakseen, virtsakatetrien rutiinikäyttöä, nasotrakeaalista intubaatiota sekä nenä-mahaletkujen ja automaattisten verenpainemansettien käyttöä tulee välttää. Laskimokanyylia ei saa laittaa kohtaan, jossa verenvuodon tyrehdyttäminen painamalla ei onnistu (esim. v. subclavia tai v. jugularis). Keittosuolaliuos- tai hepariinilukko on suotava verinäytteiden ottoa varten. Kaikki verisuonten punktiokohdat on dokumentoitava ja niitä on seurattava. Siteet poistetaan varovasti. Potilasseuranta Ennen ReoPron antoa määritetään potilaan trombosyyttiarvo, aktivoitu kokoveren hyytymisaika (ACT), protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) mahdollisten hyytymispoikkeavuuksien toteamiseksi. Trombosyyttiarvo tulee määrittää lisäksi 2 4 tunnin ja 24 tunnin kuluttua bolusannoksesta. Hemoglobiini- ja hematokriittiarvot mitataan ennen ReoPron antamista sekä 12 ja 24 tuntia ReoPro-bolusinjektion jälkeen. 12-kytkentäinen EKG otetaan ennen ReoPro-bolusinjektiota ja uudelleen, kun potilas palaa osastolle toimenpiteen jälkeen sekä vielä 24 tunnin kuluttua ReoPro-bolusinjektiosta. Elintoimintoja (mukaan lukien verenpainetta ja pulssia) on seurattava ainakin tunneittain ReoPro-bolusinjektiota seuraavan 4 tunnin ajan sekä ainakin kerran 6, 12, 18 ja 24 tunnin kuluttua bolusinjektiosta. Trombosytopenia ReoPro-valmisteen annon jälkeen on havaittu trombosytopeniaa, mukaan lukien vaikea trombosytopenia (ks. kohta 4.8). Kliinisissä tutkimuksissa useimmat vaikeat trombosytopeniatapaukset (< 50 000 solua/mikrol) ilmenivät ReoPro-valmisteen annon jälkeisen vuorokauden sisällä. Trombosytopeniariskin arvioimiseksi potilaan trombosyyttiarvo määritetään ennen hoitoa sekä 2-4 tunnin ja 24 tunnin kuluttua ReoPro-bolusannoksesta. Jos trombosyyttiarvo laskee äkillisesti, potilaalle tehdään ylimääräisiä trombosyyttimäärityksiä. Jotta pseudotrombosytopenian (laboratorioartefakti) mahdollisuus vältettäisiin in vitro tapahtuvan antikoagulanttien interaktion vuoksi, tulee näytteet trombosyyttien määrittämiseksi ottaa kolmeen eri näyteputkeen, joista yksi sisältää etyleenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA), yksi sitraattia ja yksi hepariinia. Jos potilaalla on todellinen trombosytopenia, ReoPro-hoito keskeytetään heti ja potilaan tilaa seurataan ja hoidetaan. Trombosyyttiarvo tarkistetaan päivittäin kunnes arvo on viitealueella. Jos trombosyyttiarvo laskee arvoon 60 10 /l, hepariini- ja asetyylisalisyylihappolääkitys lopetetaan. Jos trombosyyttiarvo laskee alle 50 10 /l, trombosyyttisiirtoa tulee harkita, etenkin jos potilaalla on verenvuoto ja/tai invasiivisia toimenpiteitä on meneillään tai niitä suunnitellaan. Jos trombosyyttiarvo laskee alle 20 10 9 /l, potilaalle on annettava trombosyyttejä. Trombosyyttien antamispäätöksen tulee perustua tapauskohtaiseen kliiniseen harkintaan. Trombosytopenia on tavallisempaa ReoPro-hoidon uusimisen yhteydessä kuin valmistetta ensi kertaa annettaessa (ks. kohta ReoPro-hoidon uusiminen). Verihiutaleiden toiminnan palauttaminen verihiutale- ja punasolusiirroin Jos vakavaa verenvuotoa ei saada hallintaan tai jos potilas tarvitsee leikkaushoitoa, ReoPron anto on lopetettava. Suurimmalla osalla potilaista vuotoaika palautuu normaaliksi 12 tunnin kuluessa. Jos vuotoaika pysyy pitkittyneenä ja/tai verihiutaleiden toiminnan havaitaan merkittävästi estyneen ja/tai jos tarvitaan nopea hemostaasi ja/tai tapauksissa, joissa hemostaasia ei saada toivotusti korjaantumaan, tulisi harkita vuotohäiriöiden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen hematologin konsultointia. Eläinkokeiden mukaan trombosyyttivalmisteet palauttavat verihiutaleiden toiminnan ReoPron annon jälkeen. Tuoretrombosyyttisiirtoja on tehty ihmiselle verihiutaleiden toiminnan palauttamiseksi. Verensiirtotarve arvioidaan potilaan intravaskulaarivolyymin perusteella. Jos potilas on hypovoleeminen, verivolyymi on palautettava plasmavolyymiä lisäävillä infuusionesteillä. Koska oireeton potilas sietää kohtalaista normovoleemista anemiaa (hemoglobiini 70 100 g/l), verensiirtoja
ei tarvita, ellei potilaalla ole elintoimintojen heikkenemiseen viittaavia oireita tai löydöksiä. Jos potilas oireilee (esim. synkopee, hengenahdistus, posturaalinen hypotonia, takykardia), verivolyymi on palautettava plasmavolyymiä lisäävillä infuusionesteillä. Jos oireet jatkuvat, potilaalle on annettava punasolutiivistettä (tai kokoverta) yksikkö kerrallaan oireiden lievittämiseksi; jo yksi yksikkö voi riittää. Jos tarvitaan nopeaa hemostaasia, trombosyyttejä voidaan antaa terapeuttisina annoksina (vähintään 5,5 10 11 trombosyyttiä). ReoPro voi syrjäytyä endogeenisista trombosyyttireseptoreista ja sitoutua siirtotrombosyytteihin. Jo yksi trombosyyttisiirto saattaa laskea reseptorisalpausta 60 70 %:iin, mikä riittää palauttamaan verihiutaleiden toiminnan. Trombosyyttejä voidaan joutua antamaan toistuvasti hemostaasin ylläpitämiseksi. Kanylointikohdan verenvuotoa koskevat erityisohjeet on annettu edellä kohdassa Varotoimet verenvuodon varalta Reisivaltimon kanylointikohta. Trombolyyttisten aineiden, antikoagulanttien ja muiden antitrombosyyttisten aineiden käyttö Koska ReoPro estää trombosyyttiaggregaatiota, varovaisuutta on noudatettava käytettäessä ReoProta muiden hemostaasiin vaikuttavien lääkeaineiden kanssa, kuten hepariinin tai pienimolekyylisten dekstraanien, oraalisten antikoagulanttien esim. varfariinin, trombolyyttisten aineiden ja antitrombosyyttisten lääkeaineiden kuten P2Y12 inhibiittorien (esim. tiklopidiinin, klopidogreelin, prasugreelin ja tigagrelolin) tai dipyridamolin kanssa (tämä ei koske asetyylisalisyylihappoa) (ks. kohta 4.5). Potilaan vuotoriski kasvaa, jos ReoProta annetaan potilaille, jotka ovat saaneet trombolyyttisiä aineita systeemisen fibrinolyysin aiheuttavina annoksina. Siksi systeemistä trombolyysihoitoa saaneilla potilailla ReoPron käyttöä hätäangioplastiassa tulee harkita vain potilaskohtaisen huolellisen hyödyn ja riskin arvioinnin jälkeen. Verenvuodon ja intrakraniaalivuodon vaara näyttäisi olevan sitä suurempi mitä nopeammin ReoProta on annettu trombolyytin annon jälkeen (ks. kohta 4.8 Muut verisuonihäiriöt). Jos tarvitaan nopeaa interventiota ReoPro-hoitoa saaville potilaille, joilla koronaarioireet jatkuvat (tai jotka ovat saaneet ReoProta viime 48 tunnin aikana) suositellaan ensisijaisesti koronaariangioplastiaa tilanteen korjaamiseksi. Ennen muihin kirurgisiin toimenpiteisiin ryhtymistä on määritettävä vuotoaika, joka saa olla korkeintaan 12 minuuttia. Jos koronaariangioplastia ja muut asianmukaiset toimenpiteet eivät tuota tulosta ja jos angiografia viittaa tromboosiin, voidaan harkita myös intrakoronaarista trombolyysihoitoa. Systeemistä fibrinolyysiä on vältettävä, jos suinkin mahdollista. Yliherkkyys ReoPron kaltaisten proteiinia sisältävien lääkkeiden käytön yhteydessä yliherkkyysreaktiot ovat aina mahdollisia. Adrenaliinia, dopamiinia, teofylliinia, antihistamiineja ja kortikosteroideja on oltava heti saatavilla. Infuusio on lopetettava heti, mikäli ilmenee allergisen reaktion tai anafylaksian oireita. Potilasta hoidetaan antamalla 0,3 0,5 ml adrenaliiniliuosta ihon alle (1:1000 laimennos) sekä antamalla kortikosteroideja, avustamalla hengitystä ja muilla elvytystoimenpiteillä. ReoPro-hoitoon liittyviä yliherkkyysreaktioita tai allergiaa on todettu harvoin. Anafylaksiaa (joskus kuolemaan johtava) on ilmoitettu erittäin harvoin ja sen mahdollisuus on olemassa hoidon aikana. ReoPro-hoidon uusiminen ReoPron anto voi johtaa ihmisen antikimeerivasta-aineiden (HACA) muodostumiseen, mikä saattaa aiheuttaa allergisia tai yliherkkyysreaktioita (mukaan lukien anafylaksia), trombosytopeniaa tai lääkkeen tehon heikkenemistä (ks. kohta 4.8 Hoidon uusiminen).
Tähänastiset tutkimustulokset viittaavat siihen, että ihmisen vasta-aineet muille monoklonaalisille vasta-aineille eivät ristireagoi ReoPron kanssa. Trombosytopeniaa havaittiin enemmän hoidon uusimista arvioineessa tutkimuksessa kuin ensimmäistä hoitokertaa arvioineissa vaiheen III tutkimuksissa. Tämä viittaa siihen, että hoidon uusimiseen voi liittyä trombosytopenian esiintymisen ja vaikeusasteen lisääntymistä (ks. kohta 4.8 Hoidon uusiminen). Munuaistauti Lääkkeestä saatavaa hyöty voi vähentyä munuaistaudeissa. ReoPron käyttöä tulee harkita vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille vasta hyötyjen ja riskien huolellisen arvioinnin jälkeen. Koska mahdollinen vuotoriski lisääntyy vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa, näitä potilaita tulee seurata tavallista tiheämmin vuodon varalta. Jos potilaalle tulee vakava vuoto, trombosyyttisiirtoa on harkittava (ks. kohta Varotoimet verenvuodon varalta Verihiutaleiden toiminnan palauttaminen verihiutale- ja punasolusiirroin). Lisäksi ylläkuvatut varotoimet vuodon estämiseksi on huomioitava. ReoPron käyttö dialyysipotilailla on kontraindikoitu (ks. kohta 4.3). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset ReoProta on tutkittu järjestelmällisesti hepariini- ja asetyylisalisyylihappohoidon kanssa. ReoPro lisää hepariinihoitoon liittyvää verenvuotoriskiä. ReoPron käyttökokemusten perusteella näyttää siltä, että vuotoriski kasvaa trombolyyttisiä aineita saaneilla potilailla. Vaikka ReoProta ei ole tutkittu järjestelmällisesti yhdessä muiden yleisten kardiovaskulaarilääkkeiden kanssa, kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu interaktioita koronaaritauti-, sydäninfarkti- eikä verenpainelääkkeiden kanssa eikä yleisesti käytettyjen laskimoon annettavien infuusionesteiden kanssa. Tämä koskee varfariinia (ennen koronaariangioplastiaa ja sen jälkeen, mutta ei sen aikana), beetasalpaajia, kalsiuminestäjiä, ACE:n estäjiä sekä laskimoon ja suuhun annettavia nitraatteja. 4.6. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole tiedossa, vaurioittaako raskausaikana annettu ReoPro sikiötä. ReoProta ei tule käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä. Imetys Imetys on keskeytettävä ReoPro-hoidon ajaksi, koska absiksimabin erittymistä eläimen tai ihmisen rintamaitoon ei ole tutkittu. Hedelmällisyys ReoProsta ei ole eläimillä tehtyjä lisääntymistutkimuksia. Liioin ei tiedetä, vaikuttaako absiksimabi lisääntymiskykyyn. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimmät haittavaikutukset ovat verenvuoto, selkäkipu, hypotensio, pahoinvointi, rintakipu, oksentelu, päänsärkykipu, bradykardia, kuume, pistoskohdan kipu ja trombosytopenia. Sydäntamponaatiota, verenvuotoa keuhkoissa (pääasiassa keuhkorakkuloissa) ja aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymää (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) on ilmoitettu harvoin.
Haittavaikutustaulukko Taulukossa 1 esitetyt haittavaikutukset pohjautuvat kokemuksiin, jotka on saatu kliinisistä lääketutkimuksista ja absiksimabin maailmanlaajuisesta markkinoilletulon jälkeisestä käytöstä. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan: Hyvin yleinen ( 1/10); Yleinen ( 1/100, < 1/10); Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); Hyvin harvinainen (< 1/10 000); Tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutustaulukko* Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Hermosto Sydän Verisuonisto Taulukko 1 Yleinen: Trombosytopenia Harvinainen: Anafylaktinen reaktio, yliherkkyysreaktiot/allergiset reaktiot Yleinen; Päänsärky Yleinen: Bradykardia Harvinainen: Sydäntamponaatio Yleinen: Verenvuoto, matala verenpaine, perifeerinen edeema Melko harvinainen: Kallonsisäinen verenvuoto Harvinainen: Kuolemaan johtava verenvuoto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinainen: Aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), keuhkoverenvuoto Ruoansulatuselimistö Yleinen: Maha-suolikanavan verenvuodot, pahoinvointi, oksentelu Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Selkäkipu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: Rintakipu, lämmönnousu, kipu pistoskohdassa, vatsakipu * Ks. kohta 4.4 Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Verenvuoto EPIC-tutkimuksessa käytettiin hepariinin standardiannosta (ei painon mukaan laskettua annosta) ja siinä yleisin komplikaatio ReoPro-hoidon aikana oli verenvuoto, joka saattoi ilmetä lääkkeen antoa seuraavien 36 tunnin aikana. Runsaan verenvuodon ja vähäisen verenvuodon esiintyvyys sekä verituotteiden siirtotarve likimain kaksinkertaistuivat. Niistä potilaista, joilla oli runsasta verenvuotoa, 67 %:lla vuoto oli reisivaltimon nivusseudun kanylointikohdasta. Runsas ja vähäinen verenvuoto määritellään seuraavasti: Runsas verenvuoto: Hemoglobiiniarvon pieneneminen > 50 g/l Vähäinen verenvuoto: Spontaani makroskooppinen hematuria tai verioksennus tai todettu verenhukka, johon liittyy hemoglobiiniarvon pieneneminen > 30 g/l tai hemoglobiiniarvon pieneneminen 40 g/l ilman todettavaa verenhukkaa.
Edellisen tutkimuksen jälkeen toteutetussa EPILOG-tutkimuksessa käytettiin kohdassa 4.4. selostettua hepariinin annostelua, holkin poistosuositusta ja reisivaltimon kanyloinnista annettuja suosituksia. Tällöin ReoPron käyttöön liittynyt runsaiden verenvuotojen ilmaantuvuus (1,1 %) ei poikennut lumelääkettä saaneiden potilaiden runsaiden vuotojen ilmaantuvuudesta (1,1 %) eikä kallonsisäisten verenvuotojenkaan ilmaantuvuus suurentunut. Tämä runsaiden vuotojen ilmaantuvuuden väheneminen EPILOG-tutkimuksessa ei vaikuttanut hoidon tehoon. Samalla tavoin EPISTENT-tutkimuksessa sepelvaltimoiden ohitusleikkaukseen liittymättömien runsaiden verenvuotojen esiintyvyys potilailla, jotka saivat ReoPron ja pallolaajennuksen (0,6 %) tai ReoPron ja stentin (0,8 %), ei eronnut merkitsevästi potilasryhmästä, joka sai lumelääkkeen ja stentin (1,0 %). CAPTURE-tutkimuksessa ei käytetty pientä hepariiniannosta ja siinä sepelvaltimoiden ohitusleikkaukseen liittymättömien runsaiden verenvuotojen esiintyvyys oli ReoProta saaneilla potilailla suurempi (3,8 %) kuin lumelääkettä saaneilla (1,9 %). Vaikka käytettävissä on rajoitetusti tietoa, ReoPro-hoitoon ei liittynyt ohitusleikkauspotilailla enempää runsaita vuotoja kuin mitä oli odotettavissa. Muutamat potilaat, joilla oli pidentynyt vuotoaika, saivat trombosyyttisiirtoja, joilla korjattiin pidentynyt vuotoaika preoperatiivisesti (ks. kohta 4.4, Varotoimet verenvuodon varalta Verihiutaleiden toiminnan palauttaminen verihiutale- ja punasolusiirroin). Muut verisuonihäiriöt Kliinisten tutkimusten mukaan nykyisin suositeltu painon mukaan laskettu hepariiniannos aiheuttaa pienemmän kallonsisäisten verenvuotojen vaaran kuin aiempien tutkimussuunnitelmien mukainen suurempi, painosta riippumaton annos. Kallonsisäisten verenvuotojen ja nonhemorraagisten aivohalvausten kokonaisilmaantuvuus oli samaa tasoa kaikissa neljässä keskeisessä tutkimuksessa, 9/3 023 (0,30 %) lumelääkettä saaneilla potilailla ja 15/4 680 (0,32 %) ReoPro-hoitoa saaneilla potilailla. Kallonsisäisten verenvuotojen ilmaantuvuus oli 0,10 % lumelääkettä saaneilla potilailla ja 0,15 % ReoPro-hoitoa saaneilla potilailla. GUSTO V -tutkimuksessa 16 588 potilasta, joilla oli akuutti sydäninfarkti, satunnaistettiin saamaan joko ReoProta ja reteplaasia (puoli annosta) tai pelkkää reteplaasia (täysi annos). Kohtalaisen tai vaikean kallon ulkopuolisen verenvuodon esiintyvyys oli suurempi ReoProta ja puoliannoksista reteplaasia saaneilla potilailla (4,6 %) kuin pelkkää reteplaasia saaneilla potilailla (2,3 %). Trombosytopenia Trombosytopenian esiintyminen oli todennäköisempää ReoPro-hoitoa kuin lumelääkkettä saaneilla potilailla (trombosyyttien lukumäärä alle 100 10 /l). Trombosytopenian esiintyvyys EPILOG- ja EPISTENT -tutkimuksissa oli ReoPro-ryhmässä 2,8 % ja lumelääkeryhmässä 1,1 %, kun käytettiin yhdessä ReoProta ja pientä hepariiniannosta, joka oli laskettu potilaan painon mukaan. Trombosytopenia on tavallisempaa kun ReoPro-hoito uusitaan verrattuna ensimmäiseen hoitoon (ks. seuraavassa Hoidon uusiminen). Hoidon uusiminen Ihmisen antikimeerivasta-aineita (HACA) ilmaantui yleensä matalana titterinä noin 5 % 6 %:lle potilaista 2 4 viikon kuluttua ensimmäisen ReoPro-altistuksen jälkeen vaiheen III tutkimuksissa. ReoPro hoidon uusimista koronaariangioplastiapotilaille arvioitiin rekisterin avulla, joka sisälsi tiedot 1 342 hoidosta 1 286 potilaalle. Suurin osa potilaista sai ReoPro-hoitoa toista kertaa, 15 % sai hoitoa kolmannen tai sitä useamman kerran. Potilaista 6 % oli HACA-positiivisia ennen hoidon uudelleen antamista, ja hoidon uusimisen jälkeen osuus oli 27 %. Hoidon uusimista arvioineessa rekisteritutkimuksessa, jossa potilaat saivat ReoPro-hoitoa toista tai useampaa kertaa, kaikenasteisen trombosytopenian esiintyvyys oli 5 % ja vaikean trombosytopenian (< 20 10 9 /l) esiintyvyys oli 2 %. Lisääntyneeseen trombosytopeniariskiin liittyviä tekijöitä olivat
aikaisemman ReoPro-hoidon yhteydessä ilmennyt trombosytopenia, hoidon uusiminen 30 vuorokauden sisällä ja positiivinen HACA-tulos ennen hoidon uusimista. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostukseen liittyvistä haittavaikutuksista ei ole kokemuksia. Jos potilaalla ilmenee akuutteja allergisia reaktioita, trombosytopeniaa tai hallitsematonta verenvuotoa, ReoPro-lääkkeen annostelu on lopetettava heti (ks. kohta 4.4, Yliherkkyys ja Trombosytopenia). Trombosyyttisiirtoa suositellaan, jos potilaalle kehittyy trombosytopenia tai hänelle tulee hallitsematon verenvuoto (ks kohta 4.4, kohta Verihiutaleiden toiminnan palauttaminen verihiutale- ja punasolusiirroin). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia, ATC-koodi: B01AC13. Vaikutusmekanismi ReoPro on kimeerisen monoklonaalisen 7E3-vasta-aineen Fab-osa. Se estää ihmisen verihiutaleen pinnalla olevien glykoproteiinireseptorien (GP) IIb/IIIa (α IIb β 3 ) toimintaa. ReoPro estää trombosyyttiaggregaation estämällä fibrinogeenin, von Willebrand -tekijän ja muiden adhesiivisten molekyylien kiinnittymistä aktivoituneiden verihiutaleiden GPIIb/IIIa-reseptorikohtiin. ReoPro sitoutuu myös trombosyyttien ja endoteelisolujen vitronektiini (α V β 3 ) -reseptoriin. Vitronektiinireseptori välittää trombosyyttien koagulaatiota edistäviä ominaisuuksia sekä verisuonen seinämän endoteelisolujen ja sileälihassolujen proliferatiivisia ominaisuuksia. Koska ReoPro siis vaikuttaa kahteen eri kohteeseen, se estää tehokkaammin kuin pelkästään GPIIb/IIIa-reseptoria salpaavat lääkkeet trombiinin purkausmaisen muodostuksen, joka seuraa trombosyyttien aktivoitumista. Kliininen teho Vaiheen I kliinisessä lääketutkimuksessa laskimoon annettu 0,15 0,30 mg/kg ReoPro-bolusinjektio aiheutti ihmisellä nopean, annoksesta riippuvan antitrombosyyttivaikutuksen, joka voidaan mitata trombosyyttiaggregaation vähenemisenä adenosiinidifosfaattitestissä tai pidentyneenä vuotoaikana. Kaksi tuntia kahden suurimman annoksen (0,25 ja 0,30 mg/kg) injisoimisen jälkeen yli 80 % GPIIb/IIIa-reseptoreista salpautuu ja trombosyyttiaggregaatio häviää lähes kokonaan vasteena 20 M:lle adenosiinidifosfaattia. Julkaistut tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä trombosyyttien estotaso saavutettiin 10 minuutin kuluessa lääkkeen annosta. Vaiheen I kliinisessä lääketutkimuksessa mediaanivuotoaika piteni yli 30 minuutin molemmilla annoksilla lähtöarvon ollessa n. 5 minuuttia. 80- prosenttinen reseptorisalpaus valittiin farmakologisen tehon tavoitteeksi, koska vaikean sepelvaltimoahtauman eläinmallit ovat osoittaneet, että vasta tällä salpauksella saatava antitrombosyyttivaikutus estää tromboosia.
Ihmisellä laskimoon annettava 0,25 mg/kg bolus ja sitä seuraava 10 g/min jatkuva infuusio 12 96 tunnin ajan ylläpitää riittävää ja jatkuvaa GPIIb/IIIa-reseptoreiden salpausta ( 80 %). Tällöin myös verihiutaleiden toiminta estyy, mikä ilmenee trombosyyttiaggregaation vähenemisenä alle 20 %:iin lähtötasosta vasteena 20 M:lle adenosiinidifosfaattia ja vuotoajan pitenemisenä yli 30 minuutin. Vaikutus säilyy infuusion koko kestoajan useimmilla potilailla. Tulos oli samanlainen, kun käytettiin painoon suhteutettua infuusionopeutta (0,125 g/kg/min, maksimiannos 10 g/min) potilailla, joiden paino oli korkeintaan 80 kg. Kun potilaille annettiin 0,25 mg/kg:n bolus ja sen jälkeen 5 g/min infuusio 24 tunnin ajan, reseptorisalpaus oli aluksi samanlainen ja trombosyyttiaggregaatio estyi, mutta vaste ei kestänyt koko infuusion aikaa. Vaikka matala-asteinen GPIIb/IIIa-reseptorisalpaus säilyy jopa yli 10 päivää infuusion lopettamisen jälkeen, trombosyyttifunktio palautuu yleensä 24 48 tunnin kuluessa infuusion päättymisestä. Kliinisissä lääketutkimuksissa ReoPro on osoittautunut huomattavan tehokkaaksi tukoskomplikaatioiden estäjäksi kun potilaille on tehty sepelvaltimotoimenpiteitä, esim. pallolaajennus, aterektomia tai stentin laitto. Teho ilmeni muutaman tunnin kuluessa toimenpiteestä ja se säilyi EPIC-, EPILOG-, EPISTENT- ja CAPTURE-tutkimusten mukaan ainakin 30 vuorokautta. Sekä EPIC-tutkimuksessa (korkean riskin pallolaajennuspotilaita) että kahdessa interventiotutkimuksessa, joissa oli pääasiassa korkean riskin pallolaajennuspotilaita, (EPILOGtutkimus 36 % matalan ja 64 % korkean riskin potilaita ja EPISTENT-tutkimus 27 % matalan ja 73 % korkean riskin potilaita), infuusiota jatkettiin 12 tuntia toimenpiteen päätyttyä. Tutkimuksessa käytettyjen päätemuuttujien yhdistelmän (kuolema, sydäninfarkti ja uusintatoimenpiteet) esiintyvyys oli pieni seurannan ajan. Seuranta oli EPIC-tutkimuksessa 3 vuotta, EPILOG-tutkimuksessa 1 vuosi ja EPISTENT-tutkimuksessa 1 vuosi. EPIC-tutkimuksessa käytettyjen päätemuuttujien yhdistelmän ilmaantuvuuden väheneminen johtui sekä sydäninfarktien että kiireellisten ja elektiivisten ohitusleikkausten tarpeen vähenemisestä. Sekä EPILOG- että EPISTENT -tutkimuksessa päätemuuttujien yhdistelmän ilmaantuvuuden väheneminen johtui lähinnä ei-q-aalto-sydäninfarktien vähenemisestä (todettiin sydänlihasentsyymien nousuna) sekä kiireellisten ohitusleikkausten tarpeen vähenemisestä. CAPTURE-tutkimuksessa ReoProta annettiin boluksena ja sitä seuranneena infuusiona, joka aloitettiin jopa 24 tuntia ennen toimenpidettä ja jota jatkettiin tunti toimenpiteen päättymisen jälkeen. Potilailla oli epästabiili angina pectoris, joka ei vastannut lääkehoidolle, ja em. hoidolla potilaiden tila vakiintui ennen pallolaajennusta, mikä heijastui esim. pienentyneenä sydäninfarktien ilmaantuvuutena; tukoskomplikaatioiden vähenemä oli todettavissa 30 vuorokauden seurannan kohdalla, muttei enää 6 kuukauden kohdalla. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen/Eliminaatio Laskimoon annettavan ReoPro-boluksen jälkeen vapaan lääkkeen pitoisuus plasmassa laskee erittäin nopeasti siten, että ensimmäisen vaiheen puoliintumisaika on alle 10 minuuttia ja toisen vaiheen puoliintumisaika noin 30 minuuttia, mikä johtunee lääkkeen nopeasta sitoutumisesta trombosyyttien GPIIb/IIIa-reseptoreihin. Trombosyyttien toiminta palautuu yleensä 48 tunnissa, vaikka ReoPro säilyykin verenkierrossa 15 vuorokautta tai pidempään trombosyytteihin sitoutuneena. Laskimoon annettu 0,25 mg/kg bolus ja sitä seuraava 10 g/min jatkuva infuusio (tai painoon suhteutettu infuusionopeus 0,125 g/kg/min, maksimiannos 10 g/min) tuottavat melko vakaat vapaan lääkeaineen plasmapitoisuudet koko infuusion ajaksi. Infuusion päätyttyä vapaan lääkeaineen pitoisuudet plasmassa laskevat nopeasti ensimmäisen 6 tunnin aikana ja sen jälkeen hitaammin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet
injektionesteisiin käytettävä vesi dinatriumfosfaattidihydraatti natriumdivetyfosfaattimonohydraatti natriumkloridi polysorbaatti 80 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttöön valmistettu ReoPro on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tuntia huoneenlämmössä (25 C:ssa). Mikrobiologisista syistä valmiste tulisi käyttää heti. Mikäli valmistetta ei käytetä heti, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi olla yli 24 tuntia 2 C 8 C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Ei saa ravistaa. Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko ReoPro on pakattu 5 ml:n boorisilikaattilasipulloihin (tyypin I lasia), joissa on teflonpäällysteinen kumitulppa, alumiinisinetti ja muovisuojus. Pakkauksessa on 1 pullo. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Injektiopulloja ei saa ravistaa. ReoPro ei sisällä säilytysainetta, ja on yhtä käyttökertaa varten. (Ks. annossuositukset ylempänä kohdasta 4.2. ) ReoPro annetaan laskimoon aikuisille. Aikuiset: Annossuositus on 0,25 mg/kg boluksena laskimoon, jonka jälkeen aloitetaan heti jatkuva infuusio laskimoon annoksella 0,125 mikrog/kg/min (maksimi infuusionopeus 10 mikrog/min). Liuoksen valmistus: 1. Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen lääkkeen antoa. Jos ReoPro-liuoksessa on hiukkasia, sitä EI saa käyttää. 2. ReoPro antamisessa noudatetaan aseptisia työtapoja, kuten kaikkien parenteraalisten lääkevalmisteiden kohdalla. 3. Bolusinjektion valmistus: Vedä ruiskuun tarvittava määrä ReoProta. Suodata bolusinjektio steriilin, pyrogeenittoman ja niukasti proteiinia sitovan 0,2 m:n, 0,22 m:n tai 5,0 m:n ruiskun suodattimen läpi. Bolusinjektio annetaan yhden (1) minuutin aikana.
4. Infuusion valmistus: Vedä ruiskuun infuusioon tarvittava määrä ReoProta. Ruiskuta se sopivaan infuusiopulloon/-pussiin, joka sisältää steriiliä 9 mg/ml keittosuolaliuosta tai steriiliä 50 mg/ml glukoosiliuosta. Infuusioneste annetaan lasketulla nopeudella käyttäen jatkuvatoimista infuusiopumppua. Jatkuvaan infuusioon käytettävä liuos suodatetaan joko ennen sekoittamista, jolloin käytetään steriiliä, pyrogeenitonta ja niukasti proteiinia sitovaa 0,2 m:n, 0,22 m:n tai 5,0 m:n ruiskun suodatinta tai infuusiota annettaessa, jolloin käytetään siirtoletkustoon liitettävää steriiliä, pyrogeenitonta, niukasti proteiinia sitovaa 0,2 m:n tai 0,22 m:n suodatinta. Käyttämättä jäänyt infuusioneste hävitetään. 5. Yhteensopimattomuutta ei ole todettu ReoPron laskimonsisäisten infuusionesteiden tai yleisesti käytettyjen kardiovaskulaaristen lääkkeiden kanssa. On kuitenkin suositeltavaa antaa ReoPro erillisen siirtoletkun kautta mikäli mahdollista, eikä sen kanssa pidä sekoittaa muita lääkkeitä. 6. Yhteensopimattomuutta ei ole havaittu lasipullojen, polyvinyylikloridipussien eikä siirtolaitteiden kanssa. 7. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11844 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntilupa myönnetty 25.9.1995 Myyntilupa uudistettu 22.3.2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 6.2.2014