LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HAKIJASTA JÄSENVALTIOISSA 1
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Tanska London WC1R 4JS London WC1R 4JS Ranska Saksa Greece Tablets 200/400/600 mg Tablets 200/400/600 mg Tablets 200/400/600 mg Kalvopäällysteinen Kalvopäällysteinen Kalvopäällysteinen Tablets 200/400/600 mg Kalvopäällysteinen 2
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Irlanti Italia Puola Tablets 200/400/600 mg Kalvopäällysteinen 200/400/600 mg Kalvopäällysteinen 200/400/600 mg Kalvopäällysteinen 3
LIITE II EMEAN ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA MYYNTILUPAHAKEMUKSEN HYLKÄÄMISEN PERUSTEET 4
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO RIBAVIRIN iqur -VALMISTEEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Ribavirin iqur -valmisteelle haettiin muutetun direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan a kohdan (vakiintunut lääkinnällinen käyttö) perusteella myyntilupaa kroonisen C-hepatiitin hoitoon yhdistelmähoitona peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa hajautetussa menettelyssä DK/H/1081/001-4/DC. Ranskan ilmaistua huolensa joistakin valmisteeseen liittyvistä näkökohdista Tanska esitti lääkevalmistekomitealle (CHMP) tätä menettelyä koskevan lausuntopyynnön 20. joulukuuta 2007. CHMP tarkasteli kyseisiä näkökohtia, joiden katsottiin merkitsevän mahdollista vakavaa kansanterveydellistä riskiä seuraavista syistä: Ribaviriinin turvallisuus ja tehokkuus ovat kriittisiä potilaiden hoitotuloksen kannalta, koska mahdollisen hyötyvaikutuksen puuttuminen voi vaikuttaa suoraan potilaiden elinajanodotteeseen ja koska turvallisuustekijöihin saattaa niin ikään liittyä vakavia seurauksia. Lisäksi ribaviriini on ominaisuuksiltaan senkaltainen, että jo vähäisetkin muutokset aineen farmakokineettisessä käyttäytymisessä voivat vaikuttaa merkittävästi hoitotulokseen. Koska ei voida osoittaa, missä määrin tieteellisistä julkaisuista peräisin olevat tehokkuutta ja turvallisuutta koskevat tiedot ovat ekstrapoloitavissa Ribavirin iqurin käyttöön, vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvassa menettelyssä ei Ribavirin iqurin hoitovastetasoa sen paremmin kuin sen haittavaikutustasoakaan pystytä luotettavasti arvioimaan hakijan toimittamien kirjallisuustietojen perusteella. EU:ssa potilaita hoidetaan nykyisin REBETOL- tai COPEGUSvalmisteilla, joten Ribavirin iqurille ei voida antaa myyntilupaa, ellei ensin saada takeita siitä, ettei sen hyötyjä tai riskejä aliarvioida muihin EU:ssa saatavilla oleviin ribaviriinia sisältäviin lääkevalmisteisiin verrattuna. Näistä syistä ribaviriinille ja muille samankaltaisille lääkkeille, joilla on edellä kuvailtuja ominaisuuksia, ei voi hakea lakisääteistä rekisteröintiä vakiintuneeseen lääkinnällisen käyttöön perustuvan menettelyn kautta. Lopuksi on vielä korostettava, ettei hakijan vaikuttavan aineen toksikologisesta profiilista toimittamia kirjallisuustietoja voida pitää aukottomina, koska karsinogeenisuutta selvittäviä tutkimuksia koskevat julkaisuviitteet eivät olleet riittäviä, minkä hakija itsekin myöntää. CHMP pyysi Euroopan komissiota ottamaan kantaa Ranskan väitteeseen, jonka mukaan tietyt lääkevalmisteet olisi jätettävä lähtökohtaisesti vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvan menettelyn ulkopuolelle. Euroopan komission mukaan muutetun direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan a kohtaa sovelletaan kaikenlaisiin lääkevalmisteisiin edellyttäen, että artiklassa määritellyt kriteerit täyttyvät; vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuva menettely ei kuitenkaan missään tapauksessa lievennä turvallisuus- ja tehokkuusvaatimuksia, jotka lääkkeiden on täytettävä. Spesifien kokeiden puuttuminen ei saisi johtaa siihen, että kansanterveyden suojelu heikkenee. Näin ollen voidaan katsoa, että lainsäädännön perusteella mitään tiettyä lääkevalmisteryhmää ei voi jättää lähtökohtaisesti kyseisen menettelyn ulkopuolelle. Euroopan komissio tarkensi vielä, että vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvaan hakemukseen on mahdollista liittää farmakokineettisiä ominaisuuksia koskevia tietoja, jos ne esitetään hakemusta tukevina lisätietoina. Lääkevalmisteen turvallisuus ja tehokkuus on kuitenkin osoitettava esittämällä asianmukaiset bibliografiset tiedot, joita vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvilta hakemuksilta edellytetään. Tässä menettelyssä voidaan hyväksyä vertailututkimukset muihin valmisteisiin, jos niillä on tarkoitus osoittaa, että Ribavirin iqurin turvallisuuden ja tehokkuuden osoittamisessa käytetty kirjallisuus on asianmukaista. 5
Nyt tarkasteltavana olevassa menettelyssä CHMP käsitteli seuraavia näkökohtia: 1. Se, missä määrin tieteellisestä kirjallisuudesta peräisin olevat tehokkuutta ja turvallisuutta koskevat tiedot ovat ekstrapoloitavissa Ribavirin iqurin käyttöön kroonisen C-hepatiitin hoidossa yhdistelmähoitona peginterferoni alfa-2b:n tai interferon alfa-2b:n kanssa. 2. Vaikuttavan aineen toksikologista profiilia koskevien kirjallisuustietojen puutteellisuus, joka johtuu karsinogeenisuutta selvittävistä tutkimuksista esitettyjen julkaisuviitteiden riittämättömyydestä. Näkökohta 1: Hakija katsoi osoittaneensa, että suurin osa ribaviriinin vakiintunutta käyttöä ETA-alueella tukevista tiedoista koskee tuotteita, joiden mahdollisista eroavaisuuksistaan huolimatta voidaan katsoa olevan samankaltaisia Ribavirin iqurin kanssa. Edellä esitetyt farmakokineettisten tietojen merkityksellisyyttä koskevat näkökohdat sekä lausuntopyynnössä mainitut valmisteen tehokkuuteen ja turvallisuuteen kohdistuvat vaikutukset huomioon ottaen CHMP pani kuitenkin merkille, että hakemuksen bibliografisissa tiedoissa viitataan useisiin ribaviriiniä sisältäviin valmisteisiin. On epäselvää, mitä näistä ribaviriiniformulaatiota sisältävistä valmisteista kirjallisuusviitteinä mainituissa tutkimuksissa on käytetty, ja tämä puolestaan aiheuttaa tiettyä epävarmuutta, jonka vuoksi julkaistujen tietojen ekstrapolointi Ribavirin iquriin on erittäin vaikeaa. Tämä on erityisen huolestuttavaa kliinisten kokeiden osalta, joissa on saatettu käyttää kokeellisia ribaviriiniformulaatioita. Arvioinnissaan CHMP keskittyi tarkastelemaan pääasiallisesti hakijan toimittamien bibliografisten tietojen asianmukaisuutta ja soveltuvuutta. Ottaen huomioon edellytykset, jotka myyntilupahakemusten on täytettävä muutetun direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan a kohdassa esitettyjen vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvaa menettelyä koskevien säännösten perusteella, CHMP pyysi hakijaa toimittamaan lisätietoja ja perusteluja kirjallisuudesta, jota se oli esittänyt näytöksi siitä, että ribaviriinin lääkinnällinen käyttö kyseisessä käyttöaiheessa on vakiintunut yhteisössä (ETA) ainakin kymmenen vuoden ajalta. Erityisesti kiinnitettiin huomiota myyntiluvan hakemista koskevan ohjeen (Notice to Applicants, Vol. 2A) 1 luvun 5.4 kohdassa määriteltyihin vakiintunutta lääkinnällistä käyttöä koskeviin vaatimuksiin, jotka koskevat vaikuttavan aineen laajaa kliinistä käyttöä kyseisessä käyttöaiheessa kliinisten kokeiden, erityisluvallisen käytön sekä nimetylle potilaalle toimittamisen ulkopuolella. Hakija toimitti a) katsaukset 15 arviointiraportista (MPARs), jotka koskivat 10 artiklan a kohtaan tai vastaavaan vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvassa tunnustamismenettelyssä tai hajautetussa menettelyssä esitettyjä hakemuksia, b) kliinisiä tietoja 150 julkaisuviitteen muodossa sekä c) tietoja ribaviriinivalmisteiden (Virazole) käytöstä kaupallisessa laajuudessa vuodesta 1990 eteenpäin. Hakija väitti, että näytöksi vaikuttavan aineen vakiintuneesta lääkinnällisestä käytöstä kymmenen vuoden ajalta voidaan vaatia, että sen järjestelmällinen ja dokumentoitu käyttö lääkevalmisteena on jatkunut 10 vuotta, mutta tietyssä yksittäisessä käyttöaiheessa näytöksi riittää alle 10 vuotta, mikäli vaikuttavaa ainetta on kyseisenä ajanjaksona käytetty laajasti. Arvioituaan hakijan toimittamat tiedot CHMP katsoi, että kutakin vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvaa hakemusta tulisi tarkastella kyseisen valmisteen ominaisuuksien ja siitä toimitettujen tietojen perusteella ja että näiden tietojen tulee olla kyseisen menettelyn oikeusperustassa määriteltyjen vaatimusten mukaisia. CHMP huomautti, että hakijan toimittamiin bibliografisiin tietoihin sisältyi myös sellaisia valmisteita, jotka käyttöaiheensa, annostuksensa, hoidon keston ja potilasryhmän puolesta erosivat markkinoille saatettavaksi tarkoitetusta lääkevalmisteesta. Näitä bibliografisia tietoja ei pidetty merkityksellisinä tässä menettelyssä haetun käyttöaiheen kannalta. Hakija toimitti vielä lisää näyttöä siitä, että ribaviriiniä käytettiin laajalti yhdessä interferonin kanssa vuosina 1994 1998, ja selvitti tarkemmin tulkintaansa laajan käytön käsitteestä vetoamalla hepatiitin esiintyvyydestä 1990-luvun alkuvuosina vallinneeseen yleiseen näkemykseen, diagnosoitujen potilaiden lukumäärään ja hoitoa saaneiden potilaiden prosenttiosuuteen. Kirjallisesti 6
toimittamiensa tietojen lisäksi hakija esitti lisätietoja, jotka koskivat pääasiallisesti ribaviriinin vakiintunutta lääkinnällistä käyttöä vähintään 10 vuoden ajalta ja erityisesti vuosilta 1994 1997. Toimitetuille tiedoille ja ribaviriinin käytölle vuosina 1994 1998 haettiin vahvistusta vielä CHMP:ssä heinäkuussa 2008 järjestetyssä suullisessa istunnossa, johon oli kutsuttu asiantuntijoina kaksi hepatologian alalla työskentelevää kliinikkoa, jotka olivat hoitaneet C-hepatiittipotilaita ribaviriinilla vuosina 1994 1998 lääkeyhtiöiden muodollisten kokeiden, erityisluvallisen käytön ja nimetyille potilaille suunnatun käytön ulkopuolella. Istunnossa selitettiin, että vaikka Scheringin sponsoroimiin kokeisiin osallistui kyseisenä ajanjaksona suuria määriä potilaita (Reichard et al. 1998), käynnissä oli myös joitakin kliinisten kokeiden ulkopuolisia kokeita, ja että hepatologian asiantuntijat eri puolilta maailmaa olivat vuoden 1997 syksyyn mennessä havainneet ribaviriinin ja interferonin yhdistelmähoidon parhaaksi saatavilla olevaksi C-hepatiittivirushoidoksi. Lisäksi mainittiin, että FDA:n hyväksyntää odoteltaessa Schering-Plough oli vuonna 1998 käynnistämässään laajassa lääkejakeluohjelmassa (expanded access program) jaellut ribaviriiniä alueille, joilla hepatiitti C- viruksen esiintyvyys oli suuri (mukaan lukien Espanja, Ranska, Italia ja Kreikka), ja että kyseisen ohjelman kautta EU:ssa hoidettiin alle vuoden kuluessa vähintään 10 000 potilasta kliinisten kokeiden ulkopuolella. Lisätietoja esitettiin Hencore European Cohort -tutkimuksesta, jonka perusteella ribaviriinin ja interferonin yhdistelmähoito oli käytössä eurooppalaisissa hoitolaitoksissa C- hepatiittivirushoitona jo ennen vuoden 1997 joulukuuta, sekä Ranskassa vuonna 1997 tehdystä ja Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire -lehdessä (vuodelta 1998) julkaistusta maanlaajuisesta tutkimuksesta, jonka mukaan Ranskan 28 viitehoitolaitoksessa hoidettiin vuonna 1997 yhteensä 795 C-hepatiittiviruspotilasta niin, että vähintään 33 prosenttia kokonaispopulaatiosta sai ribaviriinin ja interferonin yhdistelmähoitoa. CHMP totesi, että kyseisen käyttöaiheen kannalta merkityksellistä tietoa sisältävät julkaisut, joihin hakija vetoaa, koostuvat pääasiassa pilottitutkimuksista, joita kyseisenä ajanjaksona suoritettiin ribaviriinin ja interferonin yhdistelmällä hoidetuille pienille potilaskohorteille (enimmäkseen vasteettomia potilaita tai potilaita, joilla tauti oli uusiutunut). Vaikka tiedeyhteisön suositusta olisikin tässä yhteydessä pidettävä vahvana osoituksena aineen tunnustetusta tehosta, on merkille pantavaa, että hakijan toimittamissa asiantuntijakatsauksissa (toim. Sherlock, 1994 ja 1995) viitataan interferonimonoterapiaan senaikaisena C-hepatiitin standardihoitona. Kyseisissä julkaisuissa on vain vähän viittauksia ribaviriinin käyttöön C-hepatiitin hoidossa (ja nekin koskevat enimmäkseen monoterapiaa). Joissakin julkaisuissa jopa korostetaan, että ribaviriinin käytöstä on tarpeen saada lisää tietoa, ja pidetään tätä edellytyksenä yhdistelmähoidon suosittelemiselle. Lisäksi CHMP katsoi, ettei tuolloin julkaistujen kohorttitutkimusten otantakoolla saada selville harvinaisia haittavaikutuksia ja etteivät nämä tutkimukset siten sovellu hyväksyttävän turvallisuustason osoittamiseen. Näin ollen CHMP totesi, ettei hakija ollut esittänyt riittävästi näyttöä siitä, että vaikuttavaa ainetta olisi kyseisessä käyttöaiheessa eli kroonisen C-hepatiitin hoidossa yhdistelmähoitona peginterferoni alfa- 2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa käytetty yhteisössä (ETA) järjestelmällisesti ja dokumentoidusti vähintään 10 vuoden ajan kliinisten kokeiden, erityisluvallisen käytön ja nimetylle potilaalle toimittamisen ulkopuolella. Tällä perusteella CHMP katsoi, ettei Ribavirin iquria koskeva myyntilupahakemus täytä vakiintuneeseen lääkinnälliseen käyttöön perustuvan menettelyn oikeusperustassa määriteltyjä vaatimuksia. Tästä syystä se ei suosittele myyntiluvan antamista Ribavirin iqurille. Näkökohta 2: Toiseksi lausuntopyynnössä tuotiin esille kysymys ribaviriinin karsinogeenisia vaikutuksia selvittävän kirjallisuuden puutteellisuudesta. Koska hakijan toimittamat lisätiedot ja perustelut olivat kokonaisuudessaan riittävät, CHMP katsoi, että tämä kysymys on asianmukaisesti ratkaistu. Lisätietoja CHMP:n tässä menettelyssä suorittamasta arvioinnista on CHMP:n arviointilausunnoissa, jotka ovat tämän asiakirjan liitteenä. 7
MYYNTILUPAHAKEMUKSEN HYLKÄÄMISEN PERUSTEET Ottaen huomioon, että - CHMP arvioi mahdollisen vakavan kansanterveydellisen riskin aiheuttavat näkökohdat, joita Ranska esitti hajautetussa menettelyssä DK/H/1081/001-4/DC, joka pantiin vireille myyntiluvan hakemiseksi Ribavirin iqurille muutetun direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan a kohdan (vakiintunut lääkinnällinen käyttö) perusteella. - CHMP katsoi, ettei hakija pystynyt pitävästi osoittamaan, että Ribavirin iqurin vaikuttavan aineen lääkinnällinen käyttö kyseisessä käyttöaiheessa eli kroonisen C-hepatiitin hoidossa yhdistelmähoitona peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa olisi vakiintunut. - Lääkevalmisteen vaikuttavan aineen vakiintuneen käytön osoittamiseksi vaadittava ajanjakso on vähintään 10 vuotta, ja se on laskettava siitä, kun vaikuttavan aineen järjestelmällinen ja dokumentoitu lääkinnällinen käyttö on alkanut yhteisössä (ETA) kyseisessä käyttöaiheessa. Myyntiluvan hakemista koskevan ohjeen (Notice to Applicants, Volume 2A) 1 luvun 5.4 kohdan mukaan nämä tiedot on toimitettava vaikuttavan aineen laajasta kliinisestä käytöstä, jolla tarkoitetaan käyttöä kliinisten kokeiden, erityisluvallisen käytön ja nimetylle potilaalle toimittamisen ulkopuolella. Hakijan on esitettävä näyttöä siitä, että vaikuttavaa ainetta on käytetty laajasti 10 vuoden ajan huolimatta siitä, ettei lääkinnällisellä käytöllä tarkoiteta yksinomaan käyttöä myyntiluvan saaneena lääkkeenä ; lääkinnällisestä käytöstä on siis mahdollista esittää näyttöä myös siinä tapauksessa, ettei myyntilupaa ole. Vaikka pienimuotoisestakin käytöstä (esim. käyttö kliinisissä kokeissa, erityisluvallinen käyttö, toimittaminen nimetyille potilaille) saa toimittaa tietoja, tämä ei missään tapauksessa poista tarvetta vaikuttavan aineen laajan käytön osoittamiseen 10 vuoden ajalta. Tilan/taudin esiintyvyys olisi kuitenkin otettava huomioon laajan käytön osoittamisessa silloin, kun se on merkityksellistä. - CHMP katsoi, ettei hakija toimittanut riittävästi näyttöä vaikuttavan aineen järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä (1) kliinisten kokeiden, (2) erityisluvallisen käytön ja (3) nimetylle potilaalle toimittamisen ulkopuolella ja ettei se näin ollen kyennyt osoittamaan, että ribaviriinin lääkinnällinen käyttö yhteisössä (ETA) olisi vakiintunut kyseisessä käyttöaiheessa. - CHMP katsoi, ettei hakija kyennyt myöskään pitävästi perustelemaan, että sen toimittamat bibliografiset tiedot, joihin sisältyi myös markkinoille saatettavaksi tarkoitetusta lääkevalmisteesta poikkeavia valmisteita, olisivat merkityksellisiä Ribavirin iqurin kannalta. CHMP suositteli, ettei Ribavirin iqurille anneta myyntilupaa (ks. liite I). 8