LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, MYYNTILUPIEN HALTIJOISTA, PAKKAUKSESTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 1
NORDITROPIN SISÄLTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET, JOILLA ON MYYNTILUPA EUROOPAN UNIONISSA Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Itävalta Novo Nordisk Pharma Gesellschaft mbh Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria Itävalta Novo Nordisk Pharma Gesellschaft mbh Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria Itävalta Novo Nordisk Pharma Gesellschaft mbh Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria Belgia Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium Belgia Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium Belgia Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium Tanska Novo Nordisk A/S 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1.5 Injektioneste, uos 15mg/1.5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1.5 ml, Injektioneste, uos EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 2
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Tanska Novo Nordisk A/S Tanska Novo Nordisk A/S Tanska Novo Nordisk A/S Tanska Novo Nordisk A/S Tanska Novo Nordisk A/S Tanska Novo Nordisk A/S Suomi Novo Nordisk A/S 10 mg/1.5 ml, Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 1,3 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten PenSet PenSet 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 8 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 5 mg/1.5 ml, Injektioneste, uos Ihon alle Injektiopullo 1 ja 10 Ihon alle Injektiopullo 1 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 1, 3, ja 5 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 3
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Suomi Novo Nordisk A/S Suomi Novo Nordisk A/S Ranska Novo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Ranska Novo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Ranska Novo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 1, 3, ja 5 1, 3, ja 5 1, 3, ja 5 1, 3, ja 5 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 4
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko 1 ja 10 Ranska Novo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Ranska Novo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Ranska Novo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Ranska Novo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Saksa Novo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY 1,3 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten PenSet PenSet 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 8 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos Ihon alle Injektiopullo 1 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 1, 3, ja 5 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 5
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko 1, 3, ja 5 Saksa Novo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY Saksa Novo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY Kreikka Novo Nordisk A/S Kreikka Novo Nordisk A/S Kreikka Novo Nordisk A/S Kreikka Novo Nordisk A/S Kreikka Novo Nordisk A/S Kreikka Novo Nordisk A/S 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15mg/1.5 ml Injektioneste, uos 1,3 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten PenSet 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten Ihon alle Injektiopullo 1 ja 10 Ihon alle Injektiopullo 1 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 6
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 Kreikka Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S Irlanti Novo Nordisk A/S PenSet 8 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 1.3 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten PenSet PenSet 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 8 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten Ihon alle Injektiopullo 1 ja 10 Ihon alle Injektiopullo 1 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 7
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Itaa Novo Nordisk A/S Luxemburg Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 1.3 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten PenSet PenSet 4 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 8 mg Injektiokuivaaine ja uotin, uosta varten 5 mg/1.5 ml Injektioneste, uos Ihon alle Injektiopullo 1 ja 10 Ihon alle Injektiopullo 1 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 Ihon alle Injektiopullo 1 ja 6 EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 8
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Luxemburg Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium Luxemburg Novo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium Alankomaat Novo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands Alankomaat Novo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands Alankomaat Novo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands Portuga Novo Nordisk A/S Portuga Novo Nordisk A/S Portuga Novo Nordisk A/S 10 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1.5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 9
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Espanja Novo Nordisk A/S Espanja Novo Nordisk A/S Espanja Novo Nordisk A/S Ruotsi Novo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Ruotsi Novo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Ruotsi Novo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Iso-Britannia Novo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM Iso-Britannia Novo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 5 mg/1,5 ml Injektioneste, uos 10 mg/1,5 ml Injektioneste, uos EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 10
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkaus-koko Iso-Britannia Novo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM 15 mg/1,5 ml Injektioneste, uos EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 11
LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 12
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO NORDITROPININ JA SEN RINNAKKAISNIMIEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (KS. LIITE I), jonka sisältämä vaikuttava aine on somatropiini, on tehokas, rasva-, hiihydraatti- ja proteiiniaineenvaihdunnalle tärkeä metabonen hormoni. Somatropiini sää pituuskasvua ja nopeuttaa sitä lapsilla, joilla kasvuhormonin endogeeninen eritys on riittämätöntä. Somatropiini säilyttää sekä aikuisten että lasten normaan ruumiinrakenteen säämällä typen retentiota ja edistämällä luustohasten kasvua sekä poistamalla rasvakudosta. Myyntiluvan haltijan vastavuoroisen tunnustamismenettelyn yhteydessä ehdottamiin muutoksiin sisältyi ehdotus laajentaa käyttöaihe koskemaan myös pienipainoisina raskauden kestoon nähden syntyneitä lapsia (SGA). Viitejäsenvaltio (Tanska) piti muutosta hyväksyttävänä. Ruotsi toimitti 2. toukokuuta 2002 komission asetuksessa (EY) N:o 541/95 olevan 7 artiklan 5 kohdan mukaisen ilmoituksen esittääkseen huolensa siitä, että hoidon optimaasta kestoa ei ollut määritelty ja että hoidon aloittamisen perustana käytettävän saavutuskasvun rajoja ei ollut perusteltu, sekä turvalsuuteen ittyvästä seikasta e korkeammasta myöhemmällä iällä kehittyvän diabeteksen riskistä käytettäessä suuria annoksia. CPMP pyysi 30. toukokuuta 2002 myyntiluvan haltijaa toimittamaan tietoa optimaasesta hoidon aloittamisiästä ja kasvuhormonihoidon kestosta SGA-lapsilla, muista hyödyistä pituuskasvun säksi sekä hoidon lyhyen ja pitkän aikavän seurauksista. Tehokkuus Kiniset tutkimukset ja toimitettu julkaistu kirjalsuus osoittavat, että in käyttöön ittyy pituuden SD-ennusteen paraneminen. (Lähes) lopulsesta aikuispituudesta ei kuitenkaan ollut riittävästi tietoa. Lopulsta johtopäätöstä tehokkuudesta SGA-lasten hoidossa ei siten voitu tehdä. (Lähes) lopulsen aikuispituutensa saavuttaneista potilaista tehtiin CPMP:n pyynnöstä meta-analyysi. Meta-analyysiin sisältyi 56 potilasta, ja se antoi merkittäviä viitteitä in hyödylsyydestä SGA-lasten lopulsen pituuden parantumisen osalta. Meta-analyysi osoitti, että pituuden keskimääräinen säys o 1,90 SD-yksikköä annostuksella 0,033 mg/kg/päivä (1,49 2,30; 95 prosentin luottamusvä), ja 2,19 SD-yksikköä annostuksella 0,067 mg/kg/päivä (1,85 2,53; 95 prosentin luottamusvä). Hoitamattomilla SGA-lapsilla, joilla ei ole ilmennyt varhaista spontaania saavutuskasvua, myöhempi kasvu on kirjalsuudesta saatujen tietojen perusteella 0,5 SD-yksikköä. Pitkäaikaista turvalsuutta koskevat tiedot ovat vielä vähäisiä. Menettelyn aikana käsiteltyjä pääaiheita ovat potilasryhmän määrittely, hoidon aloittamisikä, annostus ja hoidon kesto. Potilasryhmän määrittelyperusteiksi päätettiin asettaa pituuden SD, joka on alle 2,5, ja kasvunopeuden SD, joka on alle 0 edeltävän vuoden aikana. CPMP hyväksyi hoidon aloitusiäksi 4 vuotta, sillä normaa saavutuskasvu ilmenee ennen 4 vuoden ikää. CPMP o sitä mieltä, että lähellä murrosikää olevia potilaita koskevan tiedon vähäisyyden vuoksi osi sättävä ohje, jonka mukaan hoitoa ei pitäisi aloittaa SGA-potilailla, joiden murrosikä alkaa lähiaikoina. Vasteettomien potilaiden e sellaisten potilaiden, joiden kasvun säys on odotettua vähäisempi, pitäisi lopettaa hoito tehon puutteen vuoksi ensimmäisen hoitovuoden jälkeen, jos kasvunopeuden SD on alle +1. Hoito on lopetettava, jos kasvunopeus on alle 2 cm/vuosi ja, jos tarvitaan varmistus, luustoikä on y 14 vuotta (tytöt) tai y 16 vuotta (pojat), jolloin epifyysien kasvulevyt sulkeutuvat. Turvalsuus Potilaita koskevat tiedot eivät anna viitteitä siitä, että hoitoon ittyisi suuria odottamattomia riskejä. Lääkkeestä johtuvien haittavaikutusten esiintyminen o vähäistä. Useimmiten raportoituja haittavaikutuksia ovat yleiset lapsuusiän infektiot (virusinfektiot, väkorvantulehdus, nielutulehdus, nuha, ylähengitystieinfektiot). Tällaisten infektioiden tiheämpää esiintymistä kasvuhormonihoitoa saavilla lapsilla pidetään sattumana ja/tai merkkinä siitä, että lasten, jotka eivät saa lääkehoitoa, infektioista ei raportoida yhtä usein. Ei ole osoitettu, että tuki- ja ikuntaemistön vaivat ittyisivät hoidon akromegaaseen vaikutukseen, ja nykyisissä kasvuhormonien valmisteyhteenvedoissa on varoitus skooosista. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 13
Glukoosi-, insuini-, IGF-I- ja HbA1c-arvojen muutokset eivät olleet kinisesti merkittäviä, mutta ne ovat merkki haiman kompensoivasta reaktiosta kasvuhormonin aiheuttamaan insuiniherkkyyden vähentymiseen. Korkeita IGF-I-arvoja todettiin kummassakin hoitoryhmässä, eikä lasten pitkäaikaisista korkeista IGF-I-arvoista ole turvalsuustietoja, joten asiaan ittyvä varoitus on sätty. Sen mukaan jos IGF-I-arvot yttävät toistuvissa mittauksissa +2 SD-yksikköä verrattuna ikää ja murrosiän vaihetta koskeviin vertailuarvoihin, IGF-I-/IGFBP-3-suhde voidaan ottaa huomioon annostuksen muuttamisen harkitsemiseksi. Tiedot glukoosiaineenvaihduntaan kohdistuvista vaikutuksista eivät ole tähän mennessä antaneet syytä huoleen, mutta tällaisten potilaiden hoidossa osi noudatettava hyväksyttyjä kinisiä käytäntöjä ja heille osi tehtävä paastoinsuinia ja veren glukoosia koskeva turvalsuusseuranta ennen hoitoa ja vuosittain hoidon aikana. Potilailla, joilla on korkea diabetesriski (esim. diabeetikkoja suvussa, ikahavuutta, vaikea insuiniresistenssi, tumma akantoosi), osi tehtävä oraanen glukoosinsietotesti (OGTT), ja jos heillä ilmenee diabetes, kasvuhormonia ei tusi antaa. Pitkäaikaista turvalsuusseurantaa pidetään tarpeelsena. Yleiset johtopäätökset hyöty-haittasuhteesta CPMP tarkaste 18. 19. maaskuuta 2003 pidetyssä kokouksessa myyntiluvan haltijoiden esittämiä tietoja ja teki seuraavat johtopäätökset: Tehokkuutta koskevat tiedot osoittavat, että on tehokas kasvuhäiriöiden hoidossa (tämänhetkinen pituuden SD alle 2,5 ja vanhempien pituuden mukaan tarkistetun pituuden SD alle 1) lyhytkasvuisilla, pienipainoisina raskauden kestoon nähden syntyneillä lapsilla (SGA), joiden syntymäpaino ja/tai -pituus on alle 2 SD-yksikköä ja joilla ei ole ilmennyt saavutuskasvua (kasvunopeuden SD alle 0 edeltävän vuoden aikana) 4 vuoden ikään tai myöhempään ikään mennessä. Laajennettuun käyttöaiheeseen ittyvät lyhytkestoista turvalsuutta koskevat tiedot eivät anna viitteitä mistään suurista odottamattomista riskeistä, ja pitkäaikaista turvalsuutta koskevia tietoja on vielä toimitettava. Myyntiluvan haltija on sitoutunut tekemään markkinoille tulon jälkeisen tutkimuksen, jossa tutkitaan tarkemmin pitkäaikaisia metabosia vaikutuksia SGA-lapsilla hoidon lopettamisen jälkeen. CPMP päätti tehokkuutta koskevien tietojen perusteella ja otettuaan huomioon pitkäaikaista turvalsuutta koskevat avoimet kysymykset, että hoidon aloitusannoksen on oltava 0,035 mg/kg/päivä ja että hoidon on jatkuttava siihen saakka, kunnes lopulnen pituus on saavutettu. VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että CPMP otti huomioon komission asetuksessa (EY) N:o 541/93 olevan 7 artiklan 5 kohdan nojalla tehdyn ia ja sen rinnakkaisia kauppanimiä koskevan ilmoituksen (ks. ite I), CPMP o samaa mieltä siitä, että on tehokas käyttöaiheessa kasvuhäiriöiden hoito (tämänhetkinen pituuden SD alle 2,5 ja vanhempien pituuden mukaan tarkistetun pituuden SD alle 1) lyhytkasvuisilla, pienipainoisina raskauden kestoon nähden syntyneillä lapsilla (SGA), joiden syntymäpaino ja/tai -pituus on alle 2 SD-yksikköä ja joilla ei ole ilmennyt saavutuskasvua (kasvunopeuden SD alle 0 edeltävän vuoden aikana) 4 vuoden ikään tai myöhempään ikään mennessä, mitään laajennettuun käyttöaiheeseen ittyviä odottamattomia haittavaikutuksia ei ilmennyt, CPMP katsoi näin ollen, että edellä mainittua käyttöaiheen laajennusta koskeva hyötyhaittasuhde on suotuisa, CPMP on suositellut in ja sen rinnakkaisten kauppanimien (ks. ite I) myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto on lausunnon itteessä III. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 14
LIITE III VIITEJÄSENVALTION MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 15
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI <Kauppanimi> 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Somatropiini (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, tuotettu E-co -bakteerissa). 1 mg somatropiinia vastaa 3 IU (kansainvänen yksikkö) somatropiinia. 3. LÄÄKEMUOTO 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Lapset: Kasvuhormonin vajauksesta johtuva kasvun hidastuminen. Gonadaasesta dysgenesiasta johtuva tyttöjen kasvun hidastuminen (Turnerin oireyhtymä). Kroonisesta munuaistaudista johtuva lasten kasvun hidastuminen ennen murrosikää. Kasvuhäiriö (nykyinen suhteelnen pituus (SDS) < -2,5 ja vanhempien pituuteen sovellettu suhteelnen pituus (SDS) < -1) lyhyillä lapsilla, jotka ovat gestaatioikään nähden syntyneet pienikokoisina (SGA). Näillä lapsilla syntymäpaino ja/tai -pituus ovat alle -2 SD, eikä kiinniottokasvua (HV SDS < 0 viimeisen vuoden aikana) ole ollut neljänteen ikävuoteen mennessä tai myöhemmin. Aikuiset: Ilmeinen kasvuhormonin vajaus tunnistetussa hypotalamopituitaariaksen sairaudessa (jonkin muun aivosäkkeen säätelemän hormonin puutos, ei kuitenkaan prolaktiinin). Kasvuhormonin vajaus tulee osoittaa kahdella stimulaatiotestillä sen jälkeen kun tarvittava muiden aivosäkkeen säätelemien hormonien korvaushoito on aloitettu. Lapsuusiässä alkanut kasvuhormonin vajaus, varmistettu kahdella stimulaatiotestillä. Aikuisille insuinihypoglykemiatesti on ensisijainen. Jos se on vasta-aiheinen, käytetään muita vaihtoehtoisia stimulaatiotestejä. Tällöin suositellaan yhdistettyä arginiini-kasvuhormonin vapauttajahormonitestiä. Arginiini- tai glukagonitestiä voidaan myös harkita; näiden stimulaatiotestien diagnostinen arvo ei kuitenkaan ole yhtä vakiintunut kuin insuinihypoglykemiatestin. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus on yksilölnen ja annos on aina säädettävä potilaan yksilölsen hoitovasteen mukaan. Reseptilääke. Vain lastenendokrinologian ja/tai endokrinologian sekä lastennefrologian erikoislääkäreiden määräyksellä. Yleensä suositellaan päivittäistä ihonalaista, illalla annettavaa injektiota. Injektiokohtaa tulee vaihdella poatrofian estämiseksi. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 16
Suositeltava annostus: Lapset: Kasvuhormonin vajaus 25-35 g/kg/vrk tai 0,7-1,0 mg/m²/vrk Vastaten: 0,07-0,1 IU/kg/vrk (2-3 IU/m²/vrk) Turnerin oireyhtymä 50 g/kg/vrk tai 1,4 mg/m²/vrk Vastaten: 0,14 IU/kg/vrk (4,3 IU/m²/vrk) Krooninen munuaistauti 50 g/kg/vrk tai 1,4 mg/m²/vrk Vastaten: 0,14 IU/kg/vrk (4,3 IU/m²/vrk) Gestaatioikään nähden pienikokoiset lapset (SGA) 35 g/kg/vrk tai 1 mg/m 2 /vrk Vastaten: 0,1 IU/kg/vrk (3 IU/m 2 /vrk) Annosta 0,035 mg/kg/vrk yleensä suositellaan siihen saakka, kunnes loppupituus on saavutettu. (Katso kappale 5.1) Hoito tulee lopettaa ensimmäisen hoitovuoden jälkeen, jos suhteelsen pituuden (SDS) kasvunopeus on alle +1. Hoito tulee lopettaa myös, jos pituuskasvunopeus on < 2 cm/vuosi, ja jos asia halutaan varmentaa, luustoiän tulee olla > 14 vuotta (tytöt) tai > 16 vuotta (pojat), vastaten ikää, jolloin pitkien luiden kasvulevyt sulkeutuvat. Aikuiset: Aikuisten korvaushoito Annos on säädettävä potilaan yksilölsen tarpeen mukaan. On suositeltavaa aloittaa hoito pienellä annoksella 0,15-0,3 mg/vrk (vastaten 0,45-0,9 IU/vrk). Suositusten mukaan annosta nostetaan asteittain kuukauden välein kinisen vasteen ja potilaan kokemien haittatapahtumien mukaan. Insuinin kaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) pitoisuutta seerumissa voidaan käyttää ohjeelsena arvona annosta määritettäessä. Tarvittava annos pienenee iän myötä. Ylläpitoannos vaihtelee huomattavasti henkilöstä toiseen, mutta yttää harvoin 1,0 mg/vrk (vastaten 3 IU/vrk). 4.3 Vasta-aiheet Mitkä tahansa pahanlaatuisen kasvaimen olemassaolon merkit. Kallonsisäisen kasvaimen pitää olla inaktiivinen ja kasvaimen hoidon päättynyt ennen hoidon aloittamista. Raskaus ja imetys. Katso kappale 4.6. Yherkkyys somatropiinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. Kroonista munuaistautia sairastavien lasten <Kauppanimi> -hoito pitää lopettaa munuaissiirron yhteydessä EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 17
4.4 Varoitukset ja käyttöön ittyvät varotoimet Lasten kasvuun erikoistuneen lääkärin tulee säännölsesti tutkia lapset, joita hoidetaan <Kauppanimi> -valmisteella. Hoito tulee käynnistää vain kasvuhormonin vajaukseen ja sen hoitoon erikoistuneen lääkärin aloitteesta. Tämä rajoitus koskee myös Turnerin oireyhtymän, kroonisen munuaistaudin ja SGA:n hoitoa. <Kauppanimi> -hoitoa saaneiden lasten loppupituustietoja ei ole joko saatavilla (Turnerin oireyhtymä) tai niitä on vähän (lasten krooninen munuaistauti). Luuston kasvun nopeutumisen mahdolsuus päättyy pitkien luiden kasvulevyjen sulkeuduttua. Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville lapsille annostus on yksilölnen ja annostus on säädettävä potilaan yksilölsen hoitovasteen mukaan. Kasvuhäiriö tulee kiistatta varmistaa ennen <Kauppanimi> -hoidon aloittamista. Kasvuhäiriö varmistetaan seuraamalla optimaasesti hoidetun munuaisten vajaatoimintaa sairastavan lapsen kasvua vähintään yhden vuoden ajan. Uremian konservatiiviseen hoitoon ittyvää tavanomaista lääkitystä ja tarvittaessa dialyysiä tulee jatkaa <Kauppanimi> -hoidon aikana. Kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden munuaisten toiminta yleensä heikkenee taudin luonnolsen etenemisen seurauksena. <Kauppanimi> -hoidon aikana on joka tapauksessa varotoimena tarkkailtava munuaisten toiminnan ialsta vähenemistä tai glomerulaarisen filtraation nopeutumista (joka saattaa johtua hyperfiltraatiosta). Lyhyillä lapsilla, jotka ovat syntyneet gestaatioikään nähden pienikokoisina (SGA), tulee muut lääketieteelset syyt tai hoidot, jotka voisivat settää kasvuhäiriön, sulkea pois ennen hoidon aloittamista. SGA-lapsilta on suositeltavaa mitata insuinin ja verensokerin paastoarvot ennen hoidon aloittamista ja vuosittain sen jälkeen. Potilaille, joilla on sääntynyt riski sairastua diabetes meltukseen (esim. lähisuvussa esiintynyt diabetes, ikahavuus, vaikea insuiniresistanssi, acanthosis nigricans), tulee tehdä oraanen sokerirasituskoe (OGTT). Jos esiintyy selvää diabetesta, kasvuhormonia ei tule annostella. SGA-lapsilta suositellaan mitattavaksi myös IGF-I-taso ennen hoidon aloittamista ja kaksi kertaa vuodessa sen jälkeen. Jos IGF-I-taso toistuvissa mittauksissa yttää +2 SD verrattuna vastaavaan ikään ja puberteettiseen kehitysvaiheeseen, IGF-I/IGFBP-3 -suhde voidaan ottaa huomioon annosta määritettäessä. Kokemuksia hoidon aloittamisesta lähellä murrosiän alkamista olevilla SGA-potilailla on rajoitetusti. Sen vuoksi hoidon aloittamista puberteetin alkamisen lähettyvillä ei suositella. Kokemuksia potilailla, joilla on Silver-Russell syndrooma, on rajoitetusti. Osa pituuskasvusäyksestä, joka saavutetaan hoidettaessa lyhyitä SGA-lapsia kasvuhormonilla, saattaa hävitä, jos hoito lopetetaan ennen kuin loppupituus on saavutettu. Koska somatropiini vaikuttaa hiihydraattiaineenvaihduntaan, tulee potilaiden glukoosin sietoa tarkkailla. Tyroksiinin pitoisuus seerumissa saattaa laskea <Kauppanimi> -hoidon aikana, koska perifeerinen dejodiointi tyroksiinista trijodityroniiniksi sääntyy. Progressiivista hypopituitarismia sairastaville potilaille saattaa kehittyä hypotyreoosi. Turnerin oireyhtymää sairastavilla potilailla on sääntynyt riski saada primaarinen hypotyreoosi, johon ittyy kilpirauhasvasta-aineita. Koska hypotyreoosi vaikuttaa <Kauppanimi> -valmisteen hoitovasteeseen, tulee potilaiden kilpirauhasen toiminta tutkia säännölsin väajoin ja tarvittaessa aloittaa kilpirauhashormonikorvaushoito. Diabeetikon insuiniannosta voidaan joutua säätämään sen jälkeen kun <Kauppanimi> -hoito on aloitettu. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 18
Potilaita, joiden kasvuhormonin vajaus on seuraus kallonsisäisestä leesiosta, tulee tutkia toistuvasti perussairauden etenemisen tai uusiutumisen poissulkemiseksi. Kasvuhormonin vajausta sairastavista potilaista pieni määrä on sairastunut leukemiaan. Osa näistä potilaista on hoidettu somatropiinilla. Maailmanlaajuisen 10 vuotta kestäneen seurannan perusteella somatropiinihoito ei sää riskiä sairastua leukemiaan. Tuumorista tai pahanlaatuisesta sairaudesta täysin parantuneiden potilaiden kasvuhormonihoitoon ei ole ittynyt sääntynyttä taudin uusiutumista. Näitä potilaita tulee kuitenkin taudin mahdolsen uusiutumisen takia seurata tarkasti sen jälkeen, kun <Kauppanimi> -hoito on aloitettu. Reisiluun epifyysin sijoiltaanmenoa saattaa esiintyä useammin potilailla, joilla on häiriöitä umpirauhaserityksessä. Legg-Calvé-Perthesin tauti saattaa esiintyä useammin lyhytkasvuisilla potilailla. Nämä taudit voivat ilmetä ontumisena tai vatuksena lonkka- tai polvikivuista ja lääkäreiden ja vanhempien tusi olla tarkkaavaisia havaitakseen nämä mahdolset oireet. Kenellä tahansa lapsella saattaa esiintyä skooosia nopean kasvukauden aikana. Mahdolsia skooosin merkkejä tulee tarkkailla hoidon aikana. Kasvuhormonihoidon ei kuitenkaan ole osoitettu säävän skooositapauksia tai skooosin vaikeusastetta. Jos potilaalla on vaikeaa tai toistuvaa päänsärkyä, näköhäiriöitä, pahoinvointia ja/tai oksentelua, suositellaan silmänpohjien tutkimusta papillaödeeman poissulkemiseksi. Jos papillaödeema todetaan, hyvänlaatuisen intrakraniaasen hypertension mahdolsuus tulee ottaa huomioon ja kasvuhormonihoito tulee tarvittaessa keskeyttää. Toistaiseksi ei ole riittävää kokemusta ohjaamaan kinistä päätöksentekoa hoidettaessa potilaita, joiden intrakraniaanen hypertensio on hoidettu. Jos kasvuhormonihoito aloitetaan uudestaan, on välttämätöntä tarkkailla mahdolsia intrakraniaasen hypertension oireita. Aikuisten kasvuhormonin vajaus on enikäinen tauti ja hoitotarve on sen mukainen, mutta kokemukset y 60-vuotiaiden potilaiden hoidosta ja y viisi vuotta jatkuneesta hoidosta ovat yhä niukat. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Samanaikainen glukokortikoidihoito saattaa estää kasvua vähentäen näin<kauppanimi> valmisteen kasvua edistävää vaikutusta. Kasvuhormonin tehoon loppupituuden suhteen voi myös vaikuttaa muu samanaikainen hormonihoito, esim. gonadotropiini, anaboset steroidit, estrogeeni ja kilpirauhashormoni. 4.6 Raskaus ja imetys Tiedot somatropiinin käytön turvalsuudesta raskauden aikana eivät ole riittäviä. Mahdolsuutta, että somatropiini kulkeutuu äidinmaitoon, ei voida sulkea pois. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei vaikutusta. 4.8 Haittavaikutukset Nesteen keräytymistä ja tästä johtuvaa perifeeristä turvotusta saattaa esiintyä ja varsinkin aikuisille saattaa tulla rannekanavaoireyhtymä. Oireet ovat yleensä ohimeneviä ja annoksesta riippuvia, mutta saattavat vaatia annoksen pienentämistä. Aikuisilla saattaa esiintyä myös evää nivelkipua, haskipua ja parestesiaa, jotka ovat yleensä itsestään ohimeneviä. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 19
Lapsilla haittavaikutukset ovat harvinaisia. Integroitu <Kauppanimi> -tietokanta sisältää tietoja lapsista, joita on hoidettu jopa kahdeksan vuotta. Raportoitujen päänsärkytapausten esiintymistiheys on 0,04/potilasvuosi. Somatropiinin vasta-aineita on harvoin havaittu <Kauppanimi> -hoidon aikana. Näiden vastaaineiden tiitterit ja sitomiskyky ovat olleet hyvin alhaisia eivätkä ne ole vaikuttaneet <Kauppanimi> - hoidon tuomaan pituuskasvun nopeutumiseen. <Kauppanimi> -hoidon aikana saattaa ilmetä paikalsia ihoreaktioita injektiokohdassa. Joitakin harvoja hyvänlaatuisia intrakraniaasia hypertensio-tapauksia on raportoitu. 4.9 Yannostus Yannostuksesta ja myrkytyksestä ei ole tietoja. Akuutti yannostus voi aluksi aiheuttaa alentuneita verensokeripitoisuuksia ja myöhemmin kohonneita verensokeripitoisuuksia. Alentuneet verensokeripitoisuudet on havaittu biokemialsesti, mutta hypoglykemian kinisiä merkkejä ei ole havaittu. Pitkäaikainen yannostus voi aiheuttaa ihmisen kasvuhormonin ytuotannon yhteydessä esiintyviä merkkejä ja oireita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC: H01AC01 <Kauppanimi> sisältää somatropiinia, joka on yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua ihmisen kasvuhormonia. Se on anabonen peptidi, jossa on 191 aminohappoa. Aminohappoja stabiloi kaksi disulfidisiltaa. Kasvuhormonin molekyypaino on noin 22.000 Daltonia. Kasvuhormonin tärkeimpiä vaikutustapoja ovat luuston ja somaattisen kasvun stimulointi ja selvä vaikutus kehon aineenvaihduntaan. Kun kasvuhormonin vajausta hoidetaan hasmassan ja rasvakudoksen määrät normasoituvat e hasmassa sääntyy ja rasvakudos vähentyy. Suurin osa somatropiinin vaikutuksista vättyy insuininkaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) kautta. IGF- I:tä syntyy kaikissa kudoksissa, eniten maksassa. Enemmän kuin 90 % IGF-I:stä sitoutuu sitojaproteiineihin (IGFBP), joista IGFBP-3 on tärkein. Hormonin polyyttinen ja proteiineja säästävä vaikutus on erityisen tärkeää emistön rasitustiloissa. Somatropiini nopeuttaa luukudoksen uudelleenmuodostumista nostaen edelleen biokemialsten merkkiaineiden pitoisuutta seerumissa. Aikuisten luun tiheys pienenee hieman somatropiinihoidon ensimmäisten kuukausien aikana sääntyneen luun resorption seurauksena, pitkäaikainen hoito sää kuitenkin luun tiheyttä. Kinisissä tutkimuksissa lyhyiden lasten, jotka ovat syntyneet gestaatioikään nähden pienikokoisina, hoidossa käytettiin annoksia 0,033-0,067 mg/kg/vrk, kunnes loppupituus saavutettiin. Jatkuvassa hoidossa olleilla 56 potilaalla, jotka saavuttivat (lähes) loppupituuden, keskimääräinen muutos pituudessa verrattuna pituuteen hoidon alussa o +1,90 SDS (0,033 mg/kg/vrk) ja +2,19 SDS (0,067 mg/kg/vrk). Kirjalsuustiedoissa sellaisilla SGA-lapsilla, joilla ei ole aikaista spontaania kiinniottokasvua ja joita ei ole hoidettu, arvioidaan 0,5 SDS myöhäiskasvua. Pitkäaikaistietoja turvalsuudesta on vielä rajoitetusti. EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 20
5.2 Farmakokinetiikka <Kauppanimi> -valmisteen i.v.-infuusiota (33 ng/kg/min 3 tunnin ajan) seurattiin yhdeksältä kasvuhormonin vajausta sairastavalta potilaalta seuraavin tuloksin: Seerumin puointumisaika o 21,1 ± 1,7 min, metabonen puhdistuma o 2,33 ± 0,58 ml/kg/min ja jakautumistila 67,6 ± 14,6 ml/kg. 5.3 Prekiniset tiedot turvalsuudesta 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 6.2 Yhteensopimattomuudet 6.3 Kestoaika 6.4 Säilytys 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 6.6 Käyttö- ja käsittely- <sekä hävittämis> ohjeet 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 21
EMEA/CPMP/1404/03/Lopulnen 22