VALMISTEYHTEENVETO. Yksi injektiopullo sisältää 1000 mg keftatsidiimia (keftatsidiimipentahydraattina)

VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten Ceftazidim Fresenius Kabi 2000 mg injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten Yksi injektiopullo sisältää 1000 mg keftatsidiimia (keftatsidiimipentahydraattina) Ceftazidim Fresenius Kabi 2000 mg injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten Yksi injektiopullo sisältää 2000 mg keftatsidiimia (keftatsidiimipentahydraattina) Apuaine: 1000 mg: Tämä lääkevalmiste sisältää 2,3 mmol (52 mg) natriumia/annos. 2000 mg: Tämä lääkevalmiste sisältää 4,6 mmol (104 mg) natriumia/annos. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine, liuosta varten. Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai kellertävä jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keftatsidiimi on tarkoitettu keftatsidiimille herkkien taudinaiheuttajien aiheuttamien yksittäisten tai sekamuotoisten infektioiden hoitoon (ks. kohta 5.1). Alempien hengitysteiden infektiot, mukaan lukien nämä tulehdukset kystistä fibroosia sairastavilla potilailla Aerobisista gram-negatiivisista taudinaiheuttajista johtuva meningiitti Neutropenisten potilaiden hoito. Vaikeassa neutropeniassa Ceftazidim Fresenius Kabi -hoitoon voidaan tarvittaessa yhdistää aminoglykosidi tai muu beetalaktaamiantibiootti. Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on huomioitava. 4.2 Annostus ja antotapa Keftatsidiimia käytetään parenteraalisesti, annostus riippuu infektion vaikeusasteesta, taudinaiheuttajan herkkyydestä, infektion tyypistä ja sijainnista sekä potilaan iästä, painosta ja munuaisten toiminnasta. 1

Keftatsidiimia voidaan käyttää yhdessä muun antibakteerisen aineen (tai aineiden) kanssa hoidettaessa infektioita, jotka todennäköisesti johtuvat herkkien ja vastustuskykyisten bakteerilajien yhdistelmästä. Esimerkiksi yhdistelmähoitoa tulee harkita anaerobeihin tehoavan antibakteerisen aineen kanssa silloin kun infektion arvellaan johtuvan aerobisista ja anaerobisista bakteereista (esim. Bacteroides fragilis). Aikuiset: Aikuisten keftatsidiimiannos on 3 6 g vuorokaudessa 2 3 annokseen jaettuna 12 tai 8 tunnin välein laskimoon (Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg/ceftazidim Fresenius Kabi 2000 mg) tai lihakseen (Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg). Lihaksensisäistä annostelua ei suositella yli 1 g annoksilla. Useimpien infektioiden yhteydessä on annettava 1 g 8 tunnin välein tai 2 g 12 tunnin välein. Vaikeiden infektioiden yhteydessä, etenkin neutropeniaa sairastaville potilaille annetaan 2 g 8 tunnin välein tai 3 g 12 tunnin välein. Kystistä fibroosia sairastaville aikuisille, jotka sairastavat Pseudomonas-bakteerien aiheuttamaa keuhkoinfektiota ja joiden munuaisten toiminta on normaali, voidaan antaa suuria annoksia, 100 150 mg/kg/vrk, kolmeen korkeintaan 9 g/vrk annokseen jaettuna. Imeväisikäiset ja leikki-ikäiset lapset (yli 2 kuukauden ikäiset), lapset ja nuoret: Tavanomainen annos imeväisikäisille, lapsille ja nuorille on 30 100 mg/kg/vrk 2 3 annokseen jaettuna. Enintään annoksia 150 mg/kg/vrk (enintään 6 g vuorokaudessa) kolmeen annokseen jaettuna voidaan antaa infektioita sairastaville neutropenisille lapsipotilaille, kystistä fibroosia tai meningiittiä sairastaville lapsipotilaille. Täysiaikaiset vastasyntyneet, imeväis- ja leikki-ikäiset enintään 2 kuukauden ikäiset lapset: Vaikka kliinistä kokemusta on vähän, annoksen 25 60 mg/kg/vrk kahteen annokseen jaettuna on osoitettu olevan tehokas. Täysiaikaisten vastasyntyneiden keftatsidiimin puoliintumisaika seerumissa saattaa olla 3 4-kertainen aikuisiin verrattuna. Iäkkäät: Koska akuutisti sairastuneiden iäkkäiden potilaiden keftatsidiimin puhdistuma on heikentynyt, vuorokausiannos ei saa tavallisesti ylittää annosta 3 g, etenkään yli 80-vuotiailla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta Keftatsidiimi erittyy munuaisten kautta lähes yksinomaan glomerulussuodatuksen avulla. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien keftatsidiimiannostusta suositellaan siksi muuttamaan hitaamman erittymisen mukaisesti, lievää vajaatoimintaa lukuun ottamatta (glomerulussuodatusnopeus (GFR) on yli 50 ml/min). Jos potilaalla epäillään munuaisten vajaatoimintaa, hoidon alussa voidaan antaa kyllästysannos 1 g keftatsidiimia. Glomerulussuodatusnopeus on arvioitava, jotta voidaan määritellä sopiva ylläpitoannos. Jos munuaisten vajaatoimintaa sairastava potilas saa jatkuvaa hemodialyysiä tai high-fluxhemofiltraatiota tehohoitoyksikössä, annostukseksi suositellaan 1 g vuorokaudessa pienempiin alaannoksiin jaettuna. Low-flux-hemofiltraation yhteydessä suositellaan käyttämään samaa annostusta kuin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Suositellut ylläpitoannokset ovat: Keftatsidiimin suositeltu ylläpitoannos munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Kreatiniinipuhdistuma ml/min Seerumin keskimääräinen Suositeltu keftatsidiimin Antotiheys (tuntia) 2

kreatiniinipitoisuus* yksikköannos (g) µmol/l (mg/dl) > 50 < 150 (< 1,7) Normaali annos 50 31 150 200 (1,7 2,3) 1 12 30 16 200 350 (2,3 4,0) 1 24 15 6 350 500 (4,0 5,6) 0,5 24 < 5 > 500 (> 5,6) 0,5 48 *) Seerumin kreatiniinipitoisuudet ovat likimääräisiä pitoisuuksia eivätkä osoita samansuuruista munuaisten toiminnan heikkenemistä kaikilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Tämä koskee etenkin iäkkäitä potilaita, joiden munuaisten toiminta arvioidaan seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella todellista tilannetta paremmaksi. Lapsipotilaiden kreatiniinipuhdistuma on sovitettava kehon pinta-alan tai elimistön rasvattoman massan (lean body mass) mukaisesti ja antotiheyttä on harvennettava munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä samalla tavoin kuin aikuispotilaiden hoidossa. Hemodialyysi Keftatsidiimin puoliintumisaika seerumissa on hemodialyysin aikana 3 5 tuntia. Keftatsidiimin asianmukainen ylläpitoannos on annettava uudelleen aina jokaisen hemodialyysikerran jälkeen. Peritoneaalidialyysi Keftatsidiimia voidaan antaa munuaisten toiminnan mukaan sovitettuina annoksina myös potilaille, jotka saavat peritoneaalidialyysiä ja avohoidossa toteutettavaa jatkuvaa peritoneaalidialyysihoitoa (CAPD). Näille potilaille voidaan antaa 1 g:n kyllästysannos keftatsidiimia, jonka jälkeen annetaan 500 mg 24 tunnin välein. Keftatsidiimi voidaan antaa lisäksi dialyysinesteeseen yhdistettynä intraperitoneaali-infektioiden hoitoon (tavallisesti 125 250 mg kahta litraa dialyysinestettä kohden). Venovenoosista hemofiltraatiota tai venovenoosista hemodialyysiä saavat potilaat Venovenoosista hemofiltraatiota tai venovenoosista hemodialyysiä saavien potilaiden annostus määritellään suositusannosten perusteella seuraavien taulukoiden mukaisesti. Tämä hoito-ohjelma ylläpitää keftatsidiimin pitoisuudet seerumissa herkkien lajien pienimmän bakteerien kasvua estävän lääkepitoisuuuden (MIC 90 ) yläpuolella yli 80 % kahden antokerran välisestä ajasta. Suositeltu keftatsidiimiannos jatkuvaa venovenoosista hemofiltraatiota saaville: Jäännösmunuaistoiminta Ylläpitoannos (mg), kun ultrasuodatusnopeus (ml/min) on*: (kreatiniinipuhdistuma ml/min) 5 16,7 33,3 50 0 250 250 500 500 5 250 250 500 500 10 250 500 500 750 15 250 500 500 750 20 500 500 500 750 * Ylläpitoannos on annettava 12 tunnin välein. Suositeltu keftatsidiimiannos jatkuvaa venovenoosista hemodialyysiä saaville: Jäännösmunuaistoiminta Ylläpitoannos (mg), kun dialyysivirtausnopeus on*: (kreatiniinipuhdistuma ml/min) 1,0 l/h 2,0 l/h Ultrasuodatusnopeus (l/h) Ultrasuodatusnopeus (l/h) 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0 0 500 500 500 500 500 750 5 500 500 750 500 500 750 3

10 500 500 750 500 750 1000 15 500 750 750 750 750 1000 20 750 750 1000 750 750 1000 * Ylläpitoannos on annettava 12 tunnin välein. Hoidon keston tulisi ohjautua potilaan kliinisen ja bakteriologisen kehityksen mukaan. Hoitoa tulisi jatkaa 48 tuntia kliinisten oireiden häviämisen jälkeen. Antotapa: Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg injektiokuiva-ainetta, liuosta varten voi antaa injektiona laskimoon tai lihakseen. Ceftazidim Fresenius Kabi 2000 mg injektio/-infuusiokuiva-ainetta, liuosta varten voi antaa injektiona tai infuusiona laskimoon. Syvä lihaksensisäinen injektio annetaan suureen lihakseen, kuten ison pakaralihaksen ulkoreunan yläneljännekseen tai reiden sivuosaan. Lihaksensisäinen annostelu tulisi kuitenkin rajoittaa vain poikkeuksellisiin kliinisiin tilanteisiin (Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg injektiokuiva-ainetta, liuosta varten). Ks. kohdasta 6.6 ohjeet valmisteen käyttövalmiiksi sekoittamiseen laskimoon tai lihakseen annettavaksi. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys keftatsidiimille tai jollekin muulle kefalosporiiniantibiootille. Aiempi välitön ja/tai vaikea yliherkkyysreaktion penisilliinille tai jollekin beetalaktaamiantibiootille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Erityistä varovaisuutta on noudatettava jos potilaalla on aiemmin esiintynyt allerginen reaktio penisilliineille tai jollekin muulle beetalaktaamiantibiooteille koska ristireaktioita voi ilmetä (aiemmasta yliherkkyysreaktiosta johtuvat vasta-aiheet, ks. kohta 4.3). Keftatsidiimihoito tulee välittömästi keskeyttää ja aloittaa asianmukaiset hätätoimenpiteet, jos ilmenee vaikea allerginen reaktio (anafylaksia). Antibioottien käyttöön liittyvää koliittia on raportoitu keftatsidiimin käytön yhteydessä. Tämä on huomioitava, jos potilaalle ilmaantuu ripulia hoidon aikana tai pian sen jälkeen. Keftatsidiimihoito on lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikeaa ja/tai veristä ripulia hoidon aikana, ja asianmukainen hoito on tällöin aloitettava. Peristaltiikkaa rauhoittavat lääkkeet ovat vasta-aiheisia. Keftatsidiimia on annettava varoen henkilöille, joilla on aiemmin ollut ruoansulatuselimistön sairaus, etenkin koliitti. Keftatsidiimin ei ole osoitettu olevan nefrotoksinen. Kokonaisvuorokausiannosta on kuitenkin pienennettävä, jos keftatsidiimia annetaan akuuttia tai kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotta voidaan välttää mahdolliset kliiniset seuraukset, kuten kouristuskohtaukset (ks. kohta 4.2). Kefalosporiiniantibiootteja on annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti hoitoa nefrotoksisilla vaikuttavilla aineilla, kuten aminoglykosidiantibiooteilla tai voimakkailla diureeteilla (esim. furosemidilla), koska näillä yhdistelmillä saattaa olla haitallisia vaikutuksia munuaisten toimintaan. Aminoglykosidien käyttöön on liittynyt ototoksisuutta (ks. kohta 4.5). Keftatsidiimia ja aminoglykosideja ei saa sekoittaa samaan injektionesteeseen, koska siitä saattaa aiheutua sakan muodostumista (ks. kohta 6.2). 4

Keftatsidiimihoidosta johtuva oksentelu ja ripuli (ks. kohta 4.8) voi vaikuttaa samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden, esim. suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, tehoon. Keftatsidiimihoito voidaan aloittaa yliherkkyyskokeiden tuloksia odotettaessa, mutta muuttaa asianmukaiseksi kun tulokset ovat tiedossa. Tämä on erityisen tärkeää käytettäessä keftatsidiimia monoterapiana. Muiden laajakirjoisten antibioottien tavoin myös keftatsidiimin pitkäaikainen käyttö voi johtaa resistenttien taudinaiheuttajien (esim. Candida, enterokokit ja Serratia spp.) liikakasvuun, mikä saattaa edellyttää hoidon keskeyttämistä tai asianmukaisiin toimenpiteisiin ryhtymistä. Potilaan tilan toistuva arviointi on välttämätöntä. Pitkäkestoisen keftatsidiimihoidon aikana suositellaan verenkuvan ottamista sekä munuaisten ja maksan toimintakokeiden tekemistä säännöllisin väliajoin. Lääkevalmisteen natriumsisältö (52 mg natriumia 1,0 g:n keftatsidiimiannosta kohden ja 104 mg natriumia 2,0 g:n keftatsidiimiannosta kohden) on otettava huomioon määrättäessä valmistetta potilaille, joiden natriumin saantia on rajoitettava. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Nefrotoksisuutta on raportoitu, kun kefalosporiineja on annettu samanaikaisesti aminoglykosidiantibioottien tai voimakkaiden diureettien, kuten furosemidin, kanssa. Munuaisten toimintaa on seurattava tarkoin etenkin, jos annetaan suuria aminoglykosidiannoksia tai jos hoito on pitkäkestoista, koska aminoglykosidiantibiootit saattavat aiheuttaa nefrotoksisuutta tai ototoksisuutta. Coombsin koe muuttuu keftatsidiimin käytön yhteydessä positiiviseksi noin 5 %:lla potilaista ja saattaa häiritä veren ristikoetta. Kloramfenikolilla on osoitettu in vitro antagonistisia vaikutuksia keftatsidiimille ja muille kefalosporiineille. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tiedetä, mutta jos keftatsidiimin ja kloramfenikolin (tai muiden bakteriostaattisten lääkeaineiden, esim. tetrasykliinin tai sulfonamidien) samanaikaista käyttöä ehdotetaan, antagonististen vaikutusten mahdollisuus on otettava huomioon. Keftatsidiimi ei vaikuta entsyymipohjaisiin glukosuriakokeisiin. Vähäistä vaikutusta kuparinpelkistysmenetelmiin (Benedictin ja Fehlingin reagenssit, Clinitest-tabletit) voidaan havaita. Keftatsidiimi ei vaikuta kreatiniinin alkalisen pikraatin analyysiin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Reproduktiiviset tutkimukset eivät ole tuoneet esiin näyttöä, että keftatsidiimista aiheutuisi hedelmällisyyden heikentymistä tai sikiöön kohdistuvaa haittaa. Eläimillä tehdyt reproduktiiviset tutkimukset eivät kuitenkaan aina ennusta vaikutusta ihmiseen. Sen vuoksi keftatsidiimia voi käyttää raskauden, etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen ja varhaisen lapsuusiän, aikana vain riskien ja hyötyjen tarkan arvioinnin jälkeen. Imetys Keftatsidiimi erittyy pieninä pitoisuuksina ihmisen rintamaitoon. Tästä seuraa imetettävälle lapselle ripulin, yliherkkyyden ilmaantumisen ja limakalvojen sieni-infektioiden riski. Imettävät äidit voivat käyttää keftatsidiimia vain, jos se on selvästi välttämätöntä. 5

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Huimauksen ja kouristusten mahdollisuus on huomioitava ajamisen ja koneiden käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutuksia esiintyi hyvin yleisesti ja melko harvinaisina tapauksina ja ne määriteltiin kliinisistä tutkimuksista (julkaistuista ja yrityksen sisäisistä tutkimuksista) saatujen tietojen perusteella. Hyvin harvinaisten haittavaikutusten esiintyvyys määriteltiin lähinnä myyntiluvan saamisen jälkeiseen käyttöön liittyvien tietojen perusteella. Hyvin yleiset: ( 1/10) Yleiset: ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset: ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset: ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinaiset: ( 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Infektiot Veri ja imukudos Lymfosytoosi, hemolyyttinen anemia, agranulosytoosi Anafylaksia (mukaan lukien bronkospasmi ja/tai hypotensio) Parestesiat Immuunijärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Eosinofilia, trombosytoosi Melko harvinainen Kandidiaasi (emätintulehdus ja suutulehdus mukaan lukien) Leukopenia, neutropenia ja trombosytopenia Hyvin harvinainen Yleisyys tuntematon Hermosto Päänsärky, huimaus Neurologisia jälkitiloja, mukaan lukien vapina, myoklonia, kouristukset, enkefalopatia ja kooma, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, joiden keftatsidiimiannosta ei ole pienennetty vajaatoiminnan mukaisesti. Ruoan- Ripuli Pahoinvointi, Paha maku Kuten muidenkin 6

sulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat oireet Tutkimukset Ihottuma, nokkosihott uma Yhden tai useamman maksaentsyymiarvon suureneminen: ASAT, ALAT, laktaattidehydrogenaasi, gammalutamyyli transferaasi ja alkalinen fosfataasi Veren ureapitoisuuden, veren ureatyppipitoisuuden ja/tai seerumin kreatiniiniarvojen ohimenevää suurenemista on toisinaan havaittu Laskimotulehdu s tai laskimontukkotulehdus (iv.), pistoskohdan kipu ja/tai tulehdus (im.). Positiivinen Coombsin koe. Coombsin koe muuttuu keftatsidiimin käytön yhteydessä oksentelu, vatsakipu ja koliitti Kutina Kuume Veren ureapitoisuuden, veren ureatyppipitoisuuden ja/tai seerumin kreatiniiniarvojen ohimenevä suussa Keltaisuus Angioedeema, erythema multiforme, Stevens- Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi kefalosporiinien yhteydessä, koliitti saattaa liittyä Clostridium difficile -infektioon ja ilmaantua pseudomembranoosina koliittina. 7

positiiviseksi noin 5 %:lla potilaista ja saattaa häiritä veren ristikoetta. suureneminen 4.9 Yliannostus Keftatsidiimin yliannostukseen saattaa liittyä pistoskohdan kipua, tulehdus ja laskimotulehdus. Yliannostuksen jälkeen esiintyviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia saattavat olla kreatiniiniarvojen, veren ureatyppiarvojen, maksaentsyymiarvojen ja bilirubiiniarvojen suureneminen, positiivinen Coombsin koe, trombosytoosi, trombosytopenia, eosinofilia, leukopenia ja tromboplastiiniajan piteneminen. Yleisiin oireenmukaisiin ja elintoimintoja tukeviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä, samoin kuin erityisiin toimenpiteisiin mahdollisten kouristuskohtauksien saamiseksi hallintaan. Jos kyseessä on vaikea yliannostus, etenkin munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, samanaikaista hemodialyysia ja hemoperfuusiota voidaan harkita, jos konservatiivisempaan hoitoon ei saada vastetta. Lisätietoa tietyille väestöille Yliannostus tai liian suurten annosten antaminen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä voi johtaa neurologisiin jälkitiloihin, kuten huimaukseen, parestesioihin, päänsärkyyn, enkefalopatiaan, kouristuksiin ja koomaan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, kolmannen polven kefalosporiinit ATC-koodi: J01DD02 Vaikutustapa Keftatsidiimi on puolisynteettinen kefalosporiinien ryhmään kuuluva antibakteerinen lääkeaine. Keftatsidiimilla on muiden beetalaktaamiantibioottien tavoin antibakteerinen vaikutus, koska se sitoutuu tiettyihin bakteerien soluseinämää syntetisoiviin entsyymeihin eli penisilliiniä sitoviin proteiineihin, ja estää näiden entsyymien toimintaa. Yhden tai useamman välttämättömän penisilliiniin sitoutuvan proteiinin tällainen estyminen johtaa soluseinämän (peptidoglykaanin) biosynteesin keskeytymiseen, mikä johtaa bakteerin solulyysiin ja kuolemaan. Resistenssin mekanismi Bakteerien keftatsidiimiresistenssi saattaa johtua yhdestä tai useammasta seuraavasta mekanismista: beetalaktamaasien aiheuttama hydrolyysi. Tietyt ns. laajakirjoiset beetalaktamaasit (extendedspectrum beta-lactamases, ESBL) ja kromosomikoodatut (AmpC) entsyymit saattavat hydrolysoida keftatsidiimia tehokkaasti. Tietyt Gram-negatiiviset aerobiset lajit saattavat indusoida näitä entsyymejä tai pitää niiden määrän tasaisesti vähäisenä. penisilliiniä sitovien proteiinien heikentynyt affiniteetti keftatsidiimiin. ulomman kalvon läpäisemättömyys, mikä rajoittaa keftatsidiimin pääsyä Gram-negatiivisten organismien penisilliiniä sitoviin proteiineihin. lääkeaineen aktiivinen poisto (efflux-pumppu). 8

Yksittäisessä bakteerisolussa saattaa esiintyä samanaikaisesti useampi kuin yksi tällainen resistenssimekanismi. Bakteereilla voi esiintyä, mekanism(e)ista riippuen, ristiresistenssiä useille tai kaikille muille beetalaktaameille ja/tai muihin ryhmiin kuuluville antibakteerisille vaikuttaville aineille. Raja-arvot Seuraavat EUCAST raja-arvot on osoitettu Organismi Herkkä µg/ml Resistentti µg/ml Enterobacteriaceae 2 1 8 Pseudomonas 3 8 8 Acinetobacter -- - Staphylococcus 4 -- - Enterococcus -- - Streptococcus A, B, C, G -- - S. pneumoniae -- - H.influenzae -- - M. catarrhalis -- - N. gonorrhoea -- - N. meningitidis -- - Gram-negatiiviset anaerobit -- - Lajeihin liittymättömät raja-arvot 1 4 8 S /R> 1 Lajeihin liittymättömät raja-arvot on pääasiassa määritetty farmakokineettisten/farmakodynaamisten tietojen perusteella ja ne ovat riippumattomia tiettyjen lajien MIC-arvojen jakautumisesta. Käytetään vain niiden lajien yhteydessä, joille ei ole annettu lajikohtaisia raja-arvoja eikä niitä saa käyttää lajeihin, joiden herkkyystestausta ei suositella hoidon huonon soveltuvuuden vuoksi (taulukossa merkitty --). 2 Kefalosporiinien raja-arvoissa Enterobactericeae-kannoille havaitaan resistenssiä useimmissa ESBL-välitteisissä ja muissa kliinisesti merkittävissä beetalaktamaasivälitteisissä Enterobactericeaekannoissa. Jotkut ESBL-entsyymiä tuottavat kannat voivat kuitenkin olla herkkiä tai kohtalaisen herkkiä näille raja-arvoille. Laboratoriot saattavat edellyttää kokeita, jotka seulovat erityisesti ESBLkantojen olemassa oloa. 3 Kefepiimin ja keftatsidiimin herkkyysrajoja Pseudomonas aeruginosa -infektioita vastaan on nostettu, jotta vältytään jakamasta MIC-arvojakaumaa villien tyyppien mukaan. Raja-arvo liittyy suuriin annoksiin molemmilla lääkkeillä, kuten 2 g x 3. 4 Stafylokokkien herkkyys kefalosporiineille on päätelty metisilliiniherkkyyden perusteella (lukuun ottamatta keftatsidiimi, jota ei saa käyttää stafylokokki-infektioissa) -- Herkkyystestausta ei suositella hoidon huonon soveltuvuuden vuoksi näille lajeille. ja muille kliinisesti tärkeille beetalaktamaaseille vaikuttavat tehoavan enterokokkeihin in vitro, mutta ne eivät tehoa kliinisesti ja on siksi ilmoitettava resistenteiksi. Hankitun resistenssin esiintyvyys saattaa vaihdella tiettyjen lajien osalta maantieteellisesti ja eri ajankohtina, joten tieto paikallisesta resistenssitilanteesta on toivottavaa, erityisesti vaikeiden infektioiden hoidon yhteydessä. Tarvittaessa on pyrittävä saamaan asiantuntijan neuvoja, kun lääkeaineen käyttö on kyseenalainen ainakin jonkin tyyppisten infektioiden hoitoon. LAJIT Yleisesti herkät lajit Gram-positiiviset aerobiset lajit Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes 9

Gram-negatiiviset aerobiset lajit Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Lajit, joiden yhteydessä hankittu resistenssi voi olla ongelma Gram-negatiiviset aerobiset lajit Acinetobacter baumannii Escherichia coli Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Luontaisesti resistentit lajit Gram-positiiviset aerobiset lajit Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Anaerobiset lajit Bacteroides spp. Clostricium spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Muut Chlamydia spp. Campylobacter spp. Legionella spp. Mycobacterium spp. Mycoplasma spp. 5.2 Farmakokinetiikka Keftatsidiimin keskimääräiset C max -arvot, kun tutkimuspotilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti, annettiin erilaisia annoksia ja eri antotavoin seuraavasti: Injektio lihakseen (tunti injektion jälkeen) Bolusinjektio laskimoon (5 minuuttia injektion jälkeen) 1 g 37 mg/l (39 mg/l) 87 mg/l (90 mg/l) 70 mg/l 2 g 170 mg/l 170 mg/l Jaksottainen infuusio (20 30 minuuttia infuusion jälkeen) Pitoisuudet plasmassa 8 tuntia laskimoon tai lihakseen annetun 500 mg:n tai suuremman keftatsidiimiannoksen jälkeen ovat yleensä yli 2 mg/l. Kun laskimoon annettiin useita 1 g:n ja 2 g:n annoksia 8 tunnin välein 10 vuorokauden ajan, keftatsidiimin kertymisestä seerumiin ei ollut näyttöä henkilöillä, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Jakautuminen 10

Hoidon kannalta tehokkaita pitoisuuksia on havaittavissa seerumissa vielä 8 12 tunnin kuluttua laskimoon tai lihakseen tapahtuneen annon jälkeen. Alle 10 % keftatsidiimista sitoutuu proteiineihin eikä proteiineihin sitoutumisen aste ole riippuvainen pitoisuudesta. Yleisten taudinaiheuttajien kasvun estävän pienimmän pitoisuuden ylittävät keftatsidiimipitoisuudet voidaan saavuttaa monissa kudoksissa, kuten luussa, sydämessä, sapessa, ysköksissä, kammionesteessä, nivelissä, pleuranesteessä ja peritoneaalinesteessä. Antibiootti siirtyy tehokkaasti istukan kautta. Keftatsidiimi läpäisee heikosti vaurioitumattoman veri-aivoesteen, ja pieniä pitoisuuksia pääsee aivoselkäydinnesteeseen, kun tulehdusta ei ole. Aivo-selkäydinnesteessä saavutetaan vähintään hoitopitoisuus 4 20 mg/l silloin, kun aivokalvot ovat tulehtuneet. Eliminaatio Keftatsidiimi ei metaboloidu elimistössä. Noin 80 90 % keftatsidiimiannoksesta erittyy 24 tunnin mittaisen ajanjakson aikana glomerulussuodatuksen avulla munuaisten kautta muuttumattomana aineena virtsaan, mikä johtaa suuriin virtsassa esiintyviin pitoisuuksiin. Tutkimuspotilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali, keftatsidiimin puoliintumisaika oli noin 2 tuntia laskimoon tai lihakseen tapahtuneen annon jälkeen. Maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut keftatsidiimin farmakokinetiikkaan henkilöillä, jotka saivat 2 g:n annoksia laskimoon 8 tunnin välein 5 vuorokauden ajan. Maksan vajaatoimintaa sairastavien annostusta ei tarvitse siksi muuttaa, ellei myös munuaisten toiminta ole heikentynyt. Alle 1 % erittyy sapen mukana, mikä vähentää huomattavasti suoleen pääsevää määrää. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Pitkäkestoisia eläinkokeita ei ole tehty karsinogeenisuuden arvioimiseksi. Hiiren mikrotumakokeessa ja Amesin testissä ei kuitenkaan havaittu mutageenisia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkarbonaatti, vedetön. 6.2 Yhteensopimattomuudet Keftatsidiimia ei saa sekoittaa liuoksiin, joiden ph on yli 7,5, kuten natriumbikarbonaattiinjektionesteeseen. Keftatsidiimia ja aminoglykosideja ei saa sekoittaa samaan injektionesteeseen, koska siitä aiheutuu sakan muodostumisen riski. Laskimoon asetettavat kanyylit ja katetrit on huuhdeltava fysiologisella keittosuolaliuoksella keftatsidiimin ja vankomysiinin annon välillä, jotta vältetään sakan muodostuminen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos: Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste on käytettävä heti. 6.4 Säilytys Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 25 C. 11

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Ceftazidim Fresenius Kabi 1000 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten Pakkaus: Injektiopullo väritöntä tyypin II lasia, jossa tyypin I kumisuljin, jonka päällä alumiinikansi ja muovinen irti napsautettava flip-off -suljin. Sisältö: yksi pakkaus sisältää: 1 x 10ml injektiopullo 10 x x10 ml injektiopullo Ceftazidim Fresenius Kabi 2000 mg injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten Pakkaus: Pullo väritöntä tyypin II lasia, jossa tyypin I kumisuljin, jonka päällä alumiinikansi ja muovinen irti napsautettava flip-off -suljin. Sisältö: yksi pakkaus sisältää: 1 x 50 ml pullo 10 x 50 ml pullo Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt sisältö on hävitettävä. Valmista liuos juuri ennen käyttöä. Laskimonsisäinen käyttö - injektio Kun keftatsidiimi annetaan jaksottaisesti suoraan laskimoon, valmiste on sekoitettava injektionesteisiin käytettävään veteen (ks. seuraava taulukko). Ruiskuta liuos hitaasti suoraan laskimoon enintään viiden minuutin mittaisen ajanjakson aikana tai anna antolaitteen letkuston kautta. Lihaksensisäinen käyttö Keftatsidiimi sekoitetaan injektionesteisiin käytettävään veteen tai 10 mg/ml (1 %) lidokaiinihydrokloridi-injektionesteeseen seuraavan taulukon mukaisesti. Lidokaiiniin liittyvät tiedot on tarkistettava ennen kuin keftatsidiimi sekoitetaan lidokaiiniin. Laskimonsisäinen käyttö - infuusio (ks. kohta 4.2): Kun valmiste annetaan infuusiona laskimoon, 2 g:n infuusiopullon sisältö on sekoitettava 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä (bolusta varten) ja 50 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä (laskimoon annettavaa infuusiota varten) tai johonkin yhteensopivaan laskimoon annettavaan nesteeseen. Vaihtoehtoisesti 1 g:n injektiopullon sisältö on saatettava käyttövalmiiksi ja sopiva määrä saatua liuosta on lisättävä infuusiosäiliöön yhteensopivan laskimoon annettavan nesteen kanssa. Annetaan laskimon sisäisenä infuusiona 15-30 minuutin ajan. Jaksottainen infuusio voidaan antaa laskimoon Y-kappaleen avulla yhteensopivan liuoksen kanssa. Muiden infuusioliuosten anto suositellaan kuitenkin lopettamaan keftatsidiimia sisältävän infuusionesteen annon ajaksi. Keftatsidiimiliuoksen sekoittaminen käyttövalmiiksi 1 g 2 g LISÄTTÄVÄ LIUOTINMÄÄRÄ (ML) LIKIMÄÄRÄINEN KEFTATSIDIIMI- PITOISUUS (MG/ML) Lihakseen 3,0 260 Laskimoon 10,0 90 Bolusinjektio laskimoon 10,0 170 Infuusio 50,0* 40 12

* Lisääminen on tehtävä kahdessa vaiheessa (ks. seuraavassa kohta Ohjeet valmisteen käyttövalmiiksi sekoittamiseen) Keftatsidiimiliuoksen sekoittaminen käyttövalmiiksi lapsille Annostus: 25 60 mg/kg/vrk jaettuna kahteen annokseen 1000 mg injektio (900 mg 10 ml:ssa) Paino (kg) 2 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 25 mg 60 mg 3 0,45 ml 1,00 ml 4 0,55 ml 1,30 ml 5 0,70 ml 1,65 ml 6 0,85 ml 2,00 ml 2000 mg bolusinjektio laskimoon (1700 mg 10 ml:ssa) Paino (kg) 2 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 25 mg 60 mg 3 0,25 ml 0,55 ml 4 0,30 ml 0,70 ml 5 0,40 ml 0,85 ml 6 0,50 ml 1,00 ml Annostus: 30 100 mg/kg/vrk jaettuna kahteen tai kolmeen annokseen 1000 mg injektio (900 mg 10 ml:ssa) Paino (kg) 2 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 3 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 30 mg 100 mg 30 mg 100 mg 10 1,65 ml 5,55 ml 1,10 ml 3,70 ml 20 3,30 ml 11,10 ml 2,20 ml 7,40 ml 30 5,00 ml 16,65 ml 3,30 ml 11,10 ml 40 6,65 ml 22,20 ml 4,40 ml 14,80 ml 50 8,30 ml 27,75 ml 5,55 ml 18,50 ml 60 10,00 ml 33,30 ml 6,65 ml 22,20 ml 2000 mg bolusinjektio laskimoon (1700 mg 10 ml:ssa) Paino (kg) 2 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 3 annosta / vrk tilavuus / osa-annos 30 mg 100 mg 30 mg 100 mg 10 0,90 ml 2,95 ml 0,55 ml 1,95 ml 20 1,80 ml 5,90 ml 1,15 ml 3,90 ml 30 2,70 ml 8,85 ml 1,75 ml 5,90 ml 40 3,60 ml 11,75 ml 2,35 ml 7,85 ml 50 4,45 ml 14,70 ml 2,95 ml 9,80 ml 60 5,30 ml 17,65 ml 3,50 ml 11,75 ml Yhteensopivat laskimoon annettavat injektionesteet: Kun keftatsidiimipitoisuus on 40 260 mg/ml, Ceftazidim Fresenius Kabi -injektiokuiva-aineet voidaan sekoittaa yleisesti käytettäviin infuusionesteisiin: natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %) (fysiologinen keittosuola) Ringerin laktaattiliuos glukoosiliuos 100 mg/ml (10 %) 13

Kun valmiste sekoitetaan käyttövalmiiksi lihakseen annettavaksi, Ceftazidim Fresenius Kabi -injektiokuiva-aineet voidaan liuottaa myös lidokaiiniliuokseen 10 mg/ml (1 %). Keftatsidiimin liuetessa vapautuu hiilidioksidia ja näin muodostuu positiivinen paine. Käytön helpottamiseksi, seuraavaa alla kuvattua sekoitustekniikkaa on noudatettava. Ohjeet valmisteen käyttövalmiiksi sekoittamiseen: 1 g lihakseen/laskimoon: 1. Ruiskuta liuotin ja ravista hyvin, jotta kuiva-aine liukenee. Injektiopullossa saattaa olla tyhjiö liuottimen ruiskuttamisen helpottamiseksi. 2. Antibiootin liuetessa vapautuu hiilidioksidia, mikä muodostaa injektiopulloon paineen. Liuos kirkastuu 1 2 minuutin kuluessa. 3. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja paina ruiskun mäntä kokonaan sisään ennen kuin pistät neulan injektiopulloon. 4. Pistä neula tulpan läpi injektiopulloon. Varmista, että neula osuu liuokseen ja vedä injektiopullon sisältö ruiskuun tavanomaiseen tapaan. Injektiopullossa oleva paine voi helpottaa liuoksen vetämistä ruiskuun. 5. Ruiskuun vedetyssä liuoksessa saattaa olla hiilidioksidikuplia, jotka on poistettava ruiskusta ennen pistoksen antamista. 2 g:n injektiopullo infuusiota varten 1. Ruiskuta 10 ml liuotinta ja ravista, jotta kuiva-aine liukenee. Injektiopullossa saattaa olla tyhjiö liuottimen ruiskuttamisen helpottamiseksi. 2. Antibiootin liuetessa vapautuu hiilidioksidia, mikä muodostaa injektiopulloon paineen. Liuos kirkastuu 1 2 minuutin kuluessa. 3. Aseta injektiopulloon tuuletusneula paineen alentamiseksi ennen kuin lisäät siihen liuotinta. Lisää liuotin ja poista tuuletusneula. 4. Injektiopulloon saattaa muodostua etenkin säilytyksen jälkeen uusi paine, joka on poistettava ennen valmisteen antamista potilaalle. Huom! Jotta valmiste pysyy steriilinä, on tärkeää, ettei paineen alentamiseen käytettävää neulaa aseteta injektiopulloon sen sulkimen läpi ennen kuin valmiste on liuennut liuottimeen. Laimentaminen on tehtävä aseptisissa olosuhteissa. Valmiste on kertakäyttöinen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Liuos voidaan käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä ole hiukkasia havaittavissa. Ei sisällä bakteeriendotoksiineja. Liuoksen väri vaihtelee vaaleankeltaisesta meripihkanväriin liuoksen pitoisuuden, liuottimen ja säilytysolosuhteiden mukaan. Tällaiset värivaihtelut eivät vaikuta haitallisesti valmisteen tehoon, kun valmistetta käsitellään suositusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Fresenius Kabi AB SE-751 74 Uppsala Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 14

1 g: 24673 2 g: 24674 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28.11.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 22.10.2008 15