LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bosulif 100 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 100 mg bosutinibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Keltainen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä Pfizer ja vastakkaisella puolella 100. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Bosulif on tarkoitettu Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ KML) kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut hoitoa tyrosiinikinaasin estäjällä ja kun imatinibin, nilotinibin ja dasatinibin ei katsota olevan sopivia hoitovaihtoehtoja. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen myelooisen leukemian diagnosointiin ja hoitoon. Annostus Suositeltu bosutinibin annos on 500 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoitoa jatkettiin kliinisissä tutkimuksissa taudin etenemiseen saakka tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Annoksen muuttaminen Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla aikuispotilailla annos voitiin jäljempänä esitetyissä tilanteissa suurentaa 600 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia keskivaikeita haittavaikutuksia. Bosutinibiannos suurennettiin 600 mg:aan yhteensä 85 potilaalla (15,2 %), jotka aloittivat hoidon enintään 500 mg:n annoksella (n = 558). Tilanteet, joissa annosta voi suurentaa - Potilas ei ole saanut täydellistä hematologista hoitovastetta (CHR) viikkoon 8 mennessä - Potilas ei ole saanut täydellistä sytogeneettistä hoitovastetta (CCyR) viikkoon 12 mennessä Yli 600 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu eikä niitä pitäisi siksi antaa. Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi Annosmuutokset ei-hematologisten haittavaikutusten vuoksi Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää keskivaikeaa tai vaikeaa ei-hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, 2

kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin annokseen 500 mg kerran vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua (ks. kohta 4.4). Kohonneet maksan transaminaasit: Maksan transaminaasien noustessa > 5-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden, bosutinibihoito tulee keskeyttää, kunnes transaminaasit laskevat 2,5-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden. Tämän jälkeen hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoidon lopettamista on harkittava, jos transaminaasien korjaantuminen vie kauemmin kuin 4 viikkoa. Bosutinibihoito tulee lopettaa, jos transaminaasit nousevat 3-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden, mikäli tähän liittyy samanaikainen bilirubiinin nousu > 2-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden ja alkalinen fosfataasi on < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden (ks. kohta 4.4). Ripuli: Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 3 4 ripulia (NCI CTCAE -vaikeusasteluokitus). Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa sen jälkeen, kun ripuli on lievittynyt vaikeusasteelle 1 (ks. kohta 4.4). Annosmuutokset hematologisten haittavaikutusten vuoksi Vaikea-asteisessa tai pitkittyvässä neutropeniassa ja trombosytopeniassa annosta suositellaan pienentämään taulukossa 1 kuvatun mukaisesti. Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian ilmaantuessa B-Neut < 1,0 x 10 9 /l ja/tai B-Trom < 50 x 10 9 /l Keskeytä bosutinibihoito, kunnes B-Neut on 1,0 x 10 9 /l ja B-Trom 50 x 10 9 /l. Aloita bosutinibihoito uudelleen samalla annoksella, jos arvot korjaantuvat enintään 2 viikon hoitotauon aikana. Veriarvojen pysyessä alhaisina yli 2 viikkoa pienennä annosta 100 mg:lla. Jos sytopenia uusiutuu, jatka hoitoa veriarvojen korjaannuttua 100 mg:aa pienemmällä annoksella. Alle 300 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu. Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat) Iäkkäät potilaat eivät tarvitse erityisiä annossuosituksia. Koska iäkkäiden hoidosta ei ole riittävästi tietoa, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa näitä potilaita. Munuaisten vajaatoiminta KML-tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. Tutkimuksissa keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin viitteitä altistuksen (AUC) suurenemisesta. Sydänsairaudet Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai epästabiilii angina pectoris). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on merkittävä sydänsairaus (ks. kohta 4.4). Äskettäinen tai jatkuva kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan toiminnan häiriö Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli äskettäin ollut tai oli parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (esim. vaikea-asteista oksentelua ja/tai ripulia). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on äskettäin ollut tai on edelleen kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.4). 3

Pediatriset potilaat Bosutinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Bosulif otetaan suun kautta ruoan kanssa kerran vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Jos annos jää ottamatta, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminnan poikkeavuudet Bosutinibihoitoon voi liittyä seerumin transaminaasien (ALAT, ASAT) kohoamista. Transaminaasien kohoamista on tavallisesti esiintynyt hoitojakson alkuvaiheessa (> 80 %:lla niistä potilaista, joilla esiintyi jonkinasteista transaminaasien kohoamista, arvojen kohoaminen todettiin ensimmäisen kerran kolmen kuukauden sisällä bosutinibihoidon aloittamisesta). Bosutinibia saavista potilaista tulee ottaa maksan toimintakokeet ennen hoidon aloittamista ja kuukausittain kolmen ensimmäisen hoitokuukauden ajan sekä kliinisen tarpeen mukaan. Transaminaasien kohoaminen saattaa edellyttää bosutinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä (hoidon jatkamista pienemmällä annoksella voidaan harkita, kun arvot ovat korjautuneet vaikeusasteeseen 1 tai lähtötilanteeseen) ja/tai pysyvää lopettamista. Transaminaasien kohoaminen erityisesti samanaikaisen bilirubiinin nousun kanssa saattaa olla varhainen merkki lääkeaineen aiheuttamasta maksavauriosta. Tällaiset potilaat tulee hoitaa asianmukaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Ripuli ja oksentelu Bosutinibihoitoon voi liittyä ripulia ja oksentelua. Potilaiden, joilla on äskettäin ollut tai on parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä, tulee käyttää tätä lääkevalmistetta varoen ja ainoastaan huolellisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin jälkeen, koska tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Potilaita, joilla ilmenee ripulia ja oksentelua, tulee hoitaa tavanomaisin keinoin, kuten ripuli- tai pahoinvointilääkevalmisteella ja/tai nestekorvaushoidolla. Lisäksi nämä haittavaikutukset voivat edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Pahoinvointilääke domperidoni voi voimistaa QT-ajan pitenemistä ja aiheuttaa kääntyvien kärkien (torsade de pointes) takykardiaa, joten domperidonin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Sitä tulee käyttää vain, jos muut lääkkeet eivät tehoa. Tällaisissa tilanteissa riskien ja hyötyjen tapauskohtainen arviointi on välttämätöntä ja potilasta on seurattava QT-ajan pitenemisen havaitsemiseksi. Myelosuppressio Bosutinibihoitoon voi liittyä myelosuppressiota, jolle tyypillistä on anemia, neutropenia ja trombosytopenia. Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikottain ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain, tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio saattaa edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Nesteretentio Bosutinibihoitoon saattaa liittyä nesteen kerääntymistä elimistöön, mukaan lukien perikardiumeffuusio, pleuraeffuusio ja keuhkoedeema. Potilaita tulee seurata ja hoitaa tavanomaisilla menetelmillä. Nämä tilanteet saattavat lisäksi edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämista ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 4

Seerumin lipaasi Kohonnutta seerumin lipaasia on havaittu. Varovaisuutta suositellaan noudattamaan hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus. Jos kohonneeseen lipaasiin liittyy vatsaoireita, bosutinibihoito tulee keskeyttää ja harkita asianmukaisia diagnostisia toimenpiteitä haimatulehduksen poissulkemiseksi (ks. kohta 4.2). Infektiot Bosulif saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-, virus- tai alkueläininfektioille. Rytmihäiriöitä aiheuttava potentiaali QT-ajan pitenemistä ilman siihen liittyviä rytmihäiriöitä on havaittu. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Bosulif-hoitoa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt tai joilla on alttius QTc-ajan pitenemiseen, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, kuten äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia, tai jotka käyttävät QT-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita (esim. rytmihäiriölääkkeitä ja muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkeaineita, ks. kohta 4.5). Hypokalemia ja hypomagnesemia saattavat voimistaa tätä vaikutusta. QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia tulee seurata ja lähtötilanteen EKG on suositeltavaa rekisteröidä ennen Bosulif-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia tai hypomagnesemia on korjattava ennen Bosulifin antoa, ja kalium- ja magnesiumarvoja tulee seurata määräajoin hoidon aikana. Munuaisten vajaatoiminta KML-tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. KML-potilaiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistuksen (AUC) suurenemista (ks. kohta 4.2). CYP3A:n estäjät Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa tulee välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee (ks. kohta 4.5). Jos mahdollista, samanaikaiseen käyttöön suositellaan valitsemaan lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A:ta tai estää sitä mahdollisimman vähän. Jos Bosulif-hoidon aikana on välttämätöntä käyttää voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n estäjää, Bosulif-hoidon keskeyttämistä tai sen annoksen pienentämistä tulisi harkita. CYP3A:n induktorit Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien kanssa tulee välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa pienenee (ks. kohta 4.5). Ruoan vaikutus Greippiä sisältäviä tuotteita, kuten greippimehua, ja muita CYP3A:ta tunnetusti estäviä ruoka-aineita tulee välttää (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutus bosutinibiin CYP3A:n estäjät Bosutinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, troleandomysiini, klaritromysiini, telitromysiini, bosepreviiri, telapreviiri, mibefradiili, nefatsodoni, konivaptaani, greippihedelmävalmisteet, mukaan lukien greippimehu) tai kohtalaisten (esim. flukonatsoli, 5

darunaviiri, erytromysiini, diltiatseemi, dronedaroni, atatsanaviiri, aprepitantti, amprenaviiri, fosamprenaviiri, imatinibi, verapamiili, tofisopaami, siprofloksasiini) CYP3A:n estäjien kanssa tulee välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee. Varovaisuutta on noudatettava heikkojen CYP3A:n estäjien ja bosutinibin samanaikaisessa käytössä. Jos mahdollista, samanaikaiseen käyttöön suositellaan valitsemaan lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A-entsyymejä tai estää niitä mahdollisimman vähän. Jos Bosulif-hoidon aikana on välttämätöntä käyttää voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n estäjää, Bosulif-hoidon keskeyttämistä tai sen annoksen pienentämistä tulisi harkita. Kun tutkimuksessa annettiin 24 terveelle koehenkilölle paastotilassa viisi 400 mg:n vuorokausiannosta ketokonatsolia samanaikaisesti yhden 100 mg:n bosutinibikerta-annoksen kanssa, ketokonatsoli suurensi bosutinibin huippupitoisuuden (C max ) 5,2-kertaiseksi ja bosutinibin AUC-arvon plasmassa 8,6-kertaiseksi verrattuna bosutinibin käyttöön yksinään. CYP3A:n induktorit Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, mäkikuisman, rifabutiinin, fenobarbitaalin) tai kohtalaisten (esim. bosentaanin, nafsilliinin, efavirentsin, modafiniilin, etraviriinin) CYP3A:n induktorien kanssa tulisi välttää, koska bosutinibin pitoisuus plasmassa pienenee. Kun bosutinibia annettiin samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, bosutinibialtistus väheni huomattavasti. Siksi Bosulifin annoksen suurentaminen samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-induktorien kanssa ei todennäköisesti kompensoi riittävästi vähentynyttä altistusta. Varovaisuutta on noudettettava heikkojen CYP3A:n induktorien ja Bosulifin samanaikaisessa käytössä. Kun bosutinibikerta-annos annettiin samanaikaisesti kuuden rifampisiinin 600 mg:n vuorokausiannoksen kanssa, 24 terveen koehenkilön ruokailun jälkeinen bosutinibialtistus (plasman C max ja AUC) väheni 14 %:iin (C max ) ja 6 %:iin (AUC) arvoista, jotka todettiin annettaessa 500 mg:n bosutinibiannoksia yksinään. Protonipumpun estäjät Bosulifin ja protonipumpun estäjien samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Vaihtoehtoina protonipumpun estäjille tulee harkita lyhytvaikutteisia antasideja. Lisäksi bosutinibi ja antasidit tulee ottaa eri aikaan (esim. bosutinibi otetaan aamulla ja antasidit illalla) aina, kun mahdollista. Bosutinibin vesiliukoisuus on ph-riippuvainen in vitro. Kun tutkimuksessa annettiin 24 terveelle koehenkilölle paastotilassa suun kautta kerta-annos bosutinibia (400 mg) samanaikaisesti suun kautta annettujen toistuvien lansopratsoliannosten (60 mg) kanssa, bosutinibin C max pieneni 54 %:iin ja AUC pieneni 74 %:iin arvoista, jotka todettiin annettaessa bosutinibia (400 mg) yksinään. Bosutinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Varovaisuutta tulee noudattaa, jos bosutinibin kanssa samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste on P- glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. In vitro -tutkimus viittaa siihen, että bosutinibi saattaa suurentaa P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden (esim. digoksiini, kolkisiini, takrolimuusi ja kinidiini, solunsalpaajat, kuten etoposidi, doksorubisiini ja vinblastiini, immunosuppressiiviset lääkeaineet, glukortikoidit, kuten deksametasoni, HIV-tyypin 1 antiretroviruslääkkeet, kuten proteaasin estäjät ja non-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät) pitoisuuksia plasmassa. In vitro -tutkimuksen perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi aiheuttaisi terapeuttisina pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n induktiota ja siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 6

In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi estäisi terapeuttisina pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4/5:n lääkeainemetaboliaa ja aiheuttaisi siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet Bosutinibia tulee käyttää varoen potilailla, joille on kehittynyt tai saattaa kehittyä QT-ajan pitenemistä, mukaan lukien potilaat, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaronia, disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä ja sotalolia) tai muita mahdollisesti QT-ajan pitenemistä aiheuttavia lääkevalmisteita (esim. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, domperidoni, haloperidoli, metadoni ja moksifloksasiini) (ks. kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään raskaaksi tuloa Bosulif-hoidon aikana. Lisäksi potilaalle tulee kertoa, että oksentelu tai ripuli saattaa heikentää ehkäisytablettien tehoa, koska ne eivät imeydy täydellisesti. Raskaus Bosulif-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Bosulifin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos Bosulifia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Imetys Ei tiedetä, erittyykö bosutinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehty tutkimus [ 14 C]- radioisotooppileimatulla bosutinibilla osoitti bosutinibista peräisin olevaa radioaktiivisuutta erittyneen nisämaitoon (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. Imettäminen on lopetettava bosutinibihoidon ajaksi. Hedelmällisyys Bosutinibi saattaa non-kliinisten löydösten perusteella heikentää ihmisen lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Bosulif-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos bosutinibia käyttävällä potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näkökyvyn heikkenemistä tai muita haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa auton ajamiseen ja koneiden käyttämiseen turvallisesti, hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutus on hävinnyt. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yhteensä 870 Ph+-leukemiaa sairastavaa potilasta sai vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Näillä potilailla oli joko äskettäin diagnosoitu Ph+ KML:n krooninen vaihe tai he eivät sietäneet aiempaa Ph+ KML:n krooniseen vaiheeseen, akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen tai Ph+ akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) annettua hoitoa tai heidän tautinsa ei vastannut aiempaan hoitoon. Näistä potilaista 248 oli mukana vaiheen 3 tutkimuksessa, joka tehtiin aiemmin hoitamattomilla KML-potilailla, ja 570 ja 52 potilasta oli mukana kahdessa vaiheen 1/2 tutkimuksessa, jotka tehtiin aiemmin hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla. Hoidon mediaanikesto oli vastaavasti 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,03 30,4 kuukautta), 11 kuukautta (vaihteluväli: 0,03 55,1 kuukautta) ja 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,3 30,4 kuukautta). 7

848 potilaalla (97,5 %) raportoitiin vähintään yksi minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutus. Yleisimmin ( 20 %:lla potilaista) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (78,5 %), pahoinvointi (42,1 %), trombosytopenia (38,5 %), oksentelu (37,1 %), vatsakipu (33,4 %), ihottuma (32,4 %), anemia (27,4 %), kuume (23,4 %) ja suurentunut ALAT (22,3 %). 531 potilaalla (61,0 %) raportoitiin vähintään yksi vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutus. Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia, joita raportoitiin 5 %:lla potilaista, olivat trombosytopenia (25,4 %), anemia (12,3 %), neutropenia (11,5 %), suurentunut ALAT (10,2 %), ripuli (9,1 %), ihottuma (6,1 %), suurentunut lipaasi (5,2 %) ja suurentunut ASAT (5,0 %). Haittavaikutustaulukko Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu bosutinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (taulukko 2). Tiedot perustuvat 870 potilaan haittavaikutustietojen arviointiin. Potilaat sairastivat äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta tai Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta tai Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL), joka ei vastannut aiempaan hoitoon tai potilas ei sietänyt aiemmin saamaansa hoitoa. Potilaat olivat saaneet vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan. Esiintymistiheyksiksi on määritelty: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 2 Bosutinibin haittavaikutukset Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Infektiot Hyvin yleinen Hengitystieinfektio a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 Yleinen Keuhkokuume b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Influenssa 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Keuhkoputkitulehdus 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Nasofaryngiitti 81 (9,3) 0 0 Veri ja imukudos Hyvin yleinen Trombosytopenia 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) Neutropenia 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Anemia 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Leukopenia 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Yleinen Kuumeinen 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) neutropenia Melko Granulosytopenia 2 (0,2) 0 2 (0,2) harvinainen Immuunijärjestelmä Yleinen Lääkeaineyliherkkyys 12 (1,4) 7 (0,8) 0 Melko Anafylaktinen sokki 2 (0,2) 0 2 (0,2) harvinainen Aineenvaihdunta Hyvin yleinen Heikentynyt 109 (12,5) 4 (0,5) 0 ja ravitsemus Yleinen ruokahalu Elimistön 20 (2,3) 2 (0,2) 0 kuivuminen Hyperkalemia 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Hypofosfatemia 54 (6,2) 18 (2,1) 0 Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) Yleinen Huimaus 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Makuaistin häiriöt 18 (2,1) 0 0 Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen Tinnitus 8 (0,9) 0 0 8

9 Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Sydän Yleinen Perikardiumeffuusio 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) EKG:ssä pidentynyt 10 (1,1) 1 (0,1) 0 QT-aika c Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko Hengityslama 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) harvinainen Akuutti 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) keuhkoedeema Keuhkoverenpainetauti 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Ripuli 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) Oksentelu 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Pahoinvointi 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Vatsakipu d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 Yleinen Gastriitti 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Ruoansulatuselimistö Melko harvinainen Perikardiitti 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Yskä 125 (14,4) 0 0 Yleinen Hengenahdistus 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Pleuraeffuusio 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Melko Akuutti 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) harvinainen haimatulehdus Maha-suolikanavan 6 (0,7) 5 (0,6) 0 verenvuoto e Maksa ja sappi Hyvin yleinen Suurentunut ALAT 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Suurentunut ASAT 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) Yleinen Maksatoksisuus f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Poikkeavuudet 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) maksan toimintakokeissa Suurentunut veren 33 (3,8) 8 (0,9) 0 bilirubiini Suurentunut GGT 29 (3,3) 7 (0,8) 0 Melko harvinainen Maksavaurio 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Hyvin yleinen Ihottuma g 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2) Yleinen Urtikaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Akne 25 (2,9) 0 0 Kutina 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Melko harvinainen Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) Hilseilevä ihottuma 6 (0,7) 1 (0,1) 0 Lääkeaineihottuma 5 (0,6) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Nivelkipu 96 (11,0) 3 (0,3) 0 Yleinen Lihaskipu 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Selkäkipu 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) Yleinen Munuaisten 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Melko harvinainen vajaatoiminta Akuutti munuaisten vajaatoiminta Munuaistoiminnan huononeminen 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) 8 (0,9) 1 (0,1) 0

Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Yleisoireet ja Hyvin yleinen Kuume 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) antopaikassa Turvotus h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 todettavat haitat Väsymys i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) Yleinen Rintakipu j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Kipu 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Astenia 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) Tutkimukset Yleinen Suurentunut lipaasi 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Suurentunut veren kreatiniini Suurentunut veren amylaasi Suurentunut veren kreatiinikinaasi 42 (4,8) 2 (0,2) 0 31 (3,6) 7 (0,8) 0 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Seuraavat termit on yhdistetty: a Hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio, alahengitystieinfektio, ylempien hengitysteiden virusinfektio, hengitysteiden virusinfektio. b Keuhkokuume, pesäkekeuhkokuume, primaari atyyppinen keuhkokuume, lohkokeuhkokuume. c EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika, pitkän QT-ajan oireyhtymä. d Vatsakipu, ylävatsakipu, alavatsakipu, epämukava tunne vatsassa, vatsan arkuus, ruoansulatuselimistön kipu. e Ruoansulatuselimistön verenvuoto, mahalaukun verenvuoto, ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto. f Maksatoksisuus, toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti. g Ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma, papulaarinen ihottuma. h Turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, raajojen turvotus. i Väsymys, huonovointisuus. j Rintakipu, epämukava tunne rinnassa. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Seuraavassa esitetyt kuvaukset perustuvat 870 potilaan turvallisuustietoihin. Potilaat saivat vähintään yhden bosutinibiannoksen joko äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa tai yksihaaraisissa vaiheen 1/2 tutkimuksissa, joissa oli mukana Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavia potilaita ja Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavia potilaita, jotka olivat resistenttejä aiemmalle hoidolle tai eivät sietäneet sitä. Veri ja imukudos Anemiaa raportoitiin haittavaikutuksena 224 potilaalla (26 %), joista 5 lopetti bosutinibihoidon anemian vuoksi. Näistä potilaista enintään vaikeusasteen 1 tai 2 toksisuutta esiintyi 125 potilaalla (56 %), vaikeusasteen 3 toksisuutta 76 potilaalla (34 %) ja vaikeusasteen 4 toksisuutta 23 potilaalla (10 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 1 658 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 12 vuorokautta (vaihteluväli 1 502 vuorokautta). Neutropeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 135 potilaalla (16 %), joista 13 lopetti bosutinibihoidon neutropenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 neutropeniaa esiintyi 37 potilaalla (27 %), enintään vaikeusasteen 3 neutropeniaa esiintyi 66 potilaalla (49 %) ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 32 potilaalla (24 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 56 vuorokautta (vaihteluväli 2 840 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli 1 454 vuorokautta). 10

Trombosytopeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 326 potilaalla (38 %), joista 29 (9 %) lopetti bosutinibihoidon trombosytopenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 trombosytopeniaa esiintyi 115 potilaalla (35 %), enintään vaikeusasteen 3 trombosytopeniaa esiintyi 124 potilaalla (38 %) ja vaikeusasteen 4 trombosytopeniaa 87 potilaalla (27 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 1 968 vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli 1 666 vuorokautta). Maksa ja sappi Potilailla, joilla raportoitiin haittavaikutuksena minkä tahansa vaikeusasteen ALAT- tai ASAT-arvon kohoamista, mediaaniaika arvon kohoamiseen oli 28 vuorokautta (vaihteluväli ALAT-arvon osalta 6 841 vuorokautta ja ASAT-arvon osalta 1 680 vuorokautta). ALAT-arvot pysyivät koholla 15 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1 336 vuorokautta) ja ASAT-arvot pysyivät koholla 14 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli 1 595 vuorokautta). Samanaikaista transaminaasien suurenemista 3-kertaiseksi ja bilirubiinin suurenemista > 2-kertaiseksi, kun alkalinen fosfataasi oli < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden, ilmeni lääkevalmisteen koko kehitysohjelman aikana ilman selkeää syytä yhdellä potilaalla 1209:stä bosutinibia saaneesta potilaasta (< 0,1 %). Tämä havainto on tutkimuksesta, jossa bosutinibia käytettiin yhdistelmänä letrotsolin kanssa metastasoitunutta rintasyöpää sairastavan potilaan hoitoon. Ruoansulatuselimistö Ripulin saaneista 681 potilaasta (78 %) 665 potilaan ripuli liittyi lääkkeeseen ja 8 potilasta lopetti bosutinibihoidon tämän haittatapahtuman vuoksi. Ripulin hoitoon annettiin samanaikaista lääkehoitoa 461 potilaalle (68 %). Vaikeusasteen 1 tai 2 ripulia esiintyi 89 %:lla potilaista, vaikeusasteen 3 ripulia 11 %:lla ja vaikeusasteen 4 haittavaikutus yhdellä potilaalla (< 1 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1 594 vuorokautta) ja kaikkien vaikeusasteiden ripulin mediaanikestoaika oli 2 vuorokautta (vaihteluväli 1 910 vuorokautta). Ripulin saaneista 681 potilaasta 104 potilaan (15 %) ripuli hoidettiin keskeyttämällä hoito, ja näistä 98 potilasta (94 %) sai uudelleen bosutinibia. Bosutinibia uudelleen saaneista potilaista 95:llä (97 %) ei enää esiintynyt ripulia tai heidän bosutinibihoitoaan ei keskeytetty ripulin uusiutumisen vuoksi. Sydän Kolmella potilaalla (0,3 %) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä (yli 500 ms). Kahdeksalla potilaalla (0,9 %) (mukaan lukien kaksi edellä mainituista potilasta, joiden QTcF-aika piteni yli 500 ms) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä lähtötasosta yli 60 ms. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, kuten QT-ajan piteneminen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). 4.9 Yliannostus Kokemus bosutinibin yliannoksesta rajoittui kliinisissä tutkimuksissa yksittäisiin tapauksiin. Bosutinibin yliannostustapauksessa potilasta on seurattava ja hänelle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE14. Vaikutusmekanismi Bosutinibi kuuluu kinaasin estäjiksi kutsuttujen lääkevalmisteiden farmakologiseen luokkaan. Bosutinibi estää poikkeavaa Bcr-Abl-kinaasia, joka edistää kroonista myelooista leukemiaa. Mallinnustutkimukset osoittavat, että bosutinibi sitoo Bcr-Abl:n kinaasidomeenin. Bosutinibi on myös 11

Scr-kinaasiperheen (mukaan lukien Scr, Lyn ja Hck) estäjä. Bosutinibi estää hyvin vähäisessä määrin PDGF-reseptoria ja KIT-proto-onkogeenia (c-kit). Bosutinibi esti in vitro -tutkimuksissa todennettujen KML-solulinjojen, Philadelphiakromosomipositiivisen akuutin lymfaattisen leukemian solulinjojen ja potilaasta peräisin olevien primaaristen primitiivisten KML-solujen proliferaatiota ja eloonjääntiä. Bosutinibi esti 16 imatinibille resistenttiä Bcr-Abl-muotoa ilmentävää hiiren myelooista solulinjaa kaikkiaan 18:sta tällaisesta solulinjasta. Bosutinibi pienensi nude-hiirten KML-kasvainten kokoa ja esti imatinibille resistenttien Bcr-Abl-muotoa ilmentävien hiiren myelooisten kasvainten kasvua. Bosutinibi estää myös reseptorityrosiinikinaaseja c-fms ja EphA, B-reseptoreja, Trk-kinaasiperhettä, Axl-kinaasiperhettä, Tec-kinaasiperhettä, joitakin ErbB-perheeseen kuuluvia kinaaseja, ei-reseptorityrosiinikinaasia Csk, Ste20-perheen seriini-treoniinikinaaseja ja kahta kalmoduliiniriippuvaista proteiinikinaasia. Farmakodynaamiset vaikutukset 500 mg:n bosutinibiannoksen vaikutusta korjattuun QT-aikaan (QTc) selvitettiin satunnaistetussa, kerta-annoksella toteutetussa, bosutinibin suhteen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja avoimessa moksifloksasiinilla kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa terveillä tutkimushenkilöillä. Tästä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että bosutinibi ei pidennä terveiden tutkimushenkilöiden QT-aikaa käytettäessä suositeltua 500 mg:n annosta ruoan kanssa, eikä myöskään olosuhteissa, joissa pitoisuus plasmassa suurenee terapeuttisia pitoisuuksia suuremmaksi. Terveille tutkimushenkilöille suun kautta annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen (terapeuttinen annos) jälkeen ja 500 mg:n bosutinibiannoksen ja 400 mg:n ketokonatsoliannoksen yhdistelmän (bosutinibin terapeuttista pitoisuutta suuremman pitoisuuden saavuttamiseksi) jälkeen QTc-ajan keskimuutoksen yksitahoisen 95 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms jokaisena annoksen jälkeisenä ajankohtana eikä QTcajan pitenemiseen viittaavia haittatapahtumia havaittu. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että maksan toiminnan heikentyessä QTc-ajan pitenemistä arvoon > 450 ms esiintyi useammin. Aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa QTcFajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 6 potilaalla (1,1 %) 562 potilaasta. Äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa QTcF-ajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 2 potilaalla (0,8 %) 248 bosutinibia saaneesta potilaasta. Bosutinibin proarytmistä potentiaalia ei voida sulkea pois. Kliininen teho Kliininen tutkimus KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai jotka eivät sietäneet imatinibia Yksihaaraisessa vaiheen 1/2 avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin Bosulif-hoidon 500 mg kerran päivässä tehoa ja turvallisuutta KML-potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai eivät sietäneet sitä. Potilaat oli jaettu eri kohortteihin sen perusteella, sairastivatko he kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta vai blastikriisivaihetta ja olivatko he saaneet aiemmin hoitoa yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) vai useammalla kuin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi, jonka jälkeen dasatinibi ja/tai nilotinibi). Tässä tutkimuksessa Bosulif-hoitoa sai 570 potilasta mukaan lukien KML:n kroonisen vaiheen potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) tai jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia sekä ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (dasatinibi ja/tai nilotinibi), KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi), sekä Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavat potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) osuus viikolla 24 imatinibille resistenteillä KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Muut tehon 12

päätetapahtumat olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, aika täydellisen hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Aiemmin sekä imatinibia että ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää saaneilla potilailla päätetapahtumia olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, sekä aika täydellisen hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto. KML:n akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet ainakin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää (imatinibi), päätetapahtumia olivat kumulatiivinen hematologinen kokonaisvaste (OHR) sekä aika kumulatiivisen hematologisen kokonaisvasteen saavuttamiseen ja vasteen kesto. Muita tehon päätetapahtumia olivat taudin transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeksi, taudin etenemisestä vapaa elinaika sekä kaikkien kohorttien kokonaiselossaoloaika. Krooninen vaihe Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia ja ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (seuranta-aika vähintään 25 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 8,6 kuukautta), sekä tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet vain imatinibia (seuranta-aika vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 22,1 kuukautta), on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. Tehoa selvitettiin vaiheen 1/2 tutkimuksen potilasjoukolla, jolla imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi ja nilotinibi) kanssa oli epäonnistunut ja jolla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin Bcr-Abl-mutaation perusteella muiden myyntiluvallisten tyrosiinikinaasin estäjien ei katsottu sopivan hoitovaihtoehdoksi. Tähän ryhmään kuuluneista 52 potilaasta 36 kuului KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden alaryhmään (21 oli saanut aiemmin kahta tyrosiinikinaasin estäjää ja 15 oli saanut aiemmin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää). Niistä 21:stä KML:n kroonista vaihetta sairastavasta tutkimuspotilaasta, jotka saivat Bosulifia imatinibihoidon ja yhden toisen sukupolven tyrosiinikinaasihoidon epäonnistuttua, yhdeksällä potilaalla todettiin merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste mukaan lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saaneet 2 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saaneet 2 potilasta. Hoito kesti yli 24 viikkoa. Lisäksi seitsemällä muulla potilaalla oli täydellinen hematologinen vaste (CHR) Bosulif-hoidon aikana. Niillä yhdeksällä potilaalla, joilla oli merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste, merkittävä sytogeneettinen vaste kesti 8 204 viikkoa ja hoito 35 215+ viikkoa. Edellä mainitut kriteerit täytti 15 imatinibia saanutta potilasta, jotka eivät saaneet toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjiä. Näistä 15 potilaasta yhdeksän sai merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) tai tätä paremman vasteen Bosulif-hoitoon, mukaan lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saanet 3 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saanut 1 potilas. Merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) kesti 12 155 viikkoa ja hoito 24 197+ viikkoa. KML-potilaiden akseleraatio- ja blastikriisivaihe Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n akseleraatiovaihetta (seuranta-aika vähintään 12 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 10 kuukautta) ja blastikriisivaihetta (seuranta-aika vähintään 18 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 2,8 kuukautta) sairastavista potilaista on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. Edennyttä tautia sairastavien potilaiden alaryhmään kuului 16 potilasta (5 KML:n akseleraatiovaiheen potilasta ja 11 KML:n blastikriisivaiheen potilasta), joiden imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden 13

tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi tai nilotinibi) kanssa oli epäonnistunut ja joilla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin Bcr-Abl-mutaation perusteella muiden myyntiluvallisten tyrosiinikinaasin estäjien ei katsottu sopivan hoitovaihtoehdoksi. Viidestä KML:n akseleraatiovaihetta sairastaneesta potilaasta neljällä hoidon kesto oli huomattava, 46 114 viikkoa, ja vasteena täydellinen molekulaarinen vaste (CMR) yhdellä potilaalla, täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR) kahdella potilaalla ja merkittävä hematologinen vaste (MaHR) yhdellä potilaalla. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Yhdestätoista KML:n blastikriisivaiheen potilaasta kolmen hoito jatkui yli 24 viikkoa, ja heillä todettiin huomattava vaste (kahdella potilaalla CCyR ja yhdellä potilaalla MaHR). Hoito kesti 46 118 viikkoa. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Taulukko 3 Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitoa saaneilla KML:n kroonista ja edennyttä vaihetta sairastavilla potilailla* Kumulatiivinen sytogeneettinen vaste a MCyR, % (95 % CI) CCyR, % (95 % CI) Aika MCyR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla b, viikkoa (95 % CI) MCyR:n kesto b K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, viikkoa (95 % CI) Kumulatiivinen hematologinen vaste d Kokonaisvaste, % (95 % CI) Merkittävä, % (95 % CI) Täydellinen, % (95 % CI) Aika OHR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla, viikkoa (95 % CI) CHR:n/OHR:n kesto e K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla N = 266 59,0 (52,9, 65,0) 48,1 (42,0, 54,3) 12,3 (12,1, 12,9) N = 157 76,5 (68,5, 82,7) 76,5 (68,5, 82,7) N/R N = 287 N/A N/A 85,0 (80,4, 88,9) Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla ja dasatinibilla tai nilotinibilla N = 110 40,9 (31,6, 50,7) 31,8 (23,3, 41,4) 12,3 (12,0, 22,3) N = 45 74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5, 82,8) N/R N = 115 N/A N/A 73,0 (64,0, 80,9) Akseleraatiovaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 69 34,8 (23,7, 47,2) 24,6 (15,1, 36,5) 12 (8,1, 12,3) N = 24 62,4 (38,6, 79,1) N/A c 73,0 (36,1, N/E) N = 69 55,1 (42,6, 67,1) 46,4 (34,3, 58,8) 34,8 (23,7, 47,2) N/A N/A 12 (11,1, 12,1) N = 244 84,6 (79,0, 88,8) N = 84 72,6 (60,7, 81,5) N = 38 80,0 (60,5, 90,5) Blastikriisivaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 54 29,6 (18,0, 43,6) 20,4 (10,6, 33,5) 8,2 (4,3, 12,1) N = 16 7,9 (0,5, 29,8) N/A c 28,9 (11,9, 29,6) N = 60 28,3 (17,5, 41,4) 18,3 (9,5, 30,4) 15,0 (7,1, 26,6) 8,9 (4,1, 12,0) N = 17 25,0 (7,8, 47,2) 14

K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, viikkoa (95 % CI) Transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen hoidon aikana, n f 72,1 (65,2, 77,8) N/R N = 288 11 67,4 (54,9, 77,2) N/R N = 118 5 N/A c N/R N = 63 N/A c 31,5 (28,9, 48,0) 4 N/A Taudin etenemisestä vapaa elinaika g K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, kuukautta (95 % CI) Kokonaiselossaolo-osuus g K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, kuukautta N = 288 91,3 (86,8, 94,3) 80,6 (74,3, 85,4) N/R N = 288 96,8 (94,0, 98,3) 90,6 (86,5, 93,5) 15 N = 119 78,3 (67,9, 85,6) 75,1 (64,2, 83,1) N/R N = 119 91,4 (84,6, 95,3) 84,0 (75,8, 89,6) N = 76 64,9 (51,8, 75,3) N/A c 22,1 (14,6, N/E) N = 76 76,0 (64,7, 84,2) N/A c N = 64 14,4 (6,0, 26,4) N/A c 5,5 (3,2, 8,3) N = 64 43,8 (31,3, 55,6) (95 % CI) N/R N/R N/R 11,1 (8,9, 19,8) * Tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä, ks. edellä oleva teksti. Tietojen keruupäivämäärä: krooniseen vaiheeseen imatinibia ja vähintään yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää hoitona saaneista potilaista 15. helmikuuta 2012 ja akseleraatio- ja blastikriisivaiheeseen sekä krooniseen vaiheeseen pelkästään imatinibia hoitona saaneista potilaista 28. maaliskuuta 2011 Lyhenteet: K-M = Kaplan-Meierin estimaatti, N/A = ei oleellinen, N/R = ei saavutettu, N/E = ei arvioitavissa, CI = luottamusväli, MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, CCyR = täydellinen sytogeneettinen vaste, OHR = hematologinen kokonaisvaste, CHR = täydellinen hematologinen vaste Sytogeneettisen vasteen kriteerit: merkittävä sytogeneettinen vaste sisälsi täydellisen (0 % Ph+metafaaseja luuytimestä tai positiivisia soluja < 1 % FISH-tutkimuksessa (fluoresenssi in situ hybridisaatio) tai osittaisen (1 35 %) sytogeneettisen vasteen. Sytogeneettinen vaste perustuu Ph+metafaasien prosenttiosuuteen >/= 20 metafaasisoluista kussakin luuydinnäytteessä. FISH-analyysia (>/= 200 solua) voidaan käyttää lähtötilanteen jälkeen tehtäviin sytogeneettisiin arvioihin, jos >/= 20 metafaasia ei ole saatavissa. Hematologinen kokonaisvaste (OHR) = merkittävä hematologinen vaste (täydellinen hematologinen vaste + ei näyttöä leukemiasta) tai palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP). Kaikki vasteet varmistettiin 4 viikon kuluttua. Täydellinen hematologinen vaste (CHR) KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilailla: veren valkosolumäärä enintään viitevälin yläraja (ULN), trombosyytit vähintään 100 x 10 9 /l, mutta alle 450 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä (B-Neut) vähintään 1,0 x 10 9 /l, ääreisveressä ei blasteja eikä promyelosyyttejä, luuytimessä alle 5 % myelosyyttejä + metamyelosyyttejä, ääreisveressä alle 20 % basofiilejä eikä ekstramedullaarista tautia. Ei näyttöä leukemiasta (NEL): Täyttää kaikki muut täydellisen hematologisen vasteen kriteerit, mutta trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä vähintään 20 x 10 9 /l, mutta alle 100 x 10 9 /l) ja/tai neutropeniaa (B-Neut vähintään 0,5 x 10 9 /l, mutta alle 1,0 x 10 9 /l) voi esiintyä. Palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP) = akseleraatio- tai blastivaiheelle tyypillisten piirteiden häviäminen, mutta edelleen krooninen vaihe. N/A c

a. Mukana potilaat (N), joista on käypä lähtötilanteen arvio. Kroonisen vaiheen potilaiden osalta lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla analyysissa vasteen saaneita. Vähimmäisseuranta-aika (aika viimeisen potilaan ensimmäisestä annoksesta tietojen keruupäivämäärään saakka) oli kroonisen vaiheen potilailla 24 kuukautta (imatinibilla hoidetuilla) ja 25 kuukautta (imatinibilla ja vähintään yhdellä muulla tyrosiinikinaasin estäjällä hoidetuilla), akseleraatiovaiheen potilailla 12 kuukautta ja blastikriisivaiheen potilailla 18 kuukautta b. Kroonisen vaiheen potilaat (N), jotka saavuttivat merkittävän sytogeneettisen vasteen tai joilla se säilyi. c. Akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaista ei ole tietoja kahden vuoden ajalta, koska seurannan vähimmäiskesto on 12 kuukautta akseleraatiovaiheen ja 18 kuukautta blastikriisivaiheen osalta. d. Otoskoko (N), sisältää potilaat, joista on käypä lähtötilanteen hematologinen arvio. Näissä analyyseissa lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla vasteen saaneita. e. Sisältää potilaat (N), jotka saavuttivat tai säilyttivät täydellisen hematologisen vasteen (kroonisen vaiheen potilaat) ja hematologisen kokonaisvasteen (akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaat). f. Sisältää potilaat (N), joista on ainakin yksi lähtötilanteen jälkeinen hematologinen arvio. g. Sisältää potilaat (N), jotka saivat vähintään yhden Bosulif-annoksen. Vaiheen 1/2 tutkimuksen rajallisten kliinisten tietojen perusteella on saatu jonkin verran näyttöä kliinisestä aktiivisuudesta eri Bcr-Abl-mutaatiostatuksilla (ks. taulukko 4). Taulukko 4 KML:n kroonista vaihetta sairastavien arvioitavissa olevien potilaiden vasteet lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatuksen mukaisesti: aikaisempi hoito imatinibi ja dasatinibi ja/tai nilotinibi (3. linjan hoito) Lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatus Esiintymistiheys lähtötilantessa n (%) a MCyR saavutettu tai säilytetty Resp/Eval b (%) n = 110 Mutaatio määritetty 86 (100,0) 32/82 (39,0) Ei mutaatiota 46 (53,5) 18/45 (40,0) Vähintään 1 mutaatio 40 (46,5) 14/37 (37,8) Dasatinibille resistentit mutaatiot 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Nilotinibille resistentit mutaatiot c 12 (14,0) 7/12 (58,3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) Tietojen keruupäivämäärä: 15. helmikuuta 2012 Lyhenteet: MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, Resp = vasteen saaneet potilaat, Eval = arvioitavissa olevat potilaat. Huom: Lähtötilanteen mutaatiot määritettiin ennen kuin potilas sai ensimmäisen annoksen tutkimuslääkettä. a Prosenttiluku perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden mutaatiot määritettiin lähtötilanteessa. b Arvioitavissa oleva potilasjoukko sisältää potilaat, joista on käypä sairauden arviointi lähtötilanteessa. c Yhdellä henkilöllä oli useampi kuin yksi tähän luokkaan kuuluva mutaatio. Yksi aikaisempaa nilotinibihoitoa saanut potilas, jolla oli E255V-mutaatio, sai parhaana vasteena täydellisen hematologisen vasteen (CHR). 16

In vitro -testaus osoitti, että bosutinibilla oli vain vähän aktiivisuutta T315I- ja V299L-mutaatiota vastaan. Siksi kliinistä aktiivisuutta ei ole odotettavissa potilailla, joilla on näitä mutaatioita. Kliininen tutkimus aiemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla Tehoa ja turvallisuutta selvittävä kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, vertaileva, vaiheen 3 monikeskustutkimus tehtiin äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona joko 500 mg bosutinibia kerran vuorokaudessa tai 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa. Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden täydellistä sytogeneettistä vastetta 1 vuoden kohdalla bosutinibia saaneiden ja imatinibia saaneiden potilaiden välillä. Ensisijaista tavoitetta ei saavutettu. Muita tehon tavoitteita olivat merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) arviointi sekä CCyR:n, CHR:n ja MMR:n keston arviointi. Lisäksi arvioitiin aikaa, joka kului transformoitumiseen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen. ITT-potilasjoukko muodostui yhteensä 250:sta bosutinibia ja 252:sta imatinibia saamaan satunnaistetusta potilaasta. Potilaiden satunnaistaminen stratifioitiin Sokal-pisteiden ja maantieteellisen alueen mukaan. Kun viimeisen potilaan ensimmäisestä käynnistä oli kulunut vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto oli 27,51 kuukautta, 62,9 % bosutinibiryhmään satunnaistetuista potilaista ja 71,3 % imatinibiryhmään satunnaistetuista potilaista sai edelleen ensilinjan hoitoa. Tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 5. Näiden tulosten perusteella bosutinibin positiivista hyöty-riskisuhdetta ei ole osoitettu aikaisemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. Taulukko 5 - Äskettäin diagnosoitua KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden tehon tulokset, ITT-potilasjoukko CCyR, % (95 % CI) 24 kuukauden hoidon jälkeen b 12 kuukauden hoidon jälkeen c Kumulatiivinen CCyR b MMR d, % (95 % CI) 24 kuukauden hoidon jälkeen b 12 kuukauden hoidon jälkeen b Kumulatiivinen MMR b Mediaaniaika MMR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla, viikkoa b, (95 % CI) K-M-estimaatti kokonaiselossaoloosuudesta 24 kuukauden hoidon jälkeen b % (95 % CI) Bosutinibi (n = 250) 57,6 (51,5, 63,7) 70,0 (64,3, 75,7) 78,8 (73,7, 83,9) 46,8 (40,6, 53,0) 39,2 (33,1, 45,3) 61,2 (55,2, 67,2) Imatinibi (n = 252) 65,1 (59,2, 71,0) 67,9 (62,1, 73,6) 81,0 (76,1, 85,8) 41,3 (35,2, 47,3) 25,4 (20,0, 30,8) 52,0 (45,8, 58,2) p-arvo a 0,081 0,601 0,546 0,205 < 0,001 0,035 36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a a Analyysit stratifioitiin Sokal-riskiryhmän (pieni, keskisuuri, suuri) ja maantieteellisen alueen mukaan. Kaikki p-arvot ovat kaksitahoisia. b Tietojen keruupäivämäärä 26. syyskuuta 2011, seuranta-aika vähintään 24 kuukautta c Tietojen keruupäivämäärä 31. elokuuta 2010, seuranta-aika vähintään 12 kuukautta 17