LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bextra 10 mg, tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 10 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg valdekoksibia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen, kapselin muotoinen tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle 10 ja toiselle puolelle 7815. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Nivelrikon ja nivelreuman oireiden lievitys. Primaarisen dysmenorrean hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Bextran voi ottaa ruoan kanssa tai ilman sitä (ks. kohta 5.2). Nivelrikko ja nivelreuma: Suositusannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Jotkut potilaat voivat saada lisähyötyä 20 mg:n annoksesta kerran vuorokaudessa. Enimmäissuositusannos on 20 mg kerran vuorokaudessa. Primaarisen dysmenorrean hoito: Suositusannos oireiden lievitykseen on 40 mg kerran vuorokaudessa tarvittaessa. Ensimmäisenä hoitopäivänä potilaalle voidaan tarvittaessa antaa yksi ylimääräinen 40 mg:n annos. Sen jälkeen suurin suositeltu annos on 40 mg kerran vuorokaudessa. Iäkkäät potilaat: Jos potilas on iäkäs (> 65 vuotta) ja etenkin jos hän painaa alle 50 kiloa, hoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella nivelrikossa ja nivelreumassa (10 mg kerran vuorokaudessa) (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta: Annostusta ei yleensä tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka A). Jos hänellä on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child- Pughin luokka B), hoito on aloitettava varovaisesti. Nivelrikossa ja nivelreumassa on käytettävä pienintä suositusannosta (10 mg kerran vuorokaudessa), eikä annostus saa ylittää 20 mg:aa primaarisessa dysmenorreassa. Kliinisiä kokemuksia valmisteen käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C) ei ole, joten valmistetta ei saa käyttää näillä potilailla (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta: Farmakokinetiikan perusteella annostusta ei tarvitse sovittaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 30 80 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta tai taipumusta nesteretentioon (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 2
Lapset ja nuoret: Bextraa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla. Siksi sen käyttöä näille potilaille ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Anamneesissa yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Anamneesissa yliherkkyys sulfonamideille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Anamneesissa bronkospasmeja, äkillistä nuhaa, nenäpolyyppeja, angioneuroottista edeemaa, nokkosihottumaa tai allergiatyyppisiä reaktioita asetyylisalisyylihapon tai ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden tai muiden syklo-oksigenaasi-2 (COX-2)-selektiivisten estäjien käytön jälkeen. Viimeinen raskauskolmannes ja imetys (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Aktiivinen peptinen haavauma tai maha-suolikanavan verenvuoto. Tulehduksellinen suolistosairaus. Vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varovaisuutta on noudatettava valdekoksibin annossa sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen, koska tällaisella potilaalla haittavaikutusten, kuten äkillisen aivoverisuonisairauden, munuaisten toimintahäiriön tai rintalastan haavan komplikaation (infektio, haavan avautuminen), riski saattaa olla suurentunut. Se saattaa olla suurentunut erityisesti silloin, jos potilaalla on anamneesissa aivoverisuonisairaus tai hänen painoindeksinsä on > 30 kg/m 2 (ks. kohta 4.8). Valdekoksibilla hoidetuilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen vaikeita ihoreaktioita, mukaan lukien eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohta 4.8). Valdekoksibin käyttö on lopetettava heti, jos potilaalla ilmenee ihottumaa. Ihoreaktioiden riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on aiemmin ilmennyt sulfonamidiallergiaa (ks. kohta 4.3). Valdekoksibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu yliherkkyysreaktioita (anafylaksia ja angioedeemaa) (ks. kohta 4.8). Osa näistä reaktioista on ilmennyt potilailla, joille sulfonamidit ovat jo joskus aiemmin aiheuttaneet allergiatyyppisiä reaktioita (ks. kohta 4.3). Valdekoksibin käyttö on lopetettava heti, jos potilaalla ilmenee merkkejä yliherkkyydestä. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa hypertensio tai sydämen vajaatoiminta tai jokin muu nesteretentiolle altistava tila. Koska prostaglandiinisynteesin esto voi heikentää munuaisten toimintaa ja aiheuttaa nesteretentiota, varovaisuutta on noudatettava valdekoksibin annossa potilaalle, jolla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta 4.2). Kuten muillakin eisteroidisilla tulehduskipulääkkeillä, nesteretentiota, edeemaa ja hypertensiota on havaittu joillakin potilailla, jotka ovat saaneet 10 20 mg/vrk valdekoksibia pitkäaikaisesti (ks. kohta 5.1). Tällaiset vaikutukset voivat olla annoksesta riippuvaisia, ja niitä todetaan useammin silloin, kun annokset ovat suurempia kuin mitä pitkäaikaiseen antoon suositellaan. Valdekoksibihoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella potilailla, joilla on anamneesissa hypertensio tai sydämen vajaatoiminta tai muu nesteretentiolle altistava tila. Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibihoito aloitetaan potilaalle, joka on dehydroitunut. Tällöin on suositeltavaa nesteyttää potilas, ennen kuin valdekoksibihoito aloitetaan. 3
Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia käytetään potilaalla, jolla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka B) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Valdekoksibi saattaa peittää kuumeen (ks. kohta 5.1). Yksittäistapauksissa on kuvattu pehmytkudosinfektioiden pahenemista ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä ja valdekoksibin ei-kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.3). Valdekoksibia saavan leikkauspotilaan leikkaushaavaa on seurattava infektion merkkien varalta. Valdekoksibilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt maha-suolikanavan yläosan perforaatioita, haavaumia ja verenvuotoja. Siksi varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa mahasuolikanavan sairaus, kuten haavauma tai tulehduksellinen tila, tai jos hänellä on erityinen riski sairastua sellaiseen. Iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on merkittävä muu sairaus, voi olla suurentunut riski saada sydämen toimintahäiriö sekä maha-suolikanavan yläosaan ja munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia. Siksi näiden potilaiden tilaa on seurattava lääketieteellisesti asianmukaisella tavalla. Koska valdekoksibilla ei ole verihiutalevaikutuksia, se ei korvaa asetyylisalisyylihappoa sydän- ja verisuonitautien estohoidossa (ks. kohta 4.5). Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa (ks. kohta 4.5). Muiden tunnetusti COX-2:ta estävien lääkevalmisteiden tavoin myöskään valdekoksibia ei suositella naisille, jotka suunnittelevat raskautta (ks. kohdat 4.6 ja 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Potilasta, joka saa verenhyytymistä estävänä hoitona varfariinia tai vastaavanlaisia lääkeaineita, on seurattava etenkin parina ensimmäisenä päivänä valdekoksibihoidon aloittamisen tai muuttamisen jälkeen, koska tällaisella potilaalla verenvuotokomplikaatioiden riski on suurentunut. Valdekoksibi ei vaikuttanut asetyylisalisyylihapon välittämään verihiutaleiden aggregaation estoon eikä vuotoaikoihin, kun sitä annettiin asetyylisalisyylihapon kanssa parenteraalisesti aihiolääkkeenä, parekoksibinatriumina. Kliinisten tutkimusten mukaan valdekoksibia voidaan käyttää samanaikaisesti sydän- ja verisuonitautien estohoidossa käytettävän pienen asetyylisalisyylihappoannoksen kanssa (ks. kohta 4.4). Pienen asetyylisalisyylihappoannoksen anto valdekoksibin kanssa suurentaa kuitenkin maha-suolikanavan haavaumien tai muiden komplikaatioiden riskiä verrattuna pelkän valdekoksibin käyttöön. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet saattavat vähentää nesteenpoistolääkkeiden ja verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden vaikutusta. Kuten ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riski voi suurentua, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti ACEestäjien tai nesteenpoistolääkkeiden kanssa. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja syklosporiinin tai takrolimuusin samanaikaisen annon on arveltu lisäävän syklosporiinin ja takrolimuusin munuaistoksista vaikutusta. Munuaisten toimintaa on seurattava, jos valdekoksibia ja jotakin näistä lääkevalmisteista annetaan samanaikaisesti. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset valdekoksibin farmakokinetiikkaan Ihmisellä valdekoksibin metaboliaa välittävät pääasiassa CYP3A4- ja 2C9-isoentsyymit. Siksi varovaisuutta on noudatettava, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti CYP3A4:ää ja 2C9:ää tunnetusti estävien lääkevalmisteiden kanssa. Plasma-altistus (AUC) valdekoksibille lisääntyi 62 %, kun valdekoksibi annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa (pääasiassa CYP2C9-estäjä) ja 38 %, kun valdekoksibi annettiin samanaikaisesti 4
ketokonatsolin kanssa (CYP3A4-estäjä). Valdekoksibihoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella, jos potilasta hoidetaan myös flukonatsolilla tai ketokonatsolilla. Kun valdekoksibia (40 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin 12 päivän ajan samanaikaisesti CYP3A4:ää indusoivan fenytoiinin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, plasma-altistus (AUC) valdekoksibille väheni 27 %. Valdekoksibin plasma-altistuksen väheneminen oli odotettavissa, kun otetaan huomioon fenytoiinin entsyymejä tunnetusti indusoivat ominaisuudet, mutta vähenemistä ei pidetty kliinisesti merkittävänä. Siksi valdekoksibin annosta ei tarvitse suurentaa samanaikaisessa annossa fenytoiinin kanssa. Lääkärin olisi kuitenkin otettava nämä tulokset huomioon, silloin kun valdekoksibia annetaan CYP3A4:ää indusoivien aineiden, kuten karbamatsepiinin ja deksametasonin, kanssa. Valdekoksibin AUC-arvo voi pienentyä kliinisesti merkittävästi, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti entsyymejä voimakkaammin indusoivien aineiden, kuten rifampisiinin, kanssa. Valdekoksibin anto antasidin (alumiini-/magnesiumhydroksidi) kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin imeytymisnopeuteen tai -asteeseen. Valdekoksibin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan Valdekoksibihoito (40 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) kolminkertaisti dekstrometorfaanin (CYP2D6-substraatti) pitoisuudet plasmassa. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n kautta ja joilla on kapea terapeuttinen leveys (esim. flekainidi, propafenoni, metoprololi). Plasma-altistus 40 mg:lle omepratsolia (CYP2C19-substraatti) kerran vuorokaudessa lisääntyi 46 % sen jälkeen, kun valdekoksibia annettiin 40 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan; plasmaaltistus valdekoksibille ei sen sijaan muuttunut. Nämä tulokset osoittavat, että vaikka valdekoksibi ei metaboloidukaan CYP2C19:n välityksellä, se saattaa estää tätä isoentsyymiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan CYP2C19-substraateiksi tiedettyjen lääkevalmisteiden (esim. omepratsolin, fenytoiinin, diatsepaamin tai imipramiinin) kanssa. Yhteisvaikutustutkimuksissa, joissa nivelreumapotilaille annettiin viikottain metotreksaattia lihakseen, suun kautta annettu valdekoksibi (40 mg kahdesti vuorokaudessa) ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi metotreksaatin pitoisuuksiin plasmassa. Metotreksaattiin liittyvän toksisuuden riittävää seurantaa on kuitenkin harkittava, kun näitä kahta lääkevalmistetta annetaan samanaikaisesti. Valdekoksibin (40 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) ja litiumin samanaikainen anto pienensi merkitsevästi litiumin puhdistumaa seerumissa (25 %) ja munuaisissa (30 %), niin että altistus seerumissa oli 34 % suurempi kuin pelkällä litiumilla. Litiumin pitoisuuksia seerumissa olisi seurattava tarkoin silloin, kun litiumia saavalla potilaalla aloitetaan valdekoksibihoito tai sitä muutetaan. Litiumkarbonaatti (450 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) ei vaikuttanut valdekoksibin farmakokinetiikkaan. Valdekoksibi (40 mg kahdesti vuorokaudessa) esti etinyyliestradiolin (EE) ja noretisteronin yhdistelmäehkäisytabletin (35 mikrog/1 mg:n yhdistelmä) metaboliaa. Plasma-altistus EE:lle lisääntyi 34 % ja noretisteronille 20 %. Tämä EE-pitoisuuden kasvu olisi otettava huomioon, kun valitaan ehkäisytablettivalmistetta käytettäväksi samanaikaisesti valdekoksibin kanssa. EE-altistuksen suureneminen voi lisätä ehkäisytablettivalmisteisiin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuutta (esim. laskimoiden tromboemboliset tapahtumat naisilla, jotka kuuluvat riskiryhmään). Valdekoksibin samanaikainen anto glibenklamidin (CYP3A4-substraatti) kanssa ei vaikuttanut glibenklamidin farmakokinetiikkaan (altistus) eikä farmakodynamiikkaan (verensokeri ja insuliinitasot). Injisoitavat anesteetit: Valdekoksibin laskimonsisäinen anto aihiolääkkeenä, parekoksibinatriumina, ei vaikuttanut laskimonsisäisen propofolin (CYP2C9-substraatti) eikä laskimonsisäisen midatsolaamin (CYP3A4-substraatti) farmakokinetiikkaan (metaboliaan ja altistukseen) eikä farmakodynamiikkaan (EEG-vaikutukset, psykomotoriset testit ja herääminen nukutuksesta). Samanaikaisesti annettu 5
valdekoksibi ei myöskään vaikuttanut kliinisesti merkittävästi suun kautta annetun midatsolaamin CYP3A4-välitteiseen metaboliaan maksassa ja suolistossa. Valdekoksibi ei vaikuttanut merkitsevästi laskimonsisäisen fentanyylin eikä laskimonsisäisen alfentaniilin (molemmat CYP3A4-substraatteja) farmakokinetiikkaan, kun niitä annettiin samanaikaisesti laskimonsisäisen parekoksibinatriumin kanssa. Inhalaatioanesteetit: Erillisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Tutkimuksissa, joissa valdekoksibia annettiin ennen leikkausta, ei saatu näyttöä farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta valdekoksibin ja typpioksiduulin tai isofluraanin välillä (ks. kohta 5.1). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Muiden COX-2:ta estävien lääkevalmisteiden tavoin valdekoksibia ei suositella naisille, jotka suunnittelevat raskautta (ks. kohdat 4.4, 5.1 ja 5.3). Valdekoksibia ei saa käyttää viimeisen raskauskolmanneksen aikana, koska se muiden prostaglandiinisynteesiä tunnetusti estävien lääkevalmisteiden tavoin saattaa aiheuttaa sikiön valtimotiehyen (ductus arteriosus) ennenaikaisen sulkeutumisen tai kohdun inertiaa (ks. kohdat 4.3, 5.1 ja 5.3). Valdekoksibia pitäisi käyttää ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen tai synnytyksen aikana vain, jos mahdollinen hyöty potilaalle arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sikiölle. Valdekoksibin käytöstä raskauden tai synnytyksen aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimuksissa on osoitettu vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). Riskiä ihmiselle ei tunneta. Imetys: Valdekoksibi ja yksi valdekoksibin aktiivinen metaboliitti kulkeutuvat rottien rintamaitoon. Ei tiedetä, kulkeutuuko valdekoksibi ihmisen rintamaitoon. Valdekoksibia ei saa antaa imettäville naisille (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valdekoksibin vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Jos potilaalla kuitenkin ilmenee pyörrytystä, huimausta tai uneliaisuutta valdekoksibihoidon aikana, hänen ei pitäisi ajaa autoa eikä käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Valdekoksibin kliinistä turvallisuutta on arvioitu yli 10 000 potilaalla. Tähän joukkoon kuuluneista artriittipotilaista yli 2 500:aa hoidettiin yli 6 kuukautta ja yli 600:aa vähintään yhden vuoden ajan. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyi enemmän valdekoksibilla kuin lumelääkkeellä. Niitä ilmoitettiin 4 824 potilaalla, jotka saivat valdekoksibia 10 40 mg kerta-annoksena tai toistuvina annoksina (enintään 80 mg/vrk) 24 lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jotka koskivat akuuttia kipua (hammaskirurgia, gynekologinen kirurgia, tyrän korjausleikkaus, ortopedinen kirurgia tai sepelvaltimon ohitusleikkaus sekä primaarinen dysmenorrea) ja artriittia (nivelrikko ja nivelreuma). Haittavaikutusten vuoksi osallistumisensa keskeytti valdekoksibia saaneista potilaista 2,3 % akuuttia kipua koskeneissa tutkimuksissa ja 6,8 % artriittitutkimuksissa ja lumelääkettä saaneista vastaavasti 1,6 % ja 6,0 %. Yleiset (>1/100, <1/10) Autonominen hermosto: suun kuivuminen, hypertensio Yleisluontoiset häiriöt: perifeerinen edeema Maha-suolikanava: täyteydentunne vatsassa, vatsakipu, hammaskuoppatulehdus, esimerkiksi hampaanpoiston jälkeen, ripuli, ruoansulatushäiriöt, röyhtäily, pahoinvointi Psyyke: unettomuus, uneliaisuus Punasolut: anemia 6
Hengitysjärjestelmä: yskiminen, nielutulehdus, sivuontelotulehdus Iho ja ihonalaiset kerrokset: kutina, ihottuma Virtsatiet: virtsatietulehdus Melko harvinaiset (>1/1 000, <1/100) Autonominen hermosto: voimistunut hypertensio, pyörtyminen Yleisluontoiset häiriöt: epänormaali seroosi vuoto rintalastan haavasta, allergian paheneminen, yleistynyt edeema, periorbitaalinen turvotus, haavatulehdus Sydän ja verisuonisto: sydämen vajaatoiminta Keskus- ja ääreishermostot: lihasjänteyden lisääntyminen, hypestesia, parestesia Maha-suolikanava: pohjukaissuolitulehdus, maha-suolitulehdus, mahalaukun ja pohjukaissuolen haavautuminen, gastroesofageaalinen refluksi, suutulehdus Sydämen syke ja rytmi: sydämentykytys Maksa ja sappitiet: suurentuneet ASAT- ja ALAT-arvot Aineenvaihdunta ja ravitsemustila: suurentunut alkalisen fosfataasin arvo, suurentunut seerumin ureatyppiarvo, suurentunut kreatiniiniarvo, suurentunut kreatiinikinaasiarvo, painonnousu Verihiutaleet, verenvuodot ja verenhyytyminen: mustelmat Psyyke: ahdistus, sekavuus, hermostuneisuus Elimistön vastustuskyky: kandidiaasi, virusinfektio Hengitysjärjestelmä: bronkospasmi, keuhkokuume Iho ja ihonalaiset kerrokset: nokkosihottuma Aistit: makuaistin muutokset Virtsatiet: albuminuria, hematuria, oliguria Verisuonet (ei sydämen): hematooma Näköaisti: näön hämärtyminen, silmän sidekalvotulehdus Harvinaiset (>1/10 000, <1/1 000) Keskus- ja ääreishermostot: dysfonia Maha-suolikanava: ulosteen verisyys, veren oksentaminen, suolen tukkeutuminen Verihiutaleet, verenvuodot ja verenhyytyminen: trombosytopenia Psyyke: masennus Iho ja ihonalaiset kerrokset: angioedeema, valolle herkistyminen Virtsatiet ja sukupuolielimet: munuaistulehdus Verisuonet (ei sydämen): aivoverisuonihäiriö Valkosolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmä: leukopenia Haittavaikutusten, kuten aivoverisuonitapahtuman, munuaisten toimintahäiriön tai rintalastan leikkaushaavan komplikaation, riski voi olla suurentunut potilaalla, joka saa sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen valdekoksibia 80 mg/vrk. Seuraavia harvinaisia, vakavia haittavaikutuksia on esiintynyt ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä, eikä niitä voi poissulkea valdekoksibilla: akuutti munuaisten vajaatoiminta, hepatiitti. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu seuraavia reaktioita: anafylaktiset reaktiot, angioedeema, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, eksfoliatiivinen dermatiitti ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Yliannoksen saaneelle potilaalle tulisi antaa oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Valdekoksibi ei poistu hemodialyysissa. Diureesista tai virtsan alkalisaatiosta ei ehkä ole hyötyä, koska valdekoksibi sitoutuu valkuaisaineisiin suuressa määrin. 7
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: koksibit, ATC-koodi: M01AH03 Valdekoksibin vaikutusmekanismi perustuu syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) välittämän prostaglandiinisynteesin estoon. Syklo-oksigenaasi vastaa prostaglandiinien muodostamisesta. Kaksi isoentsyymiä, COX-1 ja COX-2, on tunnistettu. COX-2 on se isoentsyymi, jota tulehdusta edistävien ärsykkeiden on osoitettu indusoivan. Sen sanotaan olevan kivun, tulehduksen ja kuumeen prostanoidivälittäjäaineiden synteesin ensisijainen aiheuttaja. Hoitoannoksina valdekoksibi estää selektiivisesti COX-2:ta, jota tarvitaan sekä perifeeristen että sentraalisten prostaglandiinien synteesissä. Se ei estä COX-1:tä, mikä säästää tästä riippuvaisia fysiologisia kudosprosesseja, erityisesti mahalaukussa, suolistossa ja verihiutaleissa. COX-2:n arvellaan osallistuvan myös ovulaatioon, implantaatioon, valtimotiehyen sulkeutumiseen ja keskushermoston toimintoihin (kuumeen induktioon, kipuaistimukseen ja kognitiiviseen toimintaan). Nivelrikko: Valdekoksibia on arvioitu kuudessa satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksissa hoidettiin noin 2 670:tä nivelrikkopotilasta 6 52 viikon ajan. Kun kivun, jäykkyyden ja fyysisen toimintakyvyn yhdistelmää arvioitiin kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli lonkan tai polven nivelrikko, 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa tuotti merkitsevästi paremman tuloksen kuin lumelääke ja samanveroisen tuloksen kuin 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. Artriittikivun ilmoitettiin lievittyvän 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta. 26-viikkoisessa tutkimuksessa, johon osallistui polven tai lonkan nivelrikkoa sairastaneita potilaita (joista joillakin oli nivelrikkoa myös käsissä ja/tai selkärangassa), arvioitiin, että 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa oli kliinisesti verrattavissa 75 mg:aan diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Nivelreuma: Valdekoksibia on arvioitu viidessä satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa 2 684:ää potilasta hoidettiin valdekoksibilla 6 26 viikon ajan. Kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa, joissa arvioitiin nivelreuman kliinisen tilan, laboratorioarvojen ja toimintakyvyn yhdistelmää sekä nivelkivun ja -aristuksen vähenemistä, 10 mg ja 20 mg valdekoksibia oli ylivertainen lumelääkkeeseen verrattuna ja samanveroinen kuin 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. 26-viikkoisessa tutkimuksessa, jossa valdekoksibia annettiin 20 mg ja 40 mg kerran vuorokaudessa, sen tehokkuus oli samaa luokkaa kuin 75 mg:lla diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. 40 mg valdekoksibia ei kuitenkaan tuottanut lisähyötyä verrattuna 20 mg:aan valdekoksibia. Valdekoksibia on käytetty tehokkaasti yhdessä kortikosteroidien ja/tai tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden, kuten metotreksaatin, kultasuolojen ja hydroksiklorokiinin, kanssa. Primaarinen dysmenorrea: Primaarisessa dysmenorreassa suurin osa potilaista tarvitsi vain yhden 40 mg:n valdekoksibiannoksen kuukautiskivun lievittämiseksi. Maha-suolikanavan tutkimukset: Tähystyksessä havaittavien maha- ja pohjukaissuolihaavaumien ilmaantuvuutta on selvitetty 1 866 nivelrikkopotilaalla kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa. Potilailla, jotka saivat 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa, haavaumien ilmaantuvuus (3 7 %) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin potilailla, jotka saivat joko 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa (13 %), 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa (16 %) tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (17 %). Lumelääkkeellä haavaumien ilmaantuvuus oli 6 7 %. 26-viikkoisessa tutkimuksessa 1 217 nivelrikko- tai nivelreumapotilasta tähystettiin sen jälkeen, kun he olivat 14 viikon ajan saaneet joko 20 mg tai 40 mg valdekoksibia kahdesti vuorokaudessa tai 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. Maha- ja pohjukaissuolihaavoja esiintyi merkitsevästi vähemmän potilailla, jotka saivat jompaakumpaa valdekoksibiannosta (4 % ja 8 %) verrattuna potilaisiin, jotka saivat naprokseenia (18 %). Toisessa 26-viikkoisessa tutkimuksessa 722 nivelreumapotilasta tähystettiin vain tutkimuksen lopussa. Nämä potilaat saivat joko 20 mg tai 8
40 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Mahaja pohjukaissuolihaavaumia esiintyi jompaa kumpaa valdekoksibiannosta saaneilla potilailla merkitsevästi vähemmän (4 6 %) kuin diklofenaakilla hoidetuilla potilailla (16 %). Prospektiivisessa analyysissa, johon otettiin 7 434 nivelrikko- ja nivelreumapotilasta kahdeksasta 12 26-viikkoisesta kontrolloidusta tutkimuksesta, haavauman komplikaatioiden (vaikeiden verenvuotojen, perforaatioiden tai tukkeutumien) ilmaantuvuus vuositasolla oli merkitsevästi pienempi (0,67 %) potilailla, jotka saivat 5 80 mg/vrk valdekoksibia, kuin potilailla, jotka saivat vertailulääkkeinä käytettyjä ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (1,97 %): 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa, 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ilmaantuvuusluku valdekoksibilla oli suurempi kuin lumelääkkeellä (0,0 %), 5-80 mg/vrk valdekoksibia ei eronnut lumelääkkeestä tilastollisesti merkitsevästi. Terapeuttinen annosväli nivelrikossa ja nivelreumassa on 10-20 mg vuorokaudessa. Munuaisvaikutukset: Valdekoksibin munuaisvaikutuksia verrattuna lumelääkkeeseen ja tavanomaisiin ei-steroidisiin tulehduskipulääkkeisiin on arvioitu prospektiivisilla analyyseilla, joissa munuaistapahtumat määriteltiin etukäteen. Analyyseissa yhdistettiin tulokset viidestä lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella kontrolloidusta 12-viikkoisesta artriittitutkimuksesta, joihin osallistui 1 806 nivelrikko- tai nivelreumapotilasta. Potilaat saivat valdekoksibia joko 10 mg tai 20 mg vuorokaudessa. Tässä analyysissa havaittu munuaistapahtumien ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurempi potilailla, jotka saivat joko 10 mg tai 20 mg valdekoksibia vuorokaudessa (3 4 %); 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa (7 %), 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa (2 %) tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (4 %) kuin potilailla, jotka saivat lumelääkettä (1 %). Kaikissa hoitoryhmissä suurin osa munuaistapahtumista ilmeni joko edeemana tai verenpaineen pahenemisena. Verihiutaletutkimukset: Eräässä pienten toistuvan annon tutkimusten sarjassa, johon osallistui terveitä nuoria ja iäkkäitä (> 65 vuotta) koehenkilöitä, 10-40 mg valdekoksibia kerta-annoksina tai toistuvasti kahdesti vuorokaudessa enintään seitsemän vuorokauden ajan ei vaikuttanut verihiutaleiden aggregaatioon eikä vuotoaikaan lumelääkkeeseen verrattuna. Joidenkin COX-1:tä estävien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja COX-2-selektiivisten estäjien välinen ero verihiutaleita estävässä toiminnassa voi olla kliinisesti merkittävä potilailla, joilla on riski saada tromboembolisia tapahtumia. COX-2-selektiiviset estäjät vähentävät systeemisen (ja siten mahdollisesti endoteliaalisen) prostasykliinin muodostumista vaikuttamatta verihiutaleiden tromboksaaniin. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Valdekoksibin pitkäaikaiseen käyttöön (6-52 viikkoa) nivelrikossa ja nivelreumassa ei liittynyt vakavien sydän- ja verisuonitautien riskin suurenemista huolimatta jo entuudestaan olemassa olleesta sydän- ja verisuonitautien riskistä: sydänlihas-, ääreisverenkierto- tai aivoverisuonityyppisten haittavaikutusten ilmaantuvuus vuositasolla oli 10 mg:lla valdekoksibia (1,2 %) ja 20 mg:lla valdekoksibia (1,0 %) samaa luokkaa kuin seuraavilla COX-1:tä estävillä ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä: 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa, 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa ja 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (2,0 %). Lumelääkkeellä ilmaantuvuus oli 1,2 %. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Valdekoksibi imeytyy nopeasti, ja enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 3 tunnissa. Suun kautta annetun valdekoksibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 83 %. Kun valdekoksibia annettiin erittäin rasvaisen aterian yhteydessä, ruoka ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin huippupitoisuuteen plasmassa (C max ) eikä imeytymisasteeseen (AUC), mutta huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kulunut aika (T max ) piteni 1 2 tunnilla. Valdekoksibin anto antasidin (alumiini-/magnesiumhydroksidin) kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin imeytymisnopeuteen tai -asteeseen. Suun kautta annetun valdekoksibin biologinen hyötyosuus ei eronnut kliinisesti merkittävästi laskimoon aihiolääke parekoksibinatriumina annetun valdekoksibin hyötyosuudesta. 9
On osoitettu, että plasma-altistus valdekoksibille (AUC) on suurin piirtein suhteessa annokseen valdekoksibin kerta-annosten jälkeen. Toistuvassa annossa (enintään 100 mg/vrk 14 päivän ajan) valdekoksibin AUC-arvo suurenee ei-lineaarisesti, kun annos on yli 10 mg kahdesti vuorokaudessa. Verrattuna kerta-annoksilla havaittuihin AUC-arvoihin näitä 25 45 prosentin ei-lineaarisia lisäyksiä ei pidetty kliinisesti merkittävinä, eivätkä ne vaadi annostuksen pienentämistä. Valdekoksibin vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan ennen neljännettä päivää. Jakautuminen Valdekoksibin näennäinen jakautumistilavuus on noin 55 litraa. Sitoutumisaste plasman proteiineihin (enimmäkseen albumiiniin) on noin 98 %. Sitoutuminen ei ole riippuvainen pitoisuudesta vaihteluvälillä 21 2 384 ng/ml. Valdekoksibi ja sen aktiivinen metaboliitti jakautuvat ensisijaisesti erytrosyytteihin: veri/plasma-suhde on noin 2. Valdekoksibin on osoitettu läpäisevän istukan rotilla ja kaniineilla. Valdekoksibia on mitattu myös rottien aivo-selkäydinnesteestä. Metabolia Valdekoksibi läpikäy laajan metabolian maksassa useita eri reittejä pitkin, esimerkiksi sytokromi P450 (CYP):stä riippuvaisten (CYP3A4 ja CYP2C9) isoentsyymien sekä sulfonamidiosan suoran glukuronidaation kautta. Toistuvassa annostelussa ei esiinny valdekoksibin metabolian kliinisesti merkittävää autoinduktiota. Ihmisen plasmasta on tunnistettu yksi valdekoksibin aktiivinen metaboliitti, jonka pitoisuus on noin 10 prosenttia valdekoksibin pitoisuudesta. Tämä metaboliitti, joka ei ole yhtä potentti COX-2- selektiivinen estäjä kuin kanta-aine, käy myös läpi laajan metabolian ja muodostaa alle 2 prosenttia siitä valdekoksibiannoksesta, joka kulkeutuu virtsaan ja ulosteeseen. Sillä on lähes lineaarinen kinetiikka toistuvassa annossa ja samanlainen eliminaation puoliintumisaika kuin valdekoksibilla. Koska sen pitoisuus yleisessä verenkierrossa on pieni, sillä ei oleteta olevan merkittävää vaikutusta valdekoksibin turvallisuus- tai tehoprofiiliin. Eliminaatio Valdekoksibi eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla maksassa niin, että alle 5 prosenttia annoksesta kulkeutuu muuttumattomana virtsaan ja ulosteeseen. Noin 70 % annoksesta kulkeutuu virtsaan inaktiivisina metaboliitteina ja noin 20 % valdekoksibi-n-glukuronidina. Eliminaation puoliintumisaika (t 1/2 ) on noin 8 11 tuntia ja puhdistuma plasmassa noin 6 l/h. Iäkkäät potilaat Valdekoksibia on annettu 2 500 iäkkäälle potilaalle (65 92 vuotta) farmakokineettisissä tutkimuksissa ja hoitotutkimuksissa. Terveillä iäkkäillä koehenkilöillä suun kautta annetun valdekoksibin näennäinen puhdistuma pieneni, jolloin plasma-altistus (AUC) valdekoksibille lisääntyi noin 40 % verrattuna terveisiin nuoriin koehenkilöihin. Vakaassa tilassa plasma-altistus valdekoksibille oli painoon suhteutettuna iäkkäillä naisilla 16 % suurempi kuin iäkkäillä miehillä (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta Koska valdekoksibin eliminaatio munuaisten kautta ei ole tärkeä sen poistumiselle elimistöstä, valdekoksibin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saivat hemodialyysihoitoa. Valdekoksibihoito ei myöskään muuttanut merkitsevästi keskimääräistä kreatiniinipuhdistumaa potilailla, joilla oli lievästä vaikeaan munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Nivelrikossa ja nivelreumassa on käytettävä pienintä suositusannosta (10 mg kerran vuorokaudessa), eikä annostus saa olla yli 20 mg/vrk primaarisessa dysmenorreassa. Tämä johtuu siitä, että valdekoksibialtistus plasmassa oli merkitsevästi suurentunut (130 %) potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla maksa toimi normaalisti. Valdekoksibin käyttöä ei 10
ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Siksi valdekoksibia ei saa käyttää näillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan annon toksisuutta, genotoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan, kun valmistetta käytetään ihmisillä. Toistuvan annon toksisuustutkimuksissa haittavaikutuksia todettiin maha-suolikanavassa ja munuaisissa, kuten muilla COX-estäjillä. Haittavaikutuksia ilmeni, kun altistus oli 2 5-kertainen verrattuna pitkäaikaiseen hoitoaltistukseen ihmisellä annoksella 20 mg vuorokaudessa. Näissä tutkimuksissa systeeminen altistus valdekoksibille lisääntyi annostelun keston mukaan, ja siihen liittyi havaittujen haittavaikutusten lisääntyminen. Valdekoksibihoitoon liittyi ihotulehdusten paheneminen ja paranemisen hidastuminen, mikä luultavasti liittyy COX-2-estoon. Lisääntymistä koskevissa toksisuustutkimuksissa rotilla todettiin ovulaatioiden, implantaatioiden ja elävien sikiöiden määrän vähenemistä (menetykset sekä ennen implantaatiota että sen jälkeen lisääntyivät ja taipumus varhaisiin resorptioihin lisääntyi), muttei emoon kohdistuvaa toksisuutta, kun valdekoksibialtistus oli samaa luokkaa kuin pitkäaikainen hoitoaltistus ihmisellä annoksella 20 mg vuorokaudessa. Ovulaatioon kohdistuvat vaikutukset olivat korjaantuvia. Valdekoksibialtistus ei heikentänyt urosrottien hedelmällisyyttä, mukaan lukien siittiöiden määrää, niiden liikkuvuutta tai morfologiaa. Valdekoksibia ei pidetä teratogeenisenä rotalle eikä kaniinille. Kaniineilla esiintyi kuitenkin resorption ilmaantuvuuden lisääntymistä, poikueen pienenemistä, sikiöpainon lievää alenemista ja mahdollisesti hoitoon liittynyttä luuston epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä annoksilla, jotka eivät olleet emolle toksisia. Kerta-annoksen valdekoksibia saaneiden imettävien rottien maidossa todettiin valdekoksibin ja valdekoksibin aktiivisen metaboliitin pitoisuuksia, jotka olivat samaa luokkaa kuin emon plasmassa. Rotille tehdyssä peri-/postnataalisessa tutkimuksessa poikasten kuolleisuus syntymän jälkeen lisääntyi, kun altistus oli noin 5 7-kertainen verrattuna ihmisen hoitoaltistukseen annoksella 20 mg vuorokaudessa. Tiineys pitkittyi kaikissa ryhmissä, jotka altistettiin valdekoksibille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, esigelatinoitu tärkkelys (maissi), kroskarmelloosinatrium ja magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste sisältää titaanidioksidia (E 171), hypromelloosia (E 464), makrogoli 400:aa, polysorbaatti 80:tä (E 433). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 11
6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 5 tablettia 10 tablettia 20 tablettia 30 tablettia 50 tablettia 100 tablettia PVC/alumiinikalvosta tehdyt läpipainopakkaukset 30 x 1 tablettia 100 x 1 tablettia PVC/alumiinikalvosta tehdyt yksittäispakatut läpipainopakkaukset 300 tablettia 500 tablettia HDPE-purkit Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pharmacia-Pfizer EEIG Hillbottom Road High Wycombe Buckinghamshire HP12 4PX Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bextra 20 mg, tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 20 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg valdekoksibia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen, kapselin muotoinen tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle 20 ja toiselle puolelle 7815. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Nivelrikon ja nivelreuman oireiden lievitys. Primaarisen dysmenorrean hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Bextran voi ottaa ruoan kanssa tai ilman sitä (ks. kohta 5.2). Nivelrikko ja nivelreuma: Suositusannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Jotkut potilaat voivat saada lisähyötyä 20 mg:n annoksesta kerran vuorokaudessa. Enimmäissuositusannos on 20 mg kerran vuorokaudessa. Primaarisen dysmenorrean hoito: Suositusannos oireiden lievitykseen on 40 mg kerran vuorokaudessa tarvittaessa. Ensimmäisenä hoitopäivänä potilaalle voidaan tarvittaessa antaa yksi ylimääräinen 40 mg:n annos. Sen jälkeen suurin suositeltu annos on 40 mg kerran vuorokaudessa. Iäkkäät potilaat: Jos potilas on iäkäs (> 65 vuotta) ja etenkin jos hän painaa alle 50 kiloa, hoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella nivelrikossa ja nivelreumassa (10 mg kerran vuorokaudessa) (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta: Annostusta ei yleensä tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka A). Jos hänellä on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child- Pughin luokka B), hoito on aloitettava varovaisesti. Nivelrikossa ja nivelreumassa on käytettävä pienintä suositusannosta (10 mg kerran vuorokaudessa), eikä annostus saa ylittää 20 mg:aa primaarisessa dysmenorreassa. Kliinisiä kokemuksia valmisteen käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C) ei ole, joten valmistetta ei saa käyttää näillä potilailla (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta: Farmakokinetiikan perusteella annostusta ei tarvitse sovittaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma 30 80 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta tai taipumusta nesteretentioon (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 13
Lapset ja nuoret: Bextraa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla. Siksi sen käyttöä näille potilaille ei suositella. 4.4 Vasta-aiheet Anamneesissa yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Anamneesissa yliherkkyys sulfonamideille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Anamneesissa bronkospasmeja, äkillistä nuhaa, nenäpolyyppeja, angioneuroottista edeemaa, nokkosihottumaa tai allergiatyyppisiä reaktioita asetyylisalisyylihapon tai ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden tai muiden syklo-oksigenaasi-2 (COX-2)-selektiivisten estäjien käytön jälkeen. Viimeinen raskauskolmannes ja imetys (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Aktiivinen peptinen haavauma tai maha-suolikanavan verenvuoto. Tulehduksellinen suolistosairaus. Vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varovaisuutta on noudatettava valdekoksibin annossa sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen, koska tällaisella potilaalla haittavaikutusten, kuten äkillisen aivoverisuonisairauden, munuaisten toimintahäiriön tai rintalastan haavan komplikaation (infektio, haavan avautuminen), riski saattaa olla suurentunut. Se saattaa olla suurentunut erityisesti silloin, jos potilaalla on anamneesissa aivoverisuonisairaus tai hänen painoindeksinsä on > 30 kg/m 2 (ks. kohta 4.8). Valdekoksibilla hoidetuilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen vaikeita ihoreaktioita, mukaan lukien eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohta 4.8). Valdekoksibin käyttö on lopetettava heti, jos potilaalla ilmenee ihottumaa. Ihoreaktioiden riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on aiemmin ilmennyt sulfonamidiallergiaa (ks. kohta 4.3). Valdekoksibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu yliherkkyysreaktioita (anafylaksia ja angioedeemaa) (ks. kohta 4.8). Osa näistä reaktioista on ilmennyt potilailla, joille sulfonamidit ovat jo joskus aiemmin aiheuttaneet allergiatyyppisiä reaktioita (ks. kohta 4.3). Valdekoksibin käyttö on lopetettava heti, jos potilaalla ilmenee merkkejä yliherkkyydestä. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa hypertensio tai sydämen vajaatoiminta tai jokin muu nesteretentiolle altistava tila. Koska prostaglandiinisynteesin esto voi heikentää munuaisten toimintaa ja aiheuttaa nesteretentiota, varovaisuutta on noudatettava valdekoksibin annossa potilaalle, jolla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta 4.2). Kuten muillakin eisteroidisilla tulehduskipulääkkeillä, nesteretentiota, edeemaa ja hypertensiota on havaittu joillakin potilailla, jotka ovat saaneet 10 20 mg/vrk valdekoksibia pitkäaikaisesti (ks. kohta 5.1). Tällaiset vaikutukset voivat olla annoksesta riippuvaisia, ja niitä todetaan useammin silloin, kun annokset ovat suurempia kuin mitä pitkäaikaiseen antoon suositellaan. Valdekoksibihoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella potilailla, joilla on anamneesissa hypertensio tai sydämen vajaatoiminta tai muu nesteretentiolle altistava tila. Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibihoito aloitetaan potilaalle, joka on dehydroitunut. Tällöin on suositeltavaa nesteyttää potilas, ennen kuin valdekoksibihoito aloitetaan. 14
Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia käytetään potilaalla, jolla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka B) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Valdekoksibi saattaa peittää kuumeen (ks. kohta 5.1). Yksittäistapauksissa on kuvattu pehmytkudosinfektioiden pahenemista ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä ja valdekoksibin ei-kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.3). Valdekoksibia saavan leikkauspotilaan leikkaushaavaa on seurattava infektion merkkien varalta. Valdekoksibilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt maha-suolikanavan yläosan perforaatioita, haavaumia ja verenvuotoja. Siksi varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa mahasuolikanavan sairaus, kuten haavauma tai tulehduksellinen tila, tai jos hänellä on erityinen riski sairastua sellaiseen. Iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on merkittävä muu sairaus, voi olla suurentunut riski saada sydämen toimintahäiriö sekä maha-suolikanavan yläosaan ja munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia. Siksi näiden potilaiden tilaa on seurattava lääketieteellisesti asianmukaisella tavalla. Koska valdekoksibilla ei ole verihiutalevaikutuksia, se ei korvaa asetyylisalisyylihappoa sydän- ja verisuonitautien estohoidossa (ks. kohta 4.5). Varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan samanaikaisesti varfariinin kanssa (ks. kohta 4.5). Muiden tunnetusti COX-2:ta estävien lääkevalmisteiden tavoin myöskään valdekoksibia ei suositella naisille, jotka suunnittelevat raskautta (ks. kohdat 4.6 ja 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Potilasta, joka saa verenhyytymistä estävänä hoitona varfariinia tai vastaavanlaisia lääkeaineita, on seurattava etenkin parina ensimmäisenä päivänä valdekoksibihoidon aloittamisen tai muuttamisen jälkeen, koska tällaisella potilaalla verenvuotokomplikaatioiden riski on suurentunut. Valdekoksibi ei vaikuttanut asetyylisalisyylihapon välittämään verihiutaleiden aggregaation estoon eikä vuotoaikoihin, kun sitä annettiin asetyylisalisyylihapon kanssa parenteraalisesti aihiolääkkeenä, parekoksibinatriumina. Kliinisten tutkimusten mukaan valdekoksibia voidaan käyttää samanaikaisesti sydän- ja verisuonitautien estohoidossa käytettävän pienen asetyylisalisyylihappoannoksen kanssa (ks. kohta 4.4). Pienen asetyylisalisyylihappoannoksen anto valdekoksibin kanssa suurentaa kuitenkin maha-suolikanavan haavaumien tai muiden komplikaatioiden riskiä verrattuna pelkän valdekoksibin käyttöön. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet saattavat vähentää nesteenpoistolääkkeiden ja verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden vaikutusta. Kuten ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, äkillisen munuaisten vajaatoiminnan riski voi suurentua, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti ACEestäjien tai nesteenpoistolääkkeiden kanssa. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja syklosporiinin tai takrolimuusin samanaikaisen annon on arveltu lisäävän syklosporiinin ja takrolimuusin munuaistoksista vaikutusta. Munuaisten toimintaa on seurattava, jos valdekoksibia ja jotakin näistä lääkevalmisteista annetaan samanaikaisesti. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset valdekoksibin farmakokinetiikkaan Ihmisellä valdekoksibin metaboliaa välittävät pääasiassa CYP3A4- ja 2C9-isoentsyymit. Siksi varovaisuutta on noudatettava, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti CYP3A4:ää ja 2C9:ää tunnetusti estävien lääkevalmisteiden kanssa. Plasma-altistus (AUC) valdekoksibille lisääntyi 62 %, kun valdekoksibi annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa (pääasiassa CYP2C9-estäjä) ja 38 %, kun valdekoksibi annettiin samanaikaisesti 15
ketokonatsolin kanssa (CYP3A4-estäjä). Valdekoksibihoito on aloitettava pienimmällä suositusannoksella, jos potilasta hoidetaan myös flukonatsolilla tai ketokonatsolilla. Kun valdekoksibia (40 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin 12 päivän ajan samanaikaisesti CYP3A4:ää indusoivan fenytoiinin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, plasma-altistus (AUC) valdekoksibille väheni 27 %. Valdekoksibin plasma-altistuksen väheneminen oli odotettavissa, kun otetaan huomioon fenytoiinin entsyymejä tunnetusti indusoivat ominaisuudet, mutta vähenemistä ei pidetty kliinisesti merkittävänä. Siksi valdekoksibin annosta ei tarvitse suurentaa samanaikaisessa annossa fenytoiinin kanssa. Lääkärin olisi kuitenkin otettava nämä tulokset huomioon, silloin kun valdekoksibia annetaan CYP3A4:ää indusoivien aineiden, kuten karbamatsepiinin ja deksametasonin, kanssa. Valdekoksibin AUC-arvo voi pienentyä kliinisesti merkittävästi, jos valdekoksibia annetaan samanaikaisesti entsyymejä voimakkaammin indusoivien aineiden, kuten rifampisiinin, kanssa. Valdekoksibin anto antasidin (alumiini-/magnesiumhydroksidi) kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin imeytymisnopeuteen tai -asteeseen. Valdekoksibin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan Valdekoksibihoito (40 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) kolminkertaisti dekstrometorfaanin (CYP2D6-substraatti) pitoisuudet plasmassa. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP2D6:n kautta ja joilla on kapea terapeuttinen leveys (esim. flekainidi, propafenoni, metoprololi). Plasma-altistus 40 mg:lle omepratsolia (CYP2C19-substraatti) kerran vuorokaudessa lisääntyi 46 % sen jälkeen, kun valdekoksibia annettiin 40 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan; plasmaaltistus valdekoksibille ei sen sijaan muuttunut. Nämä tulokset osoittavat, että vaikka valdekoksibi ei metaboloidukaan CYP2C19:n välityksellä, se saattaa estää tätä isoentsyymiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun valdekoksibia annetaan CYP2C19-substraateiksi tiedettyjen lääkevalmisteiden (esim. omepratsolin, fenytoiinin, diatsepaamin tai imipramiinin) kanssa. Yhteisvaikutustutkimuksissa, joissa nivelreumapotilaille annettiin viikottain metotreksaattia lihakseen, suun kautta annettu valdekoksibi (40 mg kahdesti vuorokaudessa) ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi metotreksaatin pitoisuuksiin plasmassa. Metotreksaattiin liittyvän toksisuuden riittävää seurantaa on kuitenkin harkittava, kun näitä kahta lääkevalmistetta annetaan samanaikaisesti. Valdekoksibin (40 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) ja litiumin samanaikainen anto pienensi merkitsevästi litiumin puhdistumaa seerumissa (25 %) ja munuaisissa (30 %), niin että altistus seerumissa oli 34 % suurempi kuin pelkällä litiumilla. Litiumin pitoisuuksia seerumissa olisi seurattava tarkoin silloin, kun litiumia saavalla potilaalla aloitetaan valdekoksibihoito tai sitä muutetaan. Litiumkarbonaatti (450 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan) ei vaikuttanut valdekoksibin farmakokinetiikkaan. Valdekoksibi (40 mg kahdesti vuorokaudessa) esti etinyyliestradiolin (EE) ja noretisteronin yhdistelmäehkäisytabletin (35 mikrog/1 mg:n yhdistelmä) metaboliaa. Plasma-altistus EE:lle lisääntyi 34 % ja noretisteronille 20 %. Tämä EE-pitoisuuden kasvu olisi otettava huomioon, kun valitaan ehkäisytablettivalmistetta käytettäväksi samanaikaisesti valdekoksibin kanssa. EE-altistuksen suureneminen voi lisätä ehkäisytablettivalmisteisiin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuutta (esim. laskimoiden tromboemboliset tapahtumat naisilla, jotka kuuluvat riskiryhmään). Valdekoksibin samanaikainen anto glibenklamidin (CYP3A4-substraatti) kanssa ei vaikuttanut glibenklamidin farmakokinetiikkaan (altistus) eikä farmakodynamiikkaan (verensokeri ja insuliinitasot). Injisoitavat anesteetit: Valdekoksibin laskimonsisäinen anto aihiolääkkeenä, parekoksibinatriumina, ei vaikuttanut laskimonsisäisen propofolin (CYP2C9-substraatti) eikä laskimonsisäisen midatsolaamin (CYP3A4-substraatti) farmakokinetiikkaan (metaboliaan ja altistukseen) eikä farmakodynamiikkaan (EEG-vaikutukset, psykomotoriset testit ja herääminen nukutuksesta). Samanaikaisesti annettu 16
valdekoksibi ei myöskään vaikuttanut kliinisesti merkittävästi suun kautta annetun midatsolaamin CYP3A4-välitteiseen metaboliaan maksassa ja suolistossa. Valdekoksibi ei vaikuttanut merkitsevästi laskimonsisäisen fentanyylin eikä laskimonsisäisen alfentaniilin (molemmat CYP3A4-substraatteja) farmakokinetiikkaan, kun niitä annettiin samanaikaisesti laskimonsisäisen parekoksibinatriumin kanssa. Inhalaatioanesteetit: Erillisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Tutkimuksissa, joissa valdekoksibia annettiin ennen leikkausta, ei saatu näyttöä farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta valdekoksibin ja typpioksiduulin tai isofluraanin välillä (ks. kohta 5.1). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Muiden COX-2:ta estävien lääkevalmisteiden tavoin valdekoksibia ei suositella naisille, jotka suunnittelevat raskautta (ks. kohdat 4.4, 5.1 ja 5.3). Valdekoksibia ei saa käyttää viimeisen raskauskolmanneksen aikana, koska se muiden prostaglandiinisynteesiä tunnetusti estävien lääkevalmisteiden tavoin saattaa aiheuttaa sikiön valtimotiehyen (ductus arteriosus) ennenaikaisen sulkeutumisen tai kohdun inertiaa (ks. kohdat 4.3, 5.1 ja 5.3). Valdekoksibia pitäisi käyttää ensimmäisen ja toisen raskauskolmanneksen tai synnytyksen aikana vain, jos mahdollinen hyöty potilaalle arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sikiölle. Valdekoksibin käytöstä raskauden tai synnytyksen aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimuksissa on osoitettu vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). Riskiä ihmiselle ei tunneta. Imetys: Valdekoksibi ja yksi valdekoksibin aktiivinen metaboliitti kulkeutuvat rottien rintamaitoon. Ei tiedetä, kulkeutuuko valdekoksibi ihmisen rintamaitoon. Valdekoksibia ei saa antaa imettäville naisille (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valdekoksibin vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Jos potilaalla kuitenkin ilmenee pyörrytystä, huimausta tai uneliaisuutta valdekoksibihoidon aikana, hänen ei pitäisi ajaa autoa eikä käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Valdekoksibin kliinistä turvallisuutta on arvioitu yli 10 000 potilaalla. Tähän joukkoon kuuluneista artriittipotilaista yli 2 500:aa hoidettiin yli 6 kuukautta ja yli 600:aa vähintään yhden vuoden ajan. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyi enemmän valdekoksibilla kuin lumelääkkeellä. Niitä ilmoitettiin 4 824 potilaalla, jotka saivat valdekoksibia 10 40 mg kerta-annoksena tai toistuvina annoksina (enintään 80 mg/vrk) 24 lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jotka koskivat akuuttia kipua (hammaskirurgia, gynekologinen kirurgia, tyrän korjausleikkaus, ortopedinen kirurgia tai sepelvaltimon ohitusleikkaus sekä primaarinen dysmenorrea) ja artriittia (nivelrikko ja nivelreuma). Haittavaikutusten vuoksi osallistumisensa keskeytti valdekoksibia saaneista potilaista 2,3 % akuuttia kipua koskeneissa tutkimuksissa ja 6,8 % artriittitutkimuksissa ja lumelääkettä saaneista vastaavasti 1,6 % ja 6,0 %. Yleiset (>1/100, <1/10) Autonominen hermosto: suun kuivuminen, hypertensio Yleisluontoiset häiriöt: perifeerinen edeema Maha-suolikanava: täyteydentunne vatsassa, vatsakipu, hammaskuoppatulehdus, esimerkiksi hampaanpoiston jälkeen, ripuli, ruoansulatushäiriöt, röyhtäily, pahoinvointi Psyyke: unettomuus, uneliaisuus Punasolut: anemia 17
Hengitysjärjestelmä: yskiminen, nielutulehdus, sivuontelotulehdus Iho ja ihonalaiset kerrokset: kutina, ihottuma Virtsatiet: virtsatietulehdus Melko harvinaiset (>1/1 000, <1/100) Autonominen hermosto: voimistunut hypertensio, pyörtyminen Yleisluontoiset häiriöt: epänormaali seroosi vuoto rintalastan haavasta, allergian paheneminen, yleistynyt edeema, periorbitaalinen turvotus, haavatulehdus Sydän ja verisuonisto: sydämen vajaatoiminta Keskus- ja ääreishermostot: lihasjänteyden lisääntyminen, hypestesia, parestesia Maha-suolikanava: pohjukaissuolitulehdus, maha-suolitulehdus, mahalaukun ja pohjukaissuolen haavautuminen, gastroesofageaalinen refluksi, suutulehdus Sydämen syke ja rytmi: sydämentykytys Maksa ja sappitiet: suurentuneet ASAT- ja ALAT-arvot Aineenvaihdunta ja ravitsemustila: suurentunut alkalisen fosfataasin arvo, suurentunut seerumin ureatyppiarvo, suurentunut kreatiniiniarvo, suurentunut kreatiinikinaasiarvo, painonnousu Verihiutaleet, verenvuodot ja verenhyytyminen: mustelmat Psyyke: ahdistus, sekavuus, hermostuneisuus Elimistön vastustuskyky: kandidiaasi, virusinfektio Hengitysjärjestelmä: bronkospasmi, keuhkokuume Iho ja ihonalaiset kerrokset: nokkosihottuma Aistit: makuaistin muutokset Virtsatiet: albuminuria, hematuria, oliguria Verisuonet (ei sydämen): hematooma Näköaisti: näön hämärtyminen, silmän sidekalvotulehdus Harvinaiset (>1/10 000, <1/1 000) Keskus- ja ääreishermostot: dysfonia Maha-suolikanava: ulosteen verisyys, veren oksentaminen, suolen tukkeutuminen Verihiutaleet, verenvuodot ja verenhyytyminen: trombosytopenia Psyyke: masennus Iho ja ihonalaiset kerrokset: angioedeema, valolle herkistyminen Virtsatiet ja sukupuolielimet: munuaistulehdus Verisuonet (ei sydämen): aivoverisuonihäiriö Valkosolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmä: leukopenia Haittavaikutusten, kuten aivoverisuonitapahtuman, munuaisten toimintahäiriön tai rintalastan leikkaushaavan komplikaation, riski voi olla suurentunut potilaalla, joka saa sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen valdekoksibia 80 mg/vrk. Seuraavia harvinaisia, vakavia haittavaikutuksia on esiintynyt ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä, eikä niitä voi poissulkea valdekoksibilla: akuutti munuaisten vajaatoiminta, hepatiitti. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu seuraavia reaktioita: anafylaktiset reaktiot, angioedeema, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, eksfoliatiivinen dermatiitti ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Yliannoksen saaneelle potilaalle tulisi antaa oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Valdekoksibi ei poistu hemodialyysissa. Diureesista tai virtsan alkalisaatiosta ei ehkä ole hyötyä, koska valdekoksibi sitoutuu valkuaisaineisiin suuressa määrin. 18
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: koksibit, ATC-koodi: M01AH03 Valdekoksibin vaikutusmekanismi perustuu syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2) välittämän prostaglandiinisynteesin estoon. Syklo-oksigenaasi vastaa prostaglandiinien muodostamisesta. Kaksi isoentsyymiä, COX-1 ja COX-2, on tunnistettu. COX-2 on se isoentsyymi, jota tulehdusta edistävien ärsykkeiden on osoitettu indusoivan. Sen sanotaan olevan kivun, tulehduksen ja kuumeen prostanoidivälittäjäaineiden synteesin ensisijainen aiheuttaja. Hoitoannoksina valdekoksibi estää selektiivisesti COX-2:ta, jota tarvitaan sekä perifeeristen että sentraalisten prostaglandiinien synteesissä. Se ei estä COX-1:tä, mikä säästää tästä riippuvaisia fysiologisia kudosprosesseja, erityisesti mahalaukussa, suolistossa ja verihiutaleissa. COX-2:n arvellaan osallistuvan myös ovulaatioon, implantaatioon, valtimotiehyen sulkeutumiseen ja keskushermoston toimintoihin (kuumeen induktioon, kipuaistimukseen ja kognitiiviseen toimintaan). Nivelrikko: Valdekoksibia on arvioitu kuudessa satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksissa hoidettiin noin 2 670:tä nivelrikkopotilasta 6 52 viikon ajan. Kun kivun, jäykkyyden ja fyysisen toimintakyvyn yhdistelmää arvioitiin kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli lonkan tai polven nivelrikko, 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa tuotti merkitsevästi paremman tuloksen kuin lumelääke ja samanveroisen tuloksen kuin 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. Artriittikivun ilmoitettiin lievittyvän 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta. 26-viikkoisessa tutkimuksessa, johon osallistui polven tai lonkan nivelrikkoa sairastaneita potilaita (joista joillakin oli nivelrikkoa myös käsissä ja/tai selkärangassa), arvioitiin, että 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa oli kliinisesti verrattavissa 75 mg:aan diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Nivelreuma: Valdekoksibia on arvioitu viidessä satunnaistetussa, kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa 2 684:ää potilasta hoidettiin valdekoksibilla 6 26 viikon ajan. Kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa, joissa arvioitiin nivelreuman kliinisen tilan, laboratorioarvojen ja toimintakyvyn yhdistelmää sekä nivelkivun ja -aristuksen vähenemistä, 10 mg ja 20 mg valdekoksibia oli ylivertainen lumelääkkeeseen verrattuna ja samanveroinen kuin 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. 26-viikkoisessa tutkimuksessa, jossa valdekoksibia annettiin 20 mg ja 40 mg kerran vuorokaudessa, sen tehokkuus oli samaa luokkaa kuin 75 mg:lla diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. 40 mg valdekoksibia ei kuitenkaan tuottanut lisähyötyä verrattuna 20 mg:aan valdekoksibia. Valdekoksibia on käytetty tehokkaasti yhdessä kortikosteroidien ja/tai tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden, kuten metotreksaatin, kultasuolojen ja hydroksiklorokiinin, kanssa. Primaarinen dysmenorrea: Primaarisessa dysmenorreassa suurin osa potilaista tarvitsi vain yhden 40 mg:n valdekoksibiannoksen kuukautiskivun lievittämiseksi. Maha-suolikanavan tutkimukset: Tähystyksessä havaittavien maha- ja pohjukaissuolihaavaumien ilmaantuvuutta on selvitetty 1 866 nivelrikkopotilaalla kahdessa 12-viikkoisessa tutkimuksessa. Potilailla, jotka saivat 10 mg ja 20 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa, haavaumien ilmaantuvuus (3 7 %) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin potilailla, jotka saivat joko 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa (13 %), 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa (16 %) tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (17 %). Lumelääkkeellä haavaumien ilmaantuvuus oli 6 7 %. 26-viikkoisessa tutkimuksessa 1 217 nivelrikko- tai nivelreumapotilasta tähystettiin sen jälkeen, kun he olivat 14 viikon ajan saaneet joko 20 mg tai 40 mg valdekoksibia kahdesti vuorokaudessa tai 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa. Maha- ja pohjukaissuolihaavoja esiintyi merkitsevästi vähemmän potilailla, jotka saivat jompaakumpaa valdekoksibiannosta (4 % ja 8 %) verrattuna potilaisiin, jotka saivat naprokseenia (18 %). Toisessa 26-viikkoisessa tutkimuksessa 722 nivelreumapotilasta tähystettiin vain tutkimuksen lopussa. Nämä potilaat saivat joko 20 mg tai 19
40 mg valdekoksibia kerran vuorokaudessa tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Mahaja pohjukaissuolihaavaumia esiintyi jompaa kumpaa valdekoksibiannosta saaneilla potilailla merkitsevästi vähemmän (4 6 %) kuin diklofenaakilla hoidetuilla potilailla (16 %). Prospektiivisessa analyysissa, johon otettiin 7 434 nivelrikko- ja nivelreumapotilasta kahdeksasta 12 26-viikkoisesta kontrolloidusta tutkimuksesta, haavauman komplikaatioiden (vaikeiden verenvuotojen, perforaatioiden tai tukkeutumien) ilmaantuvuus vuositasolla oli merkitsevästi pienempi (0,67 %) potilailla, jotka saivat 5 80 mg/vrk valdekoksibia, kuin potilailla, jotka saivat vertailulääkkeinä käytettyjä ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (1,97 %): 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa, 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ilmaantuvuusluku valdekoksibilla oli suurempi kuin lumelääkkeellä (0,0 %), 5-80 mg/vrk valdekoksibia ei eronnut lumelääkkeestä tilastollisesti merkitsevästi. Terapeuttinen annosväli nivelrikossa ja nivelreumassa on 10-20 mg vuorokaudessa. Munuaisvaikutukset: Valdekoksibin munuaisvaikutuksia verrattuna lumelääkkeeseen ja tavanomaisiin ei-steroidisiin tulehduskipulääkkeisiin on arvioitu prospektiivisilla analyyseilla, joissa munuaistapahtumat määriteltiin etukäteen. Analyyseissa yhdistettiin tulokset viidestä lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella kontrolloidusta 12-viikkoisesta artriittitutkimuksesta, joihin osallistui 1 806 nivelrikko- tai nivelreumapotilasta. Potilaat saivat valdekoksibia joko 10 mg tai 20 mg vuorokaudessa. Tässä analyysissa havaittu munuaistapahtumien ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurempi potilailla, jotka saivat joko 10 mg tai 20 mg valdekoksibia vuorokaudessa (3 4 %); 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa (7 %), 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa (2 %) tai 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (4 %) kuin potilailla, jotka saivat lumelääkettä (1 %). Kaikissa hoitoryhmissä suurin osa munuaistapahtumista ilmeni joko edeemana tai verenpaineen pahenemisena. Verihiutaletutkimukset: Eräässä pienten toistuvan annon tutkimusten sarjassa, johon osallistui terveitä nuoria ja iäkkäitä (> 65 vuotta) koehenkilöitä, 10-40 mg valdekoksibia kerta-annoksina tai toistuvasti kahdesti vuorokaudessa enintään seitsemän vuorokauden ajan ei vaikuttanut verihiutaleiden aggregaatioon eikä vuotoaikaan lumelääkkeeseen verrattuna. Joidenkin COX-1:tä estävien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja COX-2-selektiivisten estäjien välinen ero verihiutaleita estävässä toiminnassa voi olla kliinisesti merkittävä potilailla, joilla on riski saada tromboembolisia tapahtumia. COX-2-selektiiviset estäjät vähentävät systeemisen (ja siten mahdollisesti endoteliaalisen) prostasykliinin muodostumista vaikuttamatta verihiutaleiden tromboksaaniin. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Valdekoksibin pitkäaikaiseen käyttöön (6-52 viikkoa) nivelrikossa ja nivelreumassa ei liittynyt vakavien sydän- ja verisuonitautien riskin suurenemista huolimatta jo entuudestaan olemassa olleesta sydän- ja verisuonitautien riskistä: sydänlihas-, ääreisverenkierto- tai aivoverisuonityyppisten haittavaikutusten ilmaantuvuus vuositasolla oli 10 mg:lla valdekoksibia (1,2 %) ja 20 mg:lla valdekoksibia (1,0 %) samaa luokkaa kuin seuraavilla COX-1:tä estävillä ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä: 500 mg naprokseenia kahdesti vuorokaudessa, 800 mg ibuprofeenia kolmesti vuorokaudessa ja 75 mg diklofenaakkia kahdesti vuorokaudessa (2,0 %). Lumelääkkeellä ilmaantuvuus oli 1,2 %. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Valdekoksibi imeytyy nopeasti, ja enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 3 tunnissa. Suun kautta annetun valdekoksibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 83 %. Kun valdekoksibia annettiin erittäin rasvaisen aterian yhteydessä, ruoka ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin huippupitoisuuteen plasmassa (C max ) eikä imeytymisasteeseen (AUC), mutta huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa kulunut aika (T max ) piteni 1 2 tunnilla. Valdekoksibin anto antasidin (alumiini-/magnesiumhydroksidin) kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi valdekoksibin imeytymisnopeuteen tai asteeseen. Suun kautta annetun valdekoksibin biologinen hyötyosuus ei eronnut kliinisesti merkittävästi laskimoon aihiolääke parekoksibinatriumina annetun valdekoksibin hyötyosuudesta. 20