LIITE TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA MYYNTILUVAN EPÄÄMISEN PERUSTEET

LIITE TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA MYYNTILUVAN EPÄÄMISEN PERUSTEET 1

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO SEROSTIMIN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Laatuseikat Serostim (somatropiini, rhgh) on rdna-tekniikalla tuotettu nisäkässoluperäinen ihmisen kasvuhormoni. Somatropiini on yksiketjuinen, glykosyloitumaton proteiini, jossa on 191 aminohappoa ja kaksi disulfidisidosta. Tuote toimitetaan steriilinä, lyofilisoituna kuiva-aineena 4 mg:n, 5 mg:n ja 6 mg:n kerta-annoksen somatropiinia sisältävissä injektiopulloissa, ja se liuotetaan steriiliin veteen ihonalaista injektiota varten. Sekä Serostimin aktiivisen ainesosan että valmiin tuotteen valmistusmenetelmä on yleisesti ottaen kuvattu tarkasti, ja valvonta on riittävää. Toimitetut tulokset osoittavat valmistusmenetelmän hyvän yhdenmukaisuuden. Aktiivisen aineosan ja valmiin tuotteen valvonta sekä valmistuksen jälkeen että kestoajan päättyessä on määritetty tarkoituksenmukaisesti. Kestoajaksi on sovittu 2 vuotta 20 ±5 C:n lämpötilassa aktiivisen ainesosan osalta ja 3 vuotta enintään 25 C:n lämpötilassa valmiin tuotteen osalta. Valmistusmenetelmän virusten eliminointi-/inaktivointikyky on myös osoitettu. Käytetyn nautasikiöseerumin tarttuvaa spongiformista enkefalopatiota (TSE) koskevasta vaatimusten mukaisuudesta annetut tiedot ovat tyydyttäviä. Tehokkuusseikat Tutkimuksen GF 9037 tarkoitus oli tutkia laajassa potilaiden kohortissa niitä Serostimin vaikutuksia, jotka dokumentoitiin kahdessa edellisessä 12 viikon lumekontrolloiduissa III-vaiheen kaksoissokkotutkimuksessa, tutkimuksissa numero GF 5341 ja GF 7033, sekä dokumentoida tarkasti Serostimin turvallisuutta ja siedettävyyttä AIDS:iin liittyvän näivetyksen hoidossa. Sovellusta tukevat keskeiset tiedot on saatu pääasiassa tutkimuksesta GF 9037; satunnaistetusta lumekontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta, jossa verrattiin Serostimin täyttä annosta (0,1 mg/kg/päivä, enintään 6 mg/päivä), Serostimin puolta annosta (sama annoskoko mutta joka toinen päivä) ja lumelääkitystä. Tutkimuksia GF 5341 ja GF 7033 pidetään valmisteen tehokkuutta puoltavina todisteina. Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa GF 9037 käytetty näivetystaudin määritelmä mahdollistaa heterogeenisen populaation sisällyttämisen selkeästi näivetystautia sairastavista potilaista lähes normaalipainoisiin potilaisiin. Vaikka pääasiassa miehistä koostuvan populaation keskipaino oli 65 kg ja keskimääräinen painoindeksi lähes 21 (jota voidaan pitää matalana normaaleihin, terveisiin henkilöihin verrattuna), näiden parametrien vaihtelu on kuitenkin huomattavan suuri tässä tutkimuksessa. Niinpä mukana oli potilaita, joiden painoindeksi oli jopa 29 kg/m 2 ja painon mediaani ilmaistuna prosentteina koko populaation ihannepainosta oli yllättäen 100 prosenttia. Nämä tiedot tuntuvat viittaavan siihen, ettei merkittävä prosentuaalinen osuus koehenkilöistä välttämättä ole Serostim-hoidon todellisessa tarpeessa. Lisäksi potilaiden edeltävä antiretroviraalinen (ARV) hoitohistoria oli myös heterogeeninen. Tämä seikka on erittäin tärkeä, kun otetaan huomioon, että optimoitu ARV-hoito voi itsessään parantaa näivetystä. Tässä kokeessa käytettiin useita koehenkilöiden sisällyttämisperusteita, mutta vain yhtä tautientorjuntakeskuksen (CDC) AIDS:iin liittyvän näivetystaudin määritelmän (eli yli 10 prosentin tahaton painon lasku, johon yleensä liittyy ripulia, heikotusta ja/tai kuumetta) perustetta nimittäin yli 10 prosentin tahatonta painon laskua. Näivetystaudin määritelmän laajentaminen tätä tutkimusta varten ei myöskään ole riittävän perusteltua. Asiantuntijaryhmän kokouksen aikana 10. maaliskuuta 2003 yritys esitti lisätietoja ja selvityksiä seuraavista seikoista: - Potilaista, joiden painoindeksi laskee < 20 tai 3 kg/m2 tai jotka menettävät 3 kg/m 2 BMI. 2

- Potilaista, joiden tauti on edenneessä vaiheessa ja viruskuormitus on > 10 000 ja/tai CD4 < 200. - Potilaista, joiden lähtötasoinen fyysinen suoritus on heikko (<20 kj). Kaikissa tapauksissa osoitettiin alkuperäiseen materiaaliin verrannollinen parannus polkupyörätestissä ja rasvattomassa kudoksessa (LBM). Painoindeksin osalta suuntauksena näytti olevan, että vaikutus on suurempi potilailla, joiden painoindeksi on alhainen molempien muuttujien eli sekä ergometrian että rasvattoman kudoksen perusteella. Tämä tuntuu viittaavan siihen, että hyöty on sitä suurempi, mitä huonompi lähtötaso on. Pitäviä päätelmiä ei kuitenkaan voida tehdä joidenkin solujen pienten määrien vuoksi. Serostimin yhteydessä havaittu painon nousu johtuu pääasiallisesti rasvattoman kudoksen lisääntymisestä. Olennainen osa (noin 50 prosenttia) rasvattoman kudoksen lisääntymisestä johtuu kehon solumassan (BCM) kasvusta, johon liittyy solunulkoisen nesteen suhteellista lisääntymistä.. Kaiken kaikkiaan Serostimilla on todistettavasti myönteinen vaikutus polkupyöräergometriatuloksiin sekä kehon koostumukseen tutkitussa populaatiossa. Ergometritietojen tulkitseminen kliinisesti olennaiseksi hyödyksi potilaalle on kuitenkin osoittautunut hankalaksi ja kyseenalaiseksi. Vaikka elämänlaatua koskeva kyselylomake osoitti edistystä kaikilla osa-alueilla, on epäselvää, mitä hyötyjä Serostim-hoidosta olisi odotettavissa kliinisessä ympäristössä. Vaikka Serostim vaikuttaa kehon koostumukseen ja vähemmän selvästi ergometriparametreihin, Serostimin pitkäaikaisesta turvallisuudesta ja tehokkuudesta ei ole sellaisia tietoja, joiden pohjalta voitaisiin määrittää Serostimin vaikutuksen pysyvyys tai kimmovasteilmiö (paluu lähtötasoon tai jopa ennen Serostim-hoidon aloittamista vallinnutta tasoa heikompaan tasoon). Uudet tiedot eivät selvennä tätä kysymystä, jonka arviointiin tarkoitetun uuden kliinisen ohjelman suunnittelu on tarpeen. Sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta ei ole tietoja. Turvallisuusseikat Kaiken kaikkiaan tutkimuksen GF 9037 ja aiemmin esitettyjen tietojen perusteella Serostimin turvallisuustulokset vastaavat tunnettuja tietoja somatropiinin käytöstä kasvuhäiriöiden korvaushoidossa, useimmat ilmoitetut haittavaikutukset kuuluivat tyyppiin A eli edustivat kasvuhormonin pitkäjaksoista farmakologista vaikutusta. Serostimin pitkän aikajakson turvallisuusprofiilia tässä populaatiossa ei ole kuitenkaan kuvattu tyhjentävästi. Useat tapahtumat oli koodattu miehillä rinnassa esiintyviksi neoplasmoiksi (kasvaimiksi). Vaikka näiden tapahtumien yhteydessä ei ilmoitettu pahanlaatuisista kasvaimista, leesioiden hyvänlaatuisuuden tueksi ei ole esitetty riittäviä histologisia tietoja. Siksi tällä hetkellä on vaikea tietää, ovatko nämä löydökset kliinisestä näkökulmasta merkittäviä. Luotettavia todisteita kasvuhormonin ja rintasyövän välisestä yhteydestä ei ole, vaikka eräät tutkimukset tuntuvat viittaavaan korkean IGF-I:n tason ja syövän väliseen yhteyteen. Tätä yhteyttä sekä uuden hoitojakson mahdollista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä pitkän aikavälin seurantatiedot puuttuvat. Kaksoissokkotutkimuksen GF 9037 seuranta on selkeästi riittämätön selvittämään Serostimin mahdollista vaikutusta lipodystrofian ja mitokondrio toksisuuden esiintymiseen ja kehittymiseen. Näiden seikkojen pitkäaikaiset seurantatiedot Serostim-hoitoa saaneilla potilailla ovat tarpeen. Serostimilla on selvä hyperglykeeminen vaikutus, joka estää pitkäaikaisen, yli 12 viikkoa kestävän käytön. CPMP totesi toimitettujen tietojen, 10. maaliskuuta 2003 pidetyssä asiantuntijaryhmän kokouksessa käytyjen keskustelujen ja hakijan 19. maaliskuuta 2003 antamien suullisten selvitysten perusteella 25. huhtikuuta 2003 antamassaan lausunnossa, että Serostim-hoidon kohdepopulaatiota ei pystytty identifioimaan oikein, koska tutkimuksen GF 9037 potilaspopulaatio oli heterogeenista kehon koostumuksen ja ARV-vaihtoehtojen osalta on epäilyjä tutkittujen ensisijaisten päätepisteiden kliinisestä merkityksestä. On kyseenalaista, onko Serostimin myönteisellä vaikutuksella suorituskykyyn ja rasvattomaan kudokseen (LBM) kliinistä 3

merkitystä päivittäisten toimintojen kohentumisessa. Vaikka elämänlaatuun liittyvä kyselylomake osoitti edistystä kaikilla osa-alueilla, on silti epäselvää, millaista hyötyä Serostim-hoidosta olisi odotettavissa kliinisessä ympäristössä. tiedot pitkäaikaisesta tehokkuudesta valvotuissa oloissa puuttuvat. Ilman näitä tietoja ei voida määrittää Serostimin vaikutuksen pysyvyyttä ja kimmovasteilmiötä eikä sitä, pitäisikö hoidon olla jaksottaista vai systemaattista ja olisiko annostuksen muuttaminen tarpeen. Serostimin pitkän ajan turvallisuusprofiili herättää epäilyjä toistuvien hoitojaksojen osalta AIDSpotilailla, joihin hoitoon liittyvä epänormaali aineenvaihdunta ja rasvan jakautuminen vaikuttavat erityisesti. CPMP suositteli 25. huhtikuuta 2003 näillä perusteilla Serostimin markkinoille saattamista koskevan luvan epäämistä ja antoi Serostimista kielteisen lausunnon. CPMP:lle ilmoitettiin toukokuussa 2003 hakijan aikomuksesta valittaa CPMP:n 25. huhtikuuta 2003 antamasta kielteisestä lausunnosta. Valituksen perustelut toimitettiin CPMP:lle heinäkuussa 2003. CPMP arvioi valituksen perusteluita ja kutsui myös asiantuntijaryhmän koolle 2. syyskuuta 2003 keskustelemaan kiistanalaisista kysymyksistä. CPMP arvioi valituksen perustelut huomioon ottaen seuraavia aiheita: 1. Kohdepopulaatio Tutkimuksen GF 9037 potilaspopulaatiota pidettiin heterogeenisenä. Potilaspopulaatio koostui selkeästi näivetystautia sairastavista potilaista lähes normaalipainoisiin potilaisiin. Vaikka pääasiassa miehistä koostuvan populaation keskipaino oli 65,1 kg ja keskimääräinen painoindeksi 20,8 kg/m 2 (jota voidaan pitää matalana normaaleihin, terveisiin henkilöihin verrattuna), näiden parametrien vaihtelua pidettiin huomattavan suurena tässä tutkimuksessa. Mukana oli potilaita, joiden painoindeksi oli jopa 29,6 kg/m 2, ja painon mediaani ilmaistuna prosentteina koko populaation ihannepainosta oli 99,4 prosenttia. Nämä tiedot viittaavat siihen, että merkittävä osa potilaista ei ollut sellaisia potilaita, jotka hyötyisivät kliinisesti Serostim-hoidosta. Kaikki tutkimuksen GF 9037 potilaat eivät myöskään täyttäneet tautientorjuntakeskuksen (CDC) AIDS:iin liittyvän näivetystaudin määritelmän perustetta, sillä sisällyttämisperusteet olivat väljät. Kokonaispotilaspopulaatiota ei näin ollen pidetty edustavana CDC:n määritelmän mukaisen AIDSnäivetystaudin osalta. CDC on määritellyt AIDS-näivetystaudin seuraavasti: yli 10 prosentin tahaton painon lasku lähtöpainosta sekä joko krooninen ripuli (vähintään kaksi löysää ulostetta päivässä vähintään 30 päivän ajan) tai krooninen heikotus ja mittaamalla todennettu kuume (vähintään 30 päivän ajan ajoittain tai jatkuvasti), jos muuta samanaikaista sairautta, joka voisi selittää oireet (esim. syöpä, tuberkuloosi, kryptosporidioosi tai muu spesifinen enteriitti), ei HIV-tartunnan lisäksi ole. Tutkimuksessa GF 9037 käytetyissä sisällyttämisperusteissa otettiin huomioon vain yksi CDC:n AIDS:iin liittyvän näivetystaudin määritelmän peruste (yli 10 prosentin tahaton painon lasku) ja jätettiin huomiotta 30 päivän ajan ennen tutkimuksen alkua jatkunut krooninen vakava ripuli ja/tai yli 38,5 C:n kuume. 8 Vastatessaan esittelijän/esittelijän avustajan yhteisessä arviointikertomuksessa esitettyihin kysymyksiin hakija toimitti lisätietoja kahdesta potilasryhmästä, joista ensimmäisessä potilaat täyttivät hakijan mukaan CDC:n perusteet ja toisessa potilaat täyttivät CDC:n perusteet ja lisäksi heidän painoindeksinsä oli samanaikaisesti alle 20 kg/m 2 (taulukot 1 ja 2). CPMP arvioi näitä alaryhmiä ja keskusteli niistä myös muiden asiantuntijoiden kanssa 2. syyskuuta 2003 pidetyssä kokouksessa. Hakijaa pyydettiin lisäksi selventämään joitakin kohtia. Tästä huolimatta useat seikat jäivät epävarmoiksi: Ripulin ja/tai kuumeen kestoon liittyviä tietoja puuttui, eikä ollut varmaa, kuinka suuri näistä oireista AIDS-näivetystaudin osana kärsivien potilaiden osuus todellisuudessa oli. Asiantuntijaryhmä huomautti tässä yhteydessä, että todettu ripuli saattoi joillakin potilailla johtua 4

antiretroviraalisesta hoidosta, johon sisältyi nelfinaviirin kaltaisia proteaasinestäjiä ja didanosiinin kaltaisia nukleosidianalogisia käänteiskopioijaentsyyminestäjiä. Useiden potilaiden todettiin ilmeisesti olevan virologisen valvonnan alaisina, sillä heidän CD4- arvonsa olivat korkeat ja viruskuormitukset alhaiset. Tämä lisäsi epäilyjä siitä, onko kyseinen alaryhmä edustava. Hakija ei pystynyt edeltävän antiretroviraalisen hoidon osalta toimittamaan tietoja sellaisten potilaiden osuudesta, jotka olivat saaneet useita antiretroviraalisia hoitoja ja joiden kohdalla hoitolinjat olivat epäonnistuneet. Asiantuntijoiden mielestä tämä oli ratkaiseva kysymys sen määrittämiseksi, oliko populaatio jo kokeillut kaikkia saatavilla olevia ARV-hoidon vaihtoehtoja. Tämä perustuu siihen tosiseikkaan, että AIDS-näivetystautia tavataan nykyisin todennäköisemmin potilailla, joilla ARV-hoito on epäonnistunut. CPMP totesi, että tutkimuksesta GF 9037 annettujen tietojen valossa ei ollut mahdollista arvioida Serostimin hyöty-/riskisuhdetta potilailla, joilla on CDC:n määritelmän mukainen AIDS-näivetystauti, sillä CDC:n perusteiden täyttymistä ei ollut pystytty osoittamaan. Potilaat eivät olleet riittävästi edustettuina tutkimuksessa. CPMP katsoi myös, ettei tutkimuksen GF 9037 kokonaispopulaatiosta saatuja tehokkuutta ja turvallisuutta koskevia tietoja voida soveltaa rajoitetumpaan populaatioon ja varsinkaan siihen populaatioon, jonka hakija esitteli alaryhmiä koskevissa analyyseissään: CDC:n määritelmän mukainen AIDS-näivetystauti ja painoindeksi < 20 kg/m 2 (jota käsitellään jäljempänäkin). 2. Päätepisteiden kliininen merkitys Asiantuntijat pohtivat 2. syyskuuta 2003 pidetyssä asiantuntijaryhmän kokouksessa ensisijaisten (polkupyöräergometri) ja toissijaisten (rasvaton kudos) päätepisteiden merkitystä kliinisen hyödyn osoittamisen kannalta. Kokouksessa huomautettiin, että sairaalahoidon pituutta lyhentävät sairastavuuteen liittyvät kliiniset vaikutukset, kuten ripulin tai kuumeen parantuminen, olisivat myös olleet tärkeitä päätepisteitä. Todettu vaikutus oli suuruusluokaltaan sellainen, että kokonaispopulaation fyysinen suoritustaso nousi tilastollisesti merkittävästi eli 10 prosenttia (2,85 kj), kun potilaille oli annettu 6 mg Serostimia päivässä ihonalaisina injektioina 12 viikon ajan. Tuloksen kliininen merkitys on kuitenkin kyseenalainen. Lisäksi katsottiin, että tutkimuksessa GF 9037 käytetty tilastollinen menetelmä ja arviointikelpoisen populaation määritelmä eivät olleet tyydyttäviä eivätkä ICH E9:n mukaisen ITTperiaatteen (intention-to-treat) mukaisia. Täydentäviä herkkyysanalyyseja suoritettiin, ja vaikka analyysien perusteella voitiinkin todeta jonkinlaista johdonmukaisuutta eri alaryhmistä saatujen tulosten välillä, on syytä korostaa, että puuttuvien lähtötilannetta seuraavien arvojen suuri osuus, oireiden aiheuttajien määrittämiseen käytetty menetelmä ja täyden annoksen saavan ryhmän ja lumeryhmän lähtötason ominaisuuksien välinen epätasapaino olisivat johtaneet vääristyneisiin tuloksiin (taulukko 2). Vaikutusta, joka on todettu valittujen päätepisteiden kohdalla, ei siten voida pitää luotettavana. On syytä huomata, että jos otetaan huomioon kaikkien satunnaistettujen potilaiden ITT/lähtötilanteen seurannan läpikäyneiden analyysi (BOCF), vaikutuksen suuruusluokka onkin 1,15 kj. 1 Taulukko 1. CDC:n perusteet täyttävien potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet Lume Puoli annosta Täysi annos Koehenkilöiden määrä 62 55 52 Paino (kg) 67,3 68,0 65,6 Painoindeksi(kg/m2) 21,0 21,8 21,3 Polkupyöräergometri (kj) 21,65 26,8 21,6 Viruskuormitus (kopiota/ml) 400 400 400 CD4 (solua/mm3) 397 306 296 1 Lainattu hakijan vastauksesta 1. syyskuuta 2003 päivättyyn yhteiseen arviointikertomukseen, joka sisälsi kysymysluettelon. 5

6 minuutin kävelytesti (m) 452,2 486,7 502,3 Antiretroviraalisen hoidon kesto (päivää) 531 632 715,5 Rasvaton kudos (kg) 49,0 51,6 47,4 Taulukko 2 2. CDC:n perusteet täyttävien potilaiden, joiden painoindeksi on alle 20 kg/m 2, lähtötilanteen ominaisuudet Lume Puoli annosta Täysi annos Koehenkilöiden määrä 19 13 17 Paino (kg) 58,1 62,2 59,5 Painoindeksi (kg/m2) 18,7 19,2 18,8 Polkupyöräergometri (kj) 16,8 31,1 19,6 Viruskuormitus (kopiota/ml) 400 10,039.5 400 CD4 (solua/mm3) 395 315 247,5 6 minuutin kävelytesti (m) 453,5 420,6 534,3 Antiretroviraalisen hoidon kesto (päivää) 472 605 792 Rasvaton kudos (kg) 43,2 42,2 42,2 Lähtötilanteen ominaisuuksiin liittyvän epätasapainon lisäksi hakijan toimittamaa alaryhmäanalyysia (taulukko 2) oli vaikea tulkita potilaiden pienen määrän takia. Hakijan toimittamista lisätiedoista ja hakijan 3. syyskuuta 2003 antamista suullisista selvityksistä kävi lisäksi ilmi, että analyyseissä erittäin todennäköisesti yliarvioidaan Serostimin todellinen vaikutus näihin alaryhmiin johtuen tavasta, jolla puuttuvat tiedot tulkittiin. Serostimin vaikutuksen suuruusluokka näissä alaryhmissä on siten epäselvä. Lisäksi kävi ilmi, ettei rasvatonta kudosta ja polkupyöräergometriä koskevien tulosten välillä ole korrelaatiota, kuten taulukosta 3 näkyy. Taulukko 3 3. Keskimääräiset muutokset 12 viikon jälkeen CDC:n perusteet täyttävillä potilailla Muuttuja Lume Puoli annosta Täysi annos N=62 N=55 N=52 Polkupyöräergometri (kj) 0,25 2,5 1,6 Rasvaton kudos (kg) 0,85 4,4 6,1 CPMP totesi näin ollen, ettei epäilyjä tutkittujen päätepisteiden kliinisestä merkityksestä ollut saatu kumottua. 3. Pitkäaikainen tehokkuus Hakija suosittelee 3 kuukauden Serostim-hoitoa. Asiantuntijaryhmä korosti, että Serostimin vaikutuksen pysyvyys on ratkaisevan tärkeää kroonisessa progressiivisessa sairaudessa, kuten AIDSnäivetystaudissa. Osoittaakseen vaikutuksen pysyvyyden hakija toimitti vain markkinoille tulon jälkeisiä tietoja. Tietojen mukaan 50 prosenttia vaikutuksesta on kadonnut vuoden jälkeen. Tietoja on tulkittava varoen, kun otetaan huomioon havaintoihin perustuvien tietojen rajallisuus. 2 Lainattu hakijan vastauksesta 1. syyskuuta 2003 päivättyyn yhteiseen arviointikertomukseen, joka sisälsi kysymysluettelon. 3 Lainattu hakijan vastauksesta 1. syyskuuta 2003 päivättyyn yhteiseen arviointikertomukseen, joka sisälsi kysymysluettelon. 6

CPMP katsoikin, että myös Serostimin vaikutuksen pysyvyys on osoitettava erikseen riittävässä potilaspopulaatiossa. 4. Turvallisuutta koskevat kysymykset Kaiken kaikkiaan tutkimuksen GF 9037 ja aiemmin esitettyjen tietojen perusteella Serostimin turvallisuustulokset vastaavat tunnettuja tietoja somatropiinin käytöstä kasvuhäiriöiden korvaushoidossa. Serostimin pitkän aikajakson turvallisuusprofiilia tässä populaatiossa ei ole kuitenkaan kuvattu tyhjentävästi, ja joitakin turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita on edelleen: Korkea keskeyttämisaste 3 kuukauden jälkeen (20,6 prosenttia täyttä annosta saavilla potilailla, kun lumeryhmässä aste oli 8,5 prosenttia) herättää epäilyjä lääkkeen siedettävyydestä. Pitkäaikainen turvallisuus (erityisesti uudelleen hoidetuilla potilailla) liittyen ennen kaikkea lisääntymisprosesseihin tässä potilaspopulaatiossa, jolle on vaarana kehittyä kasvaimia. Aineenvaihduntahäiriöt (hyperglykemia, hypertriglyseridemia) aiheuttivat myös huolta kyseisessä HAART-hoitoa (highly active antiretroviral therapy) saavassa populaatiossa, sillä sen tiedetään aiheuttavan tällaisia haittavaikutuksia. Potilaiden pienen määrän vuoksi Serostimin käytön turvallisuutta tukevat tiedot eivät olisi luotettavia rajoitetummassa potilaspopulaatiossa. 7

MYYNTILUVAN EPÄÄMISEN PERUSTEET Tutkittuaan ja arvioituaan heinäkuussa 2003 toimitetun valituksen perustelut, otettuaan huomioon hakijan suullisen selvityksen ja asiantuntijaryhmän keskustelun 2. syyskuuta 2003 pidetyssä kokouksessa ja kuultuaan hakijan suullisen selvityksen CPMP:n ylimääräisessä kokouksessa 3. syyskuuta 2003, CPMP katsoo että koska: - Serostim-hoitoa varten ei voitu löytää kohdepopulaatiota johtuen heterogeenisyydestä, jota tutkimuksen GF 9037 potilaspopulaatio oli osoittanut fyysisen kokonaistilanteensa ja ARVoptioidensa osalta; - suorituksen ja rasvattoman kudoksen (LBM) välinen kliininen suhde on kyseenalainen päivittäisten toimintojen parantumisen osalta. On olemassa epäilyksiä kliinisestä vastaavuudesta ensi sijassa tutkittujen päätepisteiden osalta. Edelleen vallitsi epävarmuus tehon todellisesta voimakkuudesta; - pitkäaikaista tehokkuutta koskevat tiedot valvotuissa oloissa puuttuvat. Koska AIDS:iin liittyvä näivetys on kroonisesti etenevä tila, em. tietoja pidetään välttämättöminä, jotta voitaisiin määritellä Serostimin vaikutuksen pysyvyys eli uusiutumisilmiö sekä se, pitäisikö hoidon olla satunnaista vai järjestelmällistä ja olisiko annostelua syytä muuttaa; - Serostimin pitkäaikaisen turvallisuusprofiilin suhteen vallitsee ilmenee epävarmuutta toistuvien hoitojaksojen puitteissa AIDS-potilailla, joihin vaikuttavat erityisesti hoitoperäiset metaboliset ja rasvan kulkeutumiseen liittyvät muutokset; CPMP:n 25. huhtikuuta 2003 antamaa suositusta Serostimin myyntiluvan epäämisestä ei ole syytä muuttaa. 8