VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Cilest tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää 250 mikrog norgestimaattia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti Valmisteen kuvaus Pyöreä, sininen tabletti, kummallakin puolella merkintä C250. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naisille raskauden ehkäisyyn. Cilest-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja millainen Cilest-käytön VTE:n riski on verrattuna muiden yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Käytön aloittaminen Yksi tabletti päivässä 21 päivän ajan alkaen kierron ensimmäisestä päivästä. Tabletit tulee ottaa aina suunnilleen samaan vuorokaudenaikaan, esim. iltaisin. Käytön jatkaminen Kun ensimmäiset 21 tablettia on otettu, pidetään 7 päivän tauko. Kuukautisvuotoa muistuttava vuoto alkaa yleensä 2-4 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta. Uusi 21 päivän hoitojakso aloitetaan 7 päivän tauon jälkeen riippumatta siitä, onko vuotoa tullut vai ei. Kuukautisten siirtäminen Kun pakkaus on käytetty loppuun, uusi pakkaus aloitetaan heti ja käyttöä jatketaan niin monen päivän ajan kuin on tarpeen. Tämän jälkeen pidetään 7 päivän tauko ja aloitetaan uusi 21 tabletin pakkaus uudesta aloituspäivästä. Tabletin unohtaminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa ja seuraavat tabletit
tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei tule koskaan keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet tabletit ovat. Viikko 2 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut useampia tabletteja, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. Viikko 3 Valmisteen ehkäisyteho on uhattuna, koska tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin estää sovittamalla annostusta. Alla olevien ohjeiden mukaan toimimalla lisäehkäisyä ei tarvita, jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan, käyttäjää on neuvottava toimimaan ensimmäisen ohjeen mukaan ja käyttämään lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava pakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan pakkauksen tabletit loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuotoa ei todennäköisesti tule ennen toisen pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta pakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tablettitauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin tabletit on unohdettu ottaa, ja sen jälkeen aloitetaan tablettien ottaminen uudesta pakkauksesta. Jos nainen on unohtanut ottaa tabletteja eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Välivuodot Hoitoa jatketaan mahdollisesta välivuodosta tai tiputteluvuodosta huolimatta. Tämäntyyppiset vuodot häviävät yleensä kolmannen kierron jälkeen. Jos välivuodot jatkuvat, on otettava yhteyttä terveydenhuoltohenkilöstöön. Kun siirrytään toisesta hormonaalisesta ehkäisyvalmisteesta (esim. ehkäisylaastari, emätinrengas, injektio tms.) Cilestiin Siirryttäessä toisesta yhdistelmävalmisteesta Cilest-hoitoon käyttö aloitetaan mieluiten aiemman valmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottoa seuraavana
päivänä, mutta viimeistään tavanomaisen 7 päivän tablettitauon tai plasebotablettijakson jälkeisenä päivänä. Jos käytössä on aiemmin ollut pelkkää progestiinia sisältävä ehkäisyvalmiste, Cilest-hoito aloitetaan aiemman valmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottamista seuraavana päivänä. Lääkäreitä kehotetaan tarkistamaan valmisteen määräämiseen liittyvistä suosituksista ohjeet siirryttäessä toisentyyppisestä hormonaalisesta ehkäisymenetelmästä (esim. ehkäisylaastari, injektio tms.) Cilestiin. Käyttö synnytyksen jälkeen Naiset, jotka eivät aio imettää vastasyntynyttä, voivat aloittaa Cilest-hoidon ensimmäisen spontaanin kuukautisvuodon ensimmäisenä päivänä tai kolmen viikon kuluttua synnytyksestä, kumpi tapahtuu ensin. Ennen 20. raskausviikkoa tapahtuneen raskaudenkeskeytyksen tai keskenmenon jälkeen ehkäisytablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Lisäehkäisyä ei tarvita. On huomioitava, että ovulaatio voi tapahtua 10 päivän kuluessa raskaudenkeskeytyksestä tai keskenmenosta. 20. raskausviikolla tai sen jälkeen tehdyn raskaudenkeskeytyksen tai spontaanin keskenmenon jälkeen hormonaalinen ehkäisy voidaan aloittaa joko päivänä 21 raskauden keskeytymisen jälkeen tai ensimmäisen spontaanin kuukautisvuodon ensimmäisenä päivänä, kumpi tapahtuu ensin. Cilest-hoidon ensimmäisen jakson seitsemän ensimmäisen päivän ajan on käytettävä samanaikaisesti myös muuta kuin hormonaalista ehkäisyä. Hoitokontrolli Ennen ehkäisytablettien määräämistä suositellaan tarkkaa anamneesia ja gynekologista tutkimusta, jossa raskaus suljetaan pois, sekä verenpaineen mittaamista. Kuukautishäiriöiden, kuten oligomenorrean ja amenorrean, syyt on selvitettävä ennen tablettien määräämistä. Kontrollikäyntien väli määräytyy potilaan yksilöllisen tilanteen mukaan. Mikäli valmisteen voidaan epäillä vaikuttavan piilevään tai tiedossa olevaan sairauteen, kontrollikäynnin ajankohta on määrättävä tämän mukaisesti. Mikäli kuukautisvuoto on jäänyt pois kahden peräkkäisen kierron aikana, on raskauden mahdollisuus syytä selvittää. Kestoltaan vaihtelevaa amenorreaa saattaa esiintyä sen jälkeen, kun tablettien käyttö on lopetettu. Jos oksentelua esiintyy kolmen tunnin kuluessa tabletin ottamisesta tai jos voimakas ripulointi kestää yli 24 tuntia, ehkäisyteho ei ehkä ole riittävä ja lisänä tulee käyttää muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää, kunnes 7 tablettia on otettu keskeytyksettä 7 päivän aikana.jos oksentelu ja/tai ripuli jatkuu, yhdistelmäehkäisytablettien teho saattaa heikentyä. Iäkkäät Tätä valmistetta ei ole tarkoitettu postmenopausaalisille naisille. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee hormonaalisten yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti: - laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski laskimotromboembolia tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia).
tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APC-resistenssi, (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta 4.4) useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta 4.4) - valtimotromboembolia tai sen riski valtimtromboembolia tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris) aivoverisuonisairaus tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA) tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokystinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti). anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita monista riskitekijöistä (ks. kohta 4.4) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla: - diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita - vaikea hypertensio - vaikea dyslipoproteinemia vaikea maksasairaus, nykyinen tai aiemmin sairastettu, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi nykyinen tai aiemmin sairastettu hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain todettu tai epäilty sukuelinten tai rintojen pahanlaatuinen sairaus, johon sukupuolihormonit vaikuttavat kohdun limakalvon liikakasvu diagnosoimaton emättimen verenvuoto kolestaattinen keltaisuus raskauden aikana tai aiempaan ehkäisytablettien käyttöön liittynyt keltaisuus todettu tai epäilty raskaus yliherkkyys Cilestin vaikuttaville aineille tai jollekin sen apuaineelle 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Cilest -valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava naisen kanssa, jos hänellä esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys häntä hoitavaan lääkäriin, joka päättää, pitääkö Cilestvalmisteen käyttö keskeyttää. Laskimoveritulpan riski Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Levonorgestreelia, norgestimaattia (Cilest -valmiste mukaan lukien) tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Päätöksen Cilest-valmisteen käyttämisestä saa tehdä vasta sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Cilest -valmisteeseen liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jolloin hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa elämässään. On myös jonkin
verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen. Noin kahdelle naiselle 10 000:sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistä (ks. jäljempänä). Arviolta noin kuudelle 1 naiselle 10 000:sta, jotka käyttävät levonorgestreelia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE vuoden aikana. Tämänhetkisen näytön perusteella VTE:n riski käytettäessä norgestimaattia sisältäviä yhdistelmäehkäisyvalmisteita on samanlainen kuin käytettäessä levonorgestreelia sisältäviä yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Tämä VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa naisilla raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana. VTE saattaa johtaa kuolemaan 1 2 %:ssa tapauksista. VTE-tapausten määrä VTE-tapausten määrä 10 000 naista kohti yhden vuoden aikana Yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei käytetä (2 tapausta) Levonorgestreelia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (5 7 tapausta) Norgestimaattia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (5 7 tapausta) Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on erittäin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa). Laskimotromboembolian riskitekijät Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvä laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko). 1 Vaihteluvälin 5 7 keskipiste 10 000 naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3 3,6.
Cilest-valmiste on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät Riskitekijä Kommentti Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Riski suurenee huomattavasti painoindeksin noustessa. Huomioitava erityisesti silloin, jos muita riskitekijöitä on myös olemassa. Pitkittynyt immobilisaatio, suuri leikkaus, kaikki jalkojen tai lantion alueen leikkaukset, neurokirurgia tai merkittävä trauma Huomioitavaa: väliaikainen immobilisaatio, mukaan lukien > 4 tunnin lentomatka, voi myös olla VTE:n riskitekijä, erityisesti naisilla, joilla on myös muita riskitekijöitä Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi VTE sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. alle 50-vuotiaana) Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet Ikääntyminen Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa laastarin/tabletin/renkaan käyttö (elektiivisen leikkauksen kohdalla vähintään neljä viikkoa etukäteen) eikä sitä pidä jatkaa ennen kuin käyttäjä on ollut kaksi viikkoa jälleen täysin liikuntakykyinen. Jotain muuta raskaudenehkäisymenetelmää on käytettävä eitoivotun raskauden ehkäisemiseksi. Antitromboottista hoitoa on harkittava, ellei Cilestvalmisteen käyttöä ole lopetettu etukäteen. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Syöpä, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia Erityisesti yli 35 vuoden ikä Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4.6 "Raskaus ja imetys ). Laskimoveritulpan oireet (syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa) Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi kiireesti lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla: - toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla - jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä - jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus. Keuhkoembolian oireita voivat olla: - äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys - äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä
- pistävä rintakipu - vaikea pyörrytys tai huimaus - nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Jotkut näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifejä ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektiot). Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla mm.: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa. Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi. Valtimotromboembolian (ATE) riski Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA), aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Cilest-valmiste on vasta-aiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Riskitekijä Kommentti Ikääntyminen Erityisesti yli 35 vuoden ikä Tupakointi Korkea verenpaine Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttäviä naisia on neuvottava olemaan tupakoimatta. Yli 35-vuotiaita, tupakoimista jatkavia naisia on vakavasti kehotettava käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää. Riski kasvaa huomattavasti painoindeksin noustessa. Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla etenkin suhteellisen nuorella iällä, alle 50-vuotiaana). Migreeni Erityisen tärkeää naisilla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Migreenin esiintymistiheyden kasvu tai vaikeusasteen lisääntyminen (mikä saattaa olla aivoverisuonitapahtumaa ennakoiva oire) yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana voi olla syy yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välittömään keskeyttämiseen.
Muut verisuonten haittatapahtumiin liitetyt sairaudet Diabetes, hyperhomokystinemia, sydämen läppävika ja eteisvärinä, dyslipoproteinemia ja systeeminen lupus erythematosus (SLE). Valtimotromboembolian (ATE) oireet Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: - kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä) - äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaatiokyvyn menetys - äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet - äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä - äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä - tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus. Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA). Sydäninfarktin oireita voivat olla: - kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana - selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne - täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne - hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus - erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus - nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Kasvaimet Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin lisääntyneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta yksimielisyyttä ei ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät, kuten papilloomavirus (HPV). Meta-analyysissä 54 epidemiologisesta tutkimuksesta yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski oli hieman suurentunut (suhteellinen riski 1,24) ja tämä riski hävisi vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön loputtua. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, parhaillaan yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä syyyhteydestä. Havaittu riskin suureneminen yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai niiden yhdistelmästä. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneillä todetut rintasyövät olivat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömillä todetut rintasyöpätapaukset. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on ilmoitettu harvinaisina tapauksina hyvänlaatuisia maksakasvaimia, ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäisissä tapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet henkeä uhkaavaan vatsansisäiseen verenvuotoon. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsansisäisestä verenvuodosta.
Muut tilat Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Vähäistä verenpaineen kohoamista on ilmoitettu monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, mutta kliinisesti merkittävä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kliinisen hypertension välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkitsevästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on syytä keskeyttää ja hypertensio hoitaa. Valmisteen käyttöä voidan jatkaa, jos verenpainearvot saadaan normaaleiksi verenpainelääkityksen avulla. Seuraavien tilojen ilmenemistä tai pahenemista on ilmoitettu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole vakuuttavaa näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen, porfyria, systeeminen lupus erythematosus (LED), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, raskausrokahtuma, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Maksa-arvojen palauduttua normaaleiksi hepatiitin jälkeen on syytä pitää vielä vähintään kolmen kuukauden tauko yhdistelmäehkäisytablettien käytössä ennen niiden käytön jatkamista. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensi kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus uusiutuu. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön on liittynyt sappirakkosairauksia, sappirakkotulehdus ja sappikivitauti mukaan lukien. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Diabeetikkoja on kuitenkin seurattava huolellisesti yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Crohnin tauti ja haavainen koliitti on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskien muodostumiselle taipuvaisten naisten tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi -imeytymishäiriö ei tulisi käyttää tätä lääkettä. Kaikki edellä mainitut seikat on huomioitava tätä yhdistelmäehkäisyvalmistetta määrättäessä. Yleensäkin ehkäisymenetelmän valintaan liittyvää neuvontaa annettaessa on huomioitava edellä esitetyt tiedot. Lääkärintarkastus Ennen Cilest-valmisteen käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi), ja raskaus on suljettava pois. Naisen verenpaine on mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (ks. kohta 4.3) ja varoitukset (ks. kohta 4.4). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten Cilest-valmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa. Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti.
Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta. Tehon heikkeneminen Tablettien unohtaminen (ks. kohta 4.2), oksentelu (ks. kohta 4.2) tai muu samanaikainen lääkitys (ks. kohta 4.5) voivat heikentää yhdistelmäehkäisytablettien tehoa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tule käyttää Cilesthoidon aikana, koska yhteiskäyttö saattaa johtaa Cilestin sisältämien hormonien pitoisuuksien pienenemiseen plasmassa ja voi näin heikentää Cilestin tehoa (ks. kohta 4.5). Syklikontrollin heikkeneminen Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien yhteydessä saattaa esiintyä epäsäännöllisiä vuotoja (tiputtelua tai läpäisyvuotoa), erityisesti ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Epäsäännöllisiä vuotoja kannattaa siksi selvittää vasta kolmen kierron sopeutumisjakson jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmenee aiemmin säännöllisten kiertojen jälkeen, eihormonaaliset syyt on huomioitava ja asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet on tehtävä raskauden tai pahanlaatuisen sairauden poissulkemiseksi. Tämä saattaa käsittää kaavinnan. Joskus tablettitauon aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos valmistetta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden samanaikaiseen käyttöön liittyvä ehkäisytehon mahdollinen heikkeneminen Maksaentsyymin indusoijat Entsyymejä, etenkin CYP3A4-entsyymiä, indusoivat lääkkeet tai rohdosvalmisteet saattavat pienentää raskautta ehkäisevien hormonien pitoisuutta plasmassa ja saattavat heikentää niiden tehoa ja/tai lisätä läpäisyvuotoja. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä vasta 2-3 viikon kuluttua, mutta tämän jälkeen se voi kestää vähintään 4 viikkoa lääkehoidon lopettamisen jälkeen. Esimerkkejä ovat: jotkut epilepsialääkkeet (esim. karbamatsepiini, eslikarbatsepiiniasetaatti, felbamaatti, okskarbatsepiini, fenytoiini, primidoni, rufinamidi, topiramaatti) (fos)aprepitantti barbituraatit bosentaani griseofulviini jotkut (yhdistelmänä käytettävät) HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri, ritonaviiri, ritonaviirilla tehostetut proteaasin estäjät) modafiniili jotkut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. nevirapiini) rifampisiini ja rifabutiini mäkikuisma Sappihappoja sitovan lääkeaineen kolesevelaamin on osoitettu samanaikaisessa käytössä yhdistelmäehkäisytablettien kanssa pienentävän huomattavasti etinyyliestradiolin AUC-arvoa.
Yhteisvaikutusta ei havaittu, kun ehkäisyvalmiste annettiin 4 tuntia ennen kolesevelaamia. Imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet Lääkehiilen käytön ei odoteta heikentävän steroidihormonien imeytymistä, jos se annetaan vähintään 12 tuntia ennen Cilest-tabletin ottamista tai aikaisintaan 3 tuntia Cilestin ottamisen jälkeen. Hoito Käytettäessä lyhytaikaisesti lääkkeitä ja rohdosvalmisteita, joilla on yhteisvaikutuksia hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ja jotka saattavat pienentää ehkäisyhormonien pitoisuutta plasmassa, ehkäisyteho saattaa heikentyä. Lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön aikana ja 7 päivän ajan niiden käytön loppumisen jälkeen tulee siksi käyttää Cilestin lisäksi tilapäisesti jotakin estemenetelmää (esim. kondomia, pessaaria). Jos samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen käyttö lopetetaan tablettiliuskan kolmannen viikon tablettien ottamisen aikana tai myöhemmin, seuraava tablettiliuska aloitetaan heti käytössä olevan tablettiliuskan jälkeen ilman tablettitaukoa. Rifampisiinihoidon yhteydessä on käytettävä estemenetelmää vielä 28 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen ja modafiniilihoidon yhteydessä 56 päivän ajan Käytettäessä pitkäaikaisesti lääkkeitä ja rohdosvalmisteita, joilla on yhteisvaikutuksia hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, suositellaan käyttämään toista luotettavaa, muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää. Samanaikaisesti käytettäviin lääkkeisiin liittyvä plasman hormonipitoisuuden suureneminen Jotkut lääkkeet ja greippimehu saattavat suurentaa etinyyliestradiolipitoisuutta plasmassa, jos niitä käytetään samanaikaisesti. Esimerkkejä tällaisista ovat: askorbiinihappo CYP3A4:n estäjät (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, flukonatsoli ja greippimehu) etorikoksibi jotkut HIV-proteaasin estäjät (esim. atatsanaviiri, indinaviiri) HMG-CoA-reduktaasin estäjät (kuten atorvastatiini ja rosuvastatiini) jotkut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. etraviriini) parasetamoli. Samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden pitoisuuden muuttuminen plasmassa Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö saattaa vaikuttaa joidenkin lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jos niitä käytetään samanaikaisesti. Lääkkeet, joiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua (CYP:n estymisen seurauksena) Esimerkkejä ovat: siklosporiini omepratsoli prednisoloni selegiliini teofylliini titsanidiini vorikonatsoli Lääkkeet, joiden pitoisuus plasmassa saattaa pienentyä (glukuronidaation induktion seurauksena) Esimerkkejä ovat: lamotrigiini
parasetamoli klofibraatti morfiini tematsepaami Hoito Lääkäreitä kehotetaan tutustumaan samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmistetietoihin saadakseen lisätietoja yhteisvaikutuksista hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa sekä mahdollisesta annosmuutostarpeesta. Progestiiniaineosa, norgestimaatti, hydrolysoituu nopeasti norelgestromiiniksi, mitä seuraa biotransformaatio norgestreeliksi. Näitä reaktioita katalysoivia varsinaisia entsyymejä ei tunneta. Sen vuoksi niiden transformaatioon vaikuttavia yhteisvaikutuksia ei voi ennakoida. Laboratoriokokeet Ehkäisyvalmisteiden sisältämien steroidien käyttö voi vaikuttaa tiettyjen laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi-/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaidunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyyttiparametreihin. Muutokset pysyvät tavallisesti normaalien testiarvojen puitteissa. Ehkäisytablettien käyttö voi laskea seerumin folaattipitoisuutta. Tällä voi olla kliinistä merkitystä, jos nainen tulee raskaaksi heti ehkäisytablettien käytön lopettamisen jälkeen. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Cilestiä ei saa käyttää raskauden aikana. Epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden vaara ei ole suurentunut lapsilla, joiden äidit ovat käyttäneet ehkäisytabletteja ennen raskautta. Suurimmassa osassa viimeaikaisista epidemiologisista tutkimuksista myöskään ehkäisytablettien tahattomaan käyttöön raskauden varhaisvaiheessa ei ole todettu liittyvän teratogeenisia vaikutuksia. Kun Cilest-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Imetys Ehkäisyvalmisteiden steroidit ja/tai niiden metaboliitit voivat erittyä äidinmaitoon. Synnytyksen jälkeen käytetyt yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat lisäksi vaikuttaa imetykseen vähentämällä äidinmaidon määrää ja heikentämällä sen laatua. Jos mahdollista, imettäviä äitejä tulisi kehottaa olemaan käyttämättä Cilestiä tai muita yhdistelmäehkäisyvalmisteita ja käyttämään muita ehkäisymenetelmiä, kunnes imetys on lopetettu täysin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Cilest-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus
Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. Cilest-tablettien turvallisuutta tutkittiin 1891 terveellä, hedelmällisessä iässä olevalla naisella, jotka osallistuivat 5 kliiniseen tutkimukseen (2 satunnaistettua aktiivisella aineella kontrolloitua tutkimusta ja 3 kontrolloimatonta avointa tutkimusta) ja saivat vähintään yhden Cilest-ehkäisytablettiannoksen. Kolmessa tutkimuksessa tutkittavia seurattiin enimmillään 24 kuukautiskierron ajan ja muissa kahdessa tutkimuksessa tutkittavia seurattiin enimmillään 12 kuukautiskierron ajan. Näissä tutkimuksissa seuraavia haittavaikutuksia tiedusteltiin tai ne määriteltiin kuukautisvuodoista tai kuukautiskierroista saatujen tietojen perusteella, ja niiden ilmaantuvuus voitiin määritellä vain hoitojaksokohtaisesti (kuukautiskierroittain), mutta ei yleisesti: pahoinvointi, maha-suolikanavan häiriöt (raportoitiin pahoinvointina tai oksenteluna), oksentelu, dysmenorrea, metrorragia, poikkeava tyhjennysvuoto, amenorrea ja ripuli (ripuli todettiin haittavaikutukseksi valmisteen markkinoille tulon jälkeen tehdyssä selvityksessä). Lisäksi toteutetussa kontrolloimattomassa tutkimuksessa (N = 8331) haittavaikutukset raportoitiin vain kuukautiskierroittain ja ne sisällytettiin ilmaantuvuuden laskentaan vain kuukautiskiertokohtaisina haittavaikutuksina. Näiden kuukautiskiertokohtaisten haittavaikutusten yhdistetty ilmaantuvuus kuukautiskiertoina 1, 3, 6, 12 ja 24 laskettiin, ja suurin ilmaantuvuus kuukautiskierron aikana (kuukautiskierrossa 1 kaikki paitsi oksentelu ja ripuli) esitettiin ja sitä käytettiin määrittämään haittavaikutuksen esiintyvyysluokka. Näihin kliinisiin tutkimuksiin perustuvien yhdistettyjen turvallisuustietojen perusteella yleisimmin (eli ilmaantuvuus 5 %) raportoidut haittavaikutukset (sekä ilmaantuvuuden %) olivat päänsärky (27,9 %), emätininfektio (7,5 %), erite sukupuolielimistä (6,0 %) ja rintarauhaskipu (5,7 %). Kaikki kuukautiskiertokohtaiset haittavaikutukset amenorreaa lukuun ottamatta olivat hyvin yleisiä ( 10 %) kierrossa 1 (dysmenorrea: 40,4 %; pahoinvointi: 29,1 %; metrorragia: 26,3 %; maha-suolikanavan häiriöt [raportoitu pahoinvointina tai oksenteluna]: 24,6 %; poikkeava tyhjennysvuoto: 16,9 % ja oksentelu: 7,0 %). Näiden haittavaikutusten, oksentelua ja dysmenorreaa lukuun ottamatta, ilmaantuvuus oli suurin kuukautiskierrossa 1 ja väheni ajan mittaan myöhempien hoitokiertojen aikana (perustuu kuukautiskiertojen 1, 3, 6, 12 ja 24 ilmaantuvuustietoihin). Oksentelu lisääntyi joidenkin myöhempien kiertojen aikana, kun taas dysmenorrea pysyi suhteellisen vakaana ja väheni hieman ajan mittaan. Yleisimmin raportoituja ( 5 %:n ilmaantuvuus) valmisteen markkinoille tulon jälkeen todettuja haittavaikutuksia norgestimaattia ja etinyyliestradiolia sisältävien tablettien käytön yhteydessä (ilmaantuvuus perustuu kliinisten tutkimusten yhdistettyihin tietoihin) olivat ripuli (11,8 %) ja selkäkipu (5,4 %). Ripulin ilmaantuvuus raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa kuukautiskiertokohtaisesti, joten sen esiintyvyysluokka perustuu suurimpaan kuukautiskiertokohtaiseen ilmaantuvuuteen (kuukautiskierto 12). Taulukossa esitetään kaikki, myös edellä mainitut, norgestimaatilla ja etinyyliestradiolilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tai valmisteen markkinoille tulon jälkeen Cilest-tablettien käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset. Mainitut esiintyvyysluokat perustuvat seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 < 1/10), ( 1/1 000 < 1/100), harvinainen ( 1/10 000 < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Taulukko: Haittavaikutukset Elinjärjestelmä Esiintyvyysluokka Infektiot yleinen Haittavaikutus virtsatieinfektio, emätininfektio
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) 1 rintasyöpä 2, maksa-adenooma 2, hyvänlaatuinen rintarauhaskasvain 2, fokaalinen nodulaarinen hyperplasia 2, rintarauhasen fibroadenooma 2 harvinainen rintarauhasen kysta Immuunijärjestelmä yleinen yliherkkyys Aineenvaihdunta ja ravitsemus yleinen nesteen kertyminen elimistöön painon vaihtelu, vähentynyt ruokahalu, lisääntynyt ruokahalu, dyslipidemia 1 harvinainen ruokahalun häiriöt Psyykkiset häiriöt yleinen masennus, hermostuneisuus, mielialojen vaihtelu, unettomuus ahdistuneisuus, libidon häiriöt Hermosto hyvin yleinen päänsärky yleinen migreeni, heitehuimaus synkopee, parestesiat, kouristukset 1 Silmät Kuulo ja tasapainoelin harvinainen Sydän harvinainen Verisuonisto näkökyvyn heikkeneminen, kuivat silmät, piilolinssien sietokyvyttömyys 1 vertigo sydämentykytys takykardia tromboosi 2, hypertensio, kuumat aallot harvinainen laskimo- ja valtimoveritulppa 2, kuten aivoverenkiertohäiriö, verkkokalvon verisuonitukos, sydäninfarkti, syvä laskimotukos ja keuhkoembolia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina hengenahdistus Ruoansulatuselimistö hyvin yleinen maha-suolikanavan oireet 3,4, oksentelu 5, ripuli 5, pahoinvointi 4 yleinen maha-suolikanavan kipu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus, ummetus, ilmavaivat harvinainen haimatulehdus Maksa ja sappi harvinainen hepatiitti 2 Iho ja ihonalainen kudos yleinen harvinainen Luusto, lihakset ja sidekudos akne, ihottuma alopesia, hirsutismi, nokkosihottuma, kutina, eryteema, ihon värimuutos, angioedeema 1, erythema nodosum 1, yöhikoilu 1 hyperhidroosi, valoyliherkkyysreaktio
yleinen lihasspasmit, raajakipu, selkäkipu 6 lihaskipu Sukupuolielimet ja rinnat hyvin yleinen dysmenorrea 4, metrorragia 4, poikkeava tyhjennysvuoto 4 yleinen amenorrea 4, erite sukupuolielimistä, rintarauhaskipu erite rinnoista, rintojen suureneminen, munasarjakysta, ulkosynnytinten kuivuus, servikaalinen dysplasia 2, vähentynyt maidoneritys 1 harvinainen erite emättimestä Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat yleinen rintakipu, turvotus, heikotustilat 7 Tutkimukset yleinen painon nousu painon lasku 1 Näitä valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoituja haittavaikutuksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tapahtumien todellista ilmaantuvuutta ei siksi voida arvioida saatavissa olevien tietojen perusteella. 2 Ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä vastaavat alemman tason otsikot. 3 Raportoitu pahoinvointina tai oksenteluna. 4 Haittavaikutusten ilmaantuvuus raportoitu kuukautiskiertokohtaisesti; esiintyvyysluokka perustuu hoitokierron 1 suurimpaan yhdistettyyn ilmaantuvuuteen. 5 Haittavaikutusten ilmaantuvuus raportoitu kuukautiskiertokohtaisesti; esiintyvyysluokka perustuu hoitokierron 12 suurimpaan yhdistettyyn ilmaantuvuuteen. 6 Tämä laskettu ilmaantuvuusarvo saattaa olla hieman suurempi kuin todellinen ilmaantuvuus, sillä samassa tutkimuksessa MedDRA preferred termi -termille selkäkipu raportoitiin useampi kuin 1 tapahtuma. On mahdollista, että sama(t) tutkittava(t) on(ovat) raportoinut(raportoineet) useamman kuin 1 tapahtumatermin, joten se on voitu laskea useammin kuin kerran preferred term -termille selkäkipu. 7 Korkeamman tason termi; esiintyvyysluokka perustuu yhdistetyissä kliinisissä tutkimuksissa käytetyn korkeamman tason termin heikotustilat alle sijoittuvan yleisimmän suositellun termin uupumus ilmaantuvuuteen. Seuraavassa on lueteltu hormonaalisen ehkäisyn käyttöön lisäksi liittyvät haittavaikutukset: Kasvaimet: hyvänlaatuiset maksakasvaimet, pahanlaatuiset maksakasvaimet. Maksa ja sappi: intrahepaattinen kolestaasi, sappikivitauti, kolestaattinen keltaisuus, Budd- Chiarin oireyhtymä. Sukupuolielimet ja rinnat: kohdun fibromyooman koon muutokset, kohdunkaulan eroosion lisääntyminen, tilapäinen hedelmättömyys hoidon lopettamisen jälkeen, PMS-oireyhtymä. Iho ja ihonalainen kudos: seborrea, hypertrikoosi, pemfigoidi (raskausrokahtuma), mahdollisesti pysyväksi jäävä melasma, vertavuotava ihottuma. Silmät: sarveiskalvon kaarevuuden muuttuminen (jyrkkeneminen). Keskushermosto: korea. Aineenvaihdunta: glukoositoleranssin heikkeneminen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan
arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Suurten ehkäisytablettiannosten äkillisen nauttimisen jälkeen ei ole ilmoitettu vakavista haittavaikutuksista. Yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua sekä nuorilla tytöillä emätinverenvuotoa. Vastalääkettä ei ole, ja hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: G03AA11 Cilestin vaikutusmekanismi perustuu etinyyliestradiolin ja norgestimaatin estrogeenisten ja progestationaalisten vaikutusten aiheuttamaan gonadotropiinin estoon. Ensisijainen vaikutusmekanismi on ovulaation esto. Valmisteen tehoon saattavat myötävaikuttaa muutokset kohdunkaulan limaan, munanjohtimien liikkuvuuteen ja endometriumiin. Tutkimukset aineiden sitoutumisesta reseptoreihin ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) sekä eläimillä ja ihmisellä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä norgestimaatilla että sen tärkeimmällä metaboliitilla, norelgestromiinilla, on suun kautta annettuna voimakas progestiiniaktiivisuus, johon liittyy minimaalinen androgeenisuus. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettaessa norgestimaatti ja etinyyliestradioli imeytyvät nopeasti. Cilestin kertaannoksen tai toistuvan annon (kolme sykliä) jälkeen norgestimaatin pitoisuus seerumissa pysyy pitoisuusmäärityksen toteamisrajan (0,1 ng/ml) alapuolella nopean metabolian vuoksi (katso Biotransformaatio). Norelgestromiinille altistuminen on suhteessa annokseen 0,180 0,250 mg:n norgestimaattiannosten jälkeen. Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa on mitattavissa 0,5 tunnin kuluttua annosta saavuttaen huippupitoisuuden noin 1,2 tuntia annon jälkeen. Jakautuminen Norelgestromiini ja norgestreeli sitoutuvat voimakkaasti (> 97 %) seerumin proteiineihin. Norelgestromiini sitoutuu albumiiniin, ei SHBG:hen, norgestreeli puolestaan sitoutuu pääasiassa SHBG:hen ja paljon vähäisemmässä määrin albumiiniin. Etinyyliestradioli sitoutuu laajasti seerumin albumiiniin. Tutkimukset ovat osoittaneet sen, ettei norelgestromiini sitoudu SHBG:hen, olevan merkittävä tekijä sen biologisen aktiivisuuden lisääjänä. Sitä vastoin norgestimaatista muodostunut norgestreeli sitoutuu laajasti SHBG:hen, mikä rajoittaa sen biologista aktiivisuutta. Nämä havainnot yhdessä norelgestromiinin progesteronireseptoriselektiivisyyden kanssa saattavat selittää norgestimaatin ainutlaatuisen kliinisen profiilin.
Biotransformaatio Norgestimaatti metaboloituu nopeasti alkureitin aineenvaihdunnassa (suolistossa ja/tai maksassa) norelgestromiiniksi (huippupitoisuudet seerumissa havaitaan 2 tunnin kuluessa) ja norgestreeliksi, jotka molemmat ovat farmakologisesti aktiivisia progestiineja. Etinyyliestradioli metaboloituu hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi ja niiden glukuronidi- ja sulfaattikonjugaateiksi. Eliminaatio Norelgestromiini ja norgestreeli sekä etinyyliestradioli metaboloituvat tämän jälkeen ja niiden metaboliitit poistuvat munuaisten kautta ja ulosteiden mukana. Eliminaation puoliintumisaika vakaan tilan aikana oli etinyyliestradiolilla 10 15 tuntia, norelgestromiinilla 24,9 tuntia ja norgestreelilla 45 tuntia. 14 C-norgestimaatin annon jälkeen 47 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 37 % ulosteisiin. Vakaan tilan farmakokinetiikka 0,250 mg norgestimaatti-/0,035 mg etinyyliestradioliannoksen ottamisen jälkeen vuorokausialtistus (keskimääräinen AUC 0-24h ) vakaassa tilassa perustuen SHBG:hen sitoutumattoman aineen pitoisuuteen seerumissa, oli norelgestromiinilla 18,1 h ng/ml ja norgestreelilla 3,64 h ng/ml. Suun kautta otetun 0,150 mg levonorgestreeli-/0,030 mg etinyyliestradioliannoksen jälkeen keskimääräinen vuorokausialtistus vakaassa tilassa perustuen SHBG:hen sitoutumattomaan pitoisuuteen seerumissa oli norgestreelilla 18,9 h ng/ml. 0,250 mg norgestimaatti-/0,035 mg etinyyliestradioliannoksen ottamisen jälkeen norgestreelialtistus vastaa noin 30 mikrogramman levonorgestreeliannoksen (yhdistettynä etinyyliestradioliin) jälkeistä altistusta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lääkkeen määrääjälle merkitykselliset tiedot löytyvät valmisteyhteenvedon muiden otsikoiden alta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Esikäsitelty tärkkelys, magnesiumstearaatti, vedetön laktoosi, indigokarmiini (E 132). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 1 vuosi 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainoliuska (PVC/alumiini). Yhdessä liuskassa on 21 tablettia. Yksi pakkaus sisältää 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 tai 13 x 21 tablettia.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy, Vaisalantie 2, 02130 Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11707 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26.5.2000 / 10.4.2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.08.2015