1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Etalpha 0,5 mikrog kapseli, pehmeä VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Alfakalsidoli 0,5 mikrog Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä Valmisteen kuvaus: vaaleanpunainen, ellipsinmuotoinen, läpinäkymätön pehmeä liivatekapseli 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Endogeenisen 1,25(OH) 2 D 3 -tason laskusta johtuvien kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttamat sairaudet kuten munuaisperäinen osteodystrofia, eri syistä johtuva osteomalasia sekä idiopaattinen ja postoperatiivinen hypoparatyreoosi. 4.2 Annostus ja antotapa Tarvittava Etalpha-annos on yksilöllinen. Annosteltaessa suun kautta hoito aloitetaan aikuisilla ja yli 20 kg painavilla lapsilla yleensä 1-2 mikrog:lla/vrk. Ylläpitohoidossa tavallisimmin sopivaksi annokseksi on osoittautunut 0,5-2 mikrog/vrk, mutta vuorokausiannosta voidaan nostaa tarpeen mukaan, ja tarvittava annos voi joskus olla jopa 6 mikrog/vrk. Alle 20 kg painavilla lapsilla alkuannos on yleensä 0,05 mikrog/kg/vrk. Ylläpitoannos määräytyy vasteen mukaan. 4.3 Vasta-aiheet Hyperkalsemia. Tiedossa oleva yliherkkyys alfakalsidolille tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Alfakalsidolihoidossa olevien potilaiden seerumin kalsium-, fosfaatti-, parathormonija alkalinen fosfataasi-arvoja tulee seurata säännöllisesti. Etalpha kapseleilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä hyperkalsemiaa. Tästä syystä potilaille tulee kertoa hyperkalsemian oireista. Ensioireita ovat heikotus, väsymys, voimattomuus, pahoinvointi, lihaskipu, nivelsärky, luustokipu, ruokahaluttomuus, oksentelu, ripuli, ummetus, suun kuivuminen, makuhäiriöt, metallin maku suussa, päänsärky, huimaus. Jos hyperkalsemiaa esiintyy tai jos seerumin kalsium ja fosfaattiarvot ylittävät pitkittyneesti tavoitetason, hoito tulee keskeyttää vähintään viikon ajaksi kunnes 1
seerumin kalsiumpitoisuus normalisoituu. Tämän jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (puolet aiemmasta annoksesta). Munuaisperäistä osteodystrofiaa sairastavia potilaita hoidettaessa voidaan käyttää fosfaattia sitovaa lääkitystä seerumin fosfaattipitoisuuden pitämiseksi mahdollisimman lähellä tavoitetasoa. Seerumin parathormonitason liiallista laskua tulee välttää. Dialyysipotilailla parathormonin seerumitasot tulee olla hoitosuosituksen mukaiset. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on sydänglykosidilääkitys (esim. digitalis), tai joilla on toistuvia rytmihäiriöitä, koska hyperkalsemia voi aiheuttaa rytmihäiriöitä näillä potilailla. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa munuaiskivitautia, sydämen rytmihäiriötä tai valtimonkovettumistautia sairastavia potilaita, koska hyperkalsemia voi pahentaa näitä sairauksia. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on sarkoidoosi, tuberkuloosi tai muu granulomatoosisairaus, koska nämä sairaudet lisäävät D- vitamiinihoitoon liittyvää hyperkalsemiariskiä. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaesssa potilaita, joilla on tiatsidi nesteenpoistolääkitys, koska näillä potilailla on lisääntynyt riski hyperkalsemian muodostumiselle. Etalpha sisältää seesamiöljyä, joka voi aiheuttaa harvinaisena vakavia allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antikonvulsanttien (barbituraatit tai fenytoiini) tai muiden maksaa indusoivien lääkkeiden (esim. rifampisiini) samanaikainen käyttö voi vaatia Etalpha-annoksen suurentamista toivotun vaikutuksen saamiseksi johtuen maksan entsyymien induktiosta. Samanaikainen hoito tiatsidi nesteenpoistolääkkeiden, kalsiumia sisältävien valmisteiden tai muiden D-vitamiinia sisältävien valmisteiden kanssa voi lisätä hyperkalsemiariskiä. Samanaikainen sydänglykosidilääkitys lisää sydämen rytmihäiriöriskiä. Magnesiumia sisältävien antasidien samanaikainen käyttö Etalpha kapseleiden kanssa voi lisätä hypermagnesemiariskiä. Samanaikainen kolestyramiinin käyttö saattaa häiritä alfakalsidolin imeytymistä. Tämän estämiseksi Etalpha kapselit tulee ottaa vähintään 1 tunti ennen kolestyramiinin ottamista tai 4-6 tuntia sen jälkeen. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Etalpha kapseleiden käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole riittävästi kliinistä kokemusta. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Mahdollisesta riskistä ihmiselle ei ole varmuutta. Valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, paitsi jos lääkäri katsoo sen ehdottoman tarpeelliseksi. 2
Imetys: Alfakalsidolin epäillään erittyvän rintamaitoon. Imeväisen hyperkalsemia ei ole poissuljettu käytettäessä suuria annoksia. Koska tietoa ei ole riittävästi, imetystä ei suositella alfakalsidolihoidon aikana 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Etalpha valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa Etalpha-hoitoa on saanut yli 500 potilasta ja näistä 174:llä hoito on kestänyt vähintään 6 kuukautta. Kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella 16 % potilaista voidaan odottaa kokevan ei-toivottuja haittavaikutuksia, jotka pääosin eivät ole vakavia ja ovat annossidonnaisia. Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat hyperkalsemia ja hyperkalsiuria, jotka liittyvät D-vitamiinin liika-annostukseen. Hyperkalsemian ensioireita ovat heikkous, väsymys, voimattomuus, pahoinvointi, myalgia, nivelkipu, luustokipu, ruokahaluttomuus, oksentelu, ripuli, ummetus, suun kuivuminen, makuhäiriö, metallin maku suussa, päänsärky, huimaus. Vakavamman hyperkalsemian yhteydessä voi esiintyä seuraavia oireita: sydämen rytmihäiriö, sekavuus, unisuus, tajunnanhäiriö, unettomuus, levottomuus, pitkäaikainen jano (polydipsia), runsasvirtsaisuus (polyuria), kuivuminen (dehydraatio.) Pitkään jatkunut hyperkalsemia voi aiheuttaa verisuonten kalkkiutumista erityisesti valtimoissa ja muissa pehmytkudoksissa (sydänlihas, sydänläpät, aivot, haima, iho, niveltäympäröivä kudos), mikä voi johtaa vaikeuasteiltaan erilaisiin elinvaurioihin. Pitkään jatkunut hyperkalsemia voi aiheuttaa nefrokalsinoosia/ nefrolitiaasia ja munuaisten vajaatoimintaa tai vaikeuttaa jo olemassaolevaa vajaatoimintaa. Näiden haittavaikutusten vakavuus ja ennuste riippuvat Etalpha kapseleiden annostuksesta ja siitä kuinka kauan seerumin kalsiumarvot ovat olleet korkealla. Ohessa kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset. Mukana ovat myös myyntiluvan saamisen jälkeen vastaanotetut haittavaikutusraportit, lukuunottamatta hyperkalsemia. Näiden tapausten yleisyys ei ole tiedossa. Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100 ja < 1/10 Melko harvinainen 1/1000 ja < 1/100 Harvinainen 1/10,000 ja < 1/1000 Hyvin harvinainen < 1/10,000 Yleisyys ei tiedossa, (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hyvin yleinen: Hyperkalsemia Melko harvinainen: Metastaattiset kalsifikaatiot, hyperfosfatemia, pysyvästi korkeat seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuudet, ruokahaluttomuus Yleisyys ei tiedossa: Hypermagnesemia, vähentynyt ruokahalu 3
Immuunijärjestelmä: Yleisyys ei tiedossa (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Yliherkkyysreaktiot, joiden oireita ovat kuume, kylmänväreet, urtikaria ja kielen turpoaminen Hermosto: Melko harvinainen: Päänsärky, tunto- ja makuhäiriö Sydän: Melko harvinainen: Sydämen tykytys Verisuonisto: Melko harvinainen: Korkea verenpaine Ruoansulatuselimistö: Melko harvinainen: Pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, ripuli, dyspepsia Yleisyys ei tiedossa (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Kielen ja ikenien haavaumat Iho ja ihonalainen kudos: Yleinen: Kutina Yleisyys ei tiedossa (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Ihottuma (erytematoottinen, makulopapulaarinen, pustulaarinen), exfoliatiivinen dermatiitti Munuaiset ja virtsatiet: Yleinen: Hyperkalsiuria, Yleisyys ei tiedossa (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Munuaisten vajaatoiminta, nefrokalsinoosi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Melko harvinainen: Kalsinoosi, heikkous ja väsymys 4.9 Yliannostus Yliannostus on ilmenee hyperkalsemiana ja hyperkalsiuriana, kts. kohta 4.8. Hyperkalsemian hoito: alfakalsidolihoidon lopettaminen, matalakalsiumpitoinen ruokavalio, ja kalsiumia sisältävien ravintolisävalmisteiden käytön lopettaminen. Vaikeissa akuuteissa hyperkalsemiatapauksissa on varmistettava yleiset tukitoimet: on tärkeää huolehtia riittävästä nesteytyksestä ja diureesista. Potilasta nesteytetään tarvittaessa suonensisäisesti keittosuolaliuoksella. On tärkeää seurata sydänsähkökäyrää, munuaisfunktiota sekä kalsium- ja muita elektrolyyttiarvoja, varsinkin jos potilas käyttää digitalista. Seuraavat hoidot saattavat tulla kysymykseen riippuen potilaan kunnosta: glukokortikosteroidit loop-diureetit, bisfosfonaatit, kalsitoniini ja mahdollisesti matalakalsiuminen hemodialyysi tai peritoneaalinen dialyysi. 4
5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä, ATC-koodi: A11CC03 Etalpha kapseleiden sisältämä alfakalsidoli (1α-hydroksi-D 3 -vitamiini) eli 1α-hydroksikolekalsiferoli on aktiivin D-vitamiinin esiaste. Se muuttuu elimistössä fysiologiseksi 1,25-dihydroksi-D 3 -vitamiiniksi hydroksyloitumalla maksassa. Alfakalsidolin aktivoituminen on riippumaton munuaisten toiminnasta ja munuaisissa tapahtuvasta D-vitamiinin aktivoitumisesta. Tämän lisäksi alfakalsidolin edut muihin D-vitamiinijohdoksiin (D 2 -vitamiini, D 3 -vitamiini, dihydrotakysteroli) perustuvat siihen, että sen vaikutus alkaa ja päättyy nopeammin, joten sopivan hoitoannoksen määrittäminen on sitä käytettäessä helpompaa. Kliiniseltä teholtaan alfakalsidoli on osoittautunut 1,25-dihydroksi-D 3 vitamiinin veroiseksi ja vaikutuksiltaan sen kanssa samanlaiseksi. 1,25-dihydroksi-D 3 -vitamiini lisää kalsiumin ja fosfaatin absorptiota suolesta sekä nopeuttaa kalsiumin resorptiota vanhasta luusta. Lisäksi D-vitamiini lisää kalsiumin reabsorptiota ja mahdollisesti fosfaatin erittymistä munuaistubuluksissa. Täten D-vitamiini pitää yllä riittävää kalsiumpitoisuutta plasmassa, mikä on olennaista monille elintoiminnoille ja elimistön biokemiallisille reaktioille. Riittävä D-vitamiini- ja kalsiumpitoisuus on erityisen tärkeää lihassoluille sekä luuston uudismuodostukselle ja luuston mineralisaatiolle. 5.2 Farmakokinetiikka Plasman huippupitoisuus saavutetaan peroraalisella annostuksella noin 12 tunnin kuluttua. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa alfakalsidolin haittavaikutukset ovat johtuneet yliannostelusta ja sen aiheuttamasta hyperkalsemiasta. Akuutin toksisuuden tutkimuksissa hiirillä ja rotilla oraalinen LD 50 on noin 500 mikrog/kg. Suuret annokset pitkäaikaiskokeissa aiheuttivat hyperkalsemiaa ja pehmytosakalkkeumia, mikä johtuu liiallisesta D-vitamiinivaikutuksesta. Alfakalsidoli ei tässä suhteessa eroa muista D-vitamiinivalmisteista. Muiden johdosten ja natiivin D 3 -vitamiinin aiheuttama D-vitamiini-intoksikaatio on kuitenkin pitempikestoinen kuin alfakalsidolin, jonka puoliintumisaika on lyhyempi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Puhdistettu seesamiöljy, all-rac- -Tokoferoli (E307) Kapselin kuori: Liivate, glyseroli (E422), kaliumsorbaatti (E202), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172). 5
6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 0 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 30, 50, 100 kapselia läpipainopakkauksessa. Läpipainopakkaukset on valmistettu alumiinista/pvc:stä, ja niissä on polyamidi/alumiinikansi. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA LEO Pharma A/S, 55 Industriparken, DK-2750 Ballerup, Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO 13240 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23.11.1998/ 15.07.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18.01.2010 6