1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Quetiapin Sandoz 200 mg depottabletti Quetiapin Sandoz 300 mg depottabletti Quetiapin Sandoz 400 mg depottabletti

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Quetiapin Sandoz 200 mg depottabletti Quetiapin Sandoz 300 mg depottabletti Quetiapin Sandoz 400 mg depottabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 200 mg: Yksi depottabletti sisältää 200 mg ketiapiinia (ketiapiinifumaraattina) Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 40,70 mg laktoosimonohydraattia. 300 mg: Yksi depottabletti sisältää 300 mg ketiapiinia (ketiapiinifumaraattina) Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 61,05 mg laktoosimonohydraattia. 400 mg: Yksi depottabletti sisältää 400 mg ketiapiinia (ketiapiinifumaraattina) Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 81,40 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Depottabletti 200 mg: Keltaisia, pyöreitä, kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä depottabletteja, joissa on toisella puolella kaiverrus I2 ja toisella puolella ei mitään merkintöjä. Tabletin halkaisija 9,60 ± 0,2 mm 300 mg: Vaaleankeltaisia, pyöreitä, kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä depottabletteja, joissa on toisella puolella kaiverrus Q300 ja toisella puolella ei mitään merkintöjä. Tabletin halkaisija 11,20 ± 0,2 mm 400 mg: Valkoisia, pyöreitä, kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä depottabletteja, joissa on toisella puolella kaiverrus I4 ja toisella puolella ei mitään merkintöjä. Tabletin halkaisija 12,82 ± 0,2 mm 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Depotmuotoista ketiapiinia käytetään: - Skitsofrenian hoitoon - Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon:

- kaksisuuntaisen mielialahäiriön keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoitoon - kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaikeiden masennusvaiheiden hoitoon - kaksisuuntaisen mielialahäiriön maanisten tai depressiivisten vaiheiden uusiutumisen estoon potilaille, jotka ovat aiemmin reagoineet ketiapiinihoidolle - Lisälääkkeenä vaikeiden masennusjaksojen hoitoon vaikeaa masennusta sairastaville potilaille, joiden vaste monoterapiana käytetylle masennuslääkkeelle on ollut riittämätön (ks. kohta 5.1). Lääkärin on punnittava depotmuotoisen ketiapiinin turvallisuusprofiilia ennen hoidon aloittamista (ks. kohta 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Kullekin käyttöaiheelle on erilaiset annostusohjeet. Siksi on varmistettava, että potilas saa selkeät ohjeet oman sairautensa hoitoon käytettävästä annoksesta. Aikuiset: Skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoito Depotmuotoinen ketiapiini otetaan vähintään 1 tunti ennen ateriaa. Hoidon aloitusvaiheessa vuorokausiannos on 300 mg ensimmäisenä hoitopäivänä ja 600 mg toisena hoitopäivänä. Suositeltava vuorokausiannos on 600 mg, mutta annoksen voi suurentaa tasolle 800 mg/vrk mikäli se on kliinisesti perusteltua. Annos sovitetaan tehokkaaksi todetulle alueelle 400 800 mg/vrk potilaan kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Skitsofrenian ylläpitohoidossa annoksen sovittaminen ei ole tarpeen. Kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien vakavien masennusvaiheiden hoito Depotmuotoinen ketiapiini annostellaan nukkumaanmenon aikaan. Kokonaisvuorokausiannos on ensimmäisenä hoitopäivänä 50 mg, toisena hoitopäivänä 100 mg, kolmantena hoitopäivänä 200 mg ja neljäntenä hoitopäivänä 300 mg. Suositeltu vuorokausiannos on 300 mg. Kliinisissä tutkimuksissa 600 mg:n annosta saavien potilaiden ei todettu hyötyvän hoidosta 300 mg:n annosta saavia potilaita enempää (ks. kohta 5.1). Yksittäiset potilaat saattavat hyötyä 600 mg:n annoksesta. Yli 300 mg:n annosten käyttö on aloitettava kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kliinisten tutkimusten perusteella annos voidaan pienentää 200 mg:aan, jos potilaalla havaitaan siedettävyysongelmia. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön oireiden uusiutumisen esto Kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheiden, sekamuotoisten vaiheiden tai masennusvaiheiden uusiutumisen estohoidossa potilaan, joka on saanut hoitovasteen depotmuotoiselle ketiapiinille kaksisuuntaisen mielialahäiriön akuuttihoidossa, pitää jatkaa depotmuotoisen ketiapiinin ottamista samalla annoksella (otetaan nukkumaanmenon aikaan). Annosta voidaan sovittaa alueella 300 800 mg/vrk potilaan kliinisen vasteen ja sietokyvyn perusteella. Ylläpitohoidossa on tärkeää käyttää pienintä tehokasta annosta. Lisälääkkeenä vaikean masennuksen masennusjaksojen hoidossa: Depotmuotoinen ketiapiini annostellaan ennen nukkumaanmenoa. Hoidon aloitusvaiheessa vuorokausiannos on 50 mg ensimmäisenä ja toisena hoitopäivänä, ja 150 mg kolmantena ja neljäntenä hoitopäivänä. Valmisteen antidepressiivinen vaikutus todettiin annoksilla 150 ja 300 mg/vrk lyhytkestoisissa tutkimuksissa, joissa sitä käytettiin lisälääkkeenä (amitriptyliinin, bupropionin, sitalopraamin, duloksetiinin, essitalopraamin, fluoksetiinin, paroksetiinin, sertraliinin ja venlafaksiinin kanssa ks. kohta 5.1), ja annoksella 50 mg/vrk lyhytkestoisissa monoterapiatutkimuksissa. Haittatapahtumien riski kasvaa suuremmilla annoksilla. Siksi lääkärin on varmistettava, että hoito toteutetaan pienimmällä tehokkaalla annoksella (alkaen 50 mg/vrk). Vuorokausiannoksen suurentamisen 150 mg:sta 300 mg:aan pitää perustua potilaan yksilöllisesti arvioituun tarpeeseen. Siirtyminen nopeavaikutteisista ketiapiinitableteista depottabletteihin:

Annostelun helpottamiseksi potilaat, joita hoidetaan useampaan annokseen jaetuilla nopeavaikutteisilla ketiapiinitableteilla, voidaan siirtää depotmuotoiseen ketiapiiniin, jolloin aiempaa hoitoa vastaava kokonaisvuorokausiannos otetaan kerran päivässä. Yksilöllinen annoksen sovittaminen voi olla tarpeen. Iäkkäät: Muiden psykoosi- ja masennuslääkkeiden tavoin depotmuotoisen ketiapiinin antaminen iäkkäille potilaille vaatii varovaisuutta etenkin hoidon alussa. Depotmuotoisen ketiapiinin annoksen säätämiseen on ehkä varattava enemmän aikaa, ja päivittäinen hoitoannos on ehkä pienempi kuin nuoremmilla potilailla. Ketiapiinin keskimääräinen plasmapuhdistuma on iäkkäillä potilailla 30 50 % pienempi kuin nuoremmilla potilailla. Iäkkäiden potilaiden hoito aloitetaan annoksella 50 mg/vrk. Annosta voidaan suurentaa 50 mg/vrk kerrallaan tehokkaaseen annokseen asti potilaan yksilöllisestä kliinisestä vasteesta ja sietokyvystä riippuen. Vaikeaa masennusta sairastavien iäkkäiden potilaiden vaikeiden masennusjaksojen hoito aloitetaan annoksella 50 mg/vrk hoitopäivinä 1 3. Annos voidaan nostaa tasolle 100 mg/vrk neljäntenä hoitopäivänä ja tasolle 150 mg/vrk kahdeksantena hoitopäivänä. Hoito toteutetaan pienimmällä tehokkaalla annoksella (alkaen 50 mg/vrk). Jos annos on potilaan yksilöllisen arvioinnin perusteella suurennettava tasolle 300 mg/vrk, tämän saa tehdä aikaisintaan 22. hoitopäivänä. Tehoa ja turvallisuutta yli 65-vuotiaiden potilaiden kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien masennusvaiheiden hoidossa ei ole arvioitu. Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoiminta: Ketiapiini metaboloituu suurelta osin maksassa. Siksi depotmuotoista ketiapiinia on annettava varoen potilaille, joilla on todettu maksan vajaatoimintaa, etenkin hoidon alussa. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito aloitetaan annoksella 50 mg/vrk. Annosta voidaan suurentaa 50 mg/vrk kerrallaan tehokkaaseen annokseen asti potilaan yksilöllisestä kliinisestä vasteesta ja sietokyvystä riippuen. Pediatriset potilaat: Depotmuotoista ketiapiinia ei suositella alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoitoon, sillä valmisteen käytöstä tässä ikäryhmässä ei ole riittävästi tietoa. Lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot on kuvattu kohdissa 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2 Valmisteesta on saatavana myös muita vahvuuksia, mikäli hoidon toteuttaminen nykyisillä vahvuuksilla ei ole järkevää/mahdollista. Antotapa Depotmuotoinen ketiapiini otetaan kerran vuorokaudessa ilman ruokaa. Tabletit niellään kokonaisina, eikä niitä saa jakaa, pureskella tai murskata. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Sytokromi P450 3A4 -estäjien, kuten HIV-proteaasinestäjien, atsolisienilääkkeiden, erytromysiinin, klaritromysiinin ja nefatsodonin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. (Ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska depotmuotoisella ketiapiinilla on useita käyttöaiheita, sen turvallisuus on arvioitava potilaskohtaisesti diagnoosin ja käytetyn annoksen perusteella. Valmisteen pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta vaikeaa masennusta sairastavien potilaiden lisälääkkeenä ei ole tutkittu. Aikuispotilaiden monoterapian pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta on kuitenkin tutkittu (ks. kohta 5.1). Pediatriset potilaat: Ketiapiinia ei suositella alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoitoon, sillä valmisteen käytöstä tässä ikäryhmässä ei ole riittävästi tietoa. Kliinisten ketiapiinitutkimusten mukaan tiedossa olevan aikuisten turvallisuusprofiilin (ks. kohta 4.8) lisäksi tiettyjä haittatapahtumia (ruokahalun lisääntymistä, seerumin prolaktiinipitoisuuden nousua, oksentelua, riniittiä ja pyörtymistä) ilmeni lapsilla ja nuorilla useammin kuin aikuisilla tai ne saattavat vaikuttaa lapsiin ja nuoriin eri tavalla kuin aikuisiin (ekstrapyramidaalioireet ja ärtyneisyys). Lisäksi lapsilla ja nuorilla havaittiin verenpaineen nousua, jota ei ole havaittu aiemmissa aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa. Lapsilla ja nuorilla on todettu myös kilpirauhasen toiminnan muutoksia. Ketiapiinihoidon pitkäaikaisturvallisuutta kasvun ja kypsymisen osalta ei ole tutkittu 26 viikkoa pidemmältä ajalta. Valmisteen pitkäaikaisvaikutuksia kognitiiviseen ja behavioraaliseen kehitykseen ei tunneta. Lapsilla ja nuorilla esiintyi ekstrapyramidaalioireita ketiapiiniryhmässä lumeryhmää yleisemmin lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui skitsofrenian sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön maanisen ja masennusvaiheen vuoksi hoidossa olleita potilaita (ks. kohta 4.8). Itsemurha/itsetuhoiset ajatukset tai kliinisen tilan huononeminen: Masennukseen liittyy suurentunut itsetuhoisten ajatusten, itsensä vahingoittamisen ja itsemurhan (itsetuhoisten tapahtumien) riski, kunnes potilaan tila kohenee merkitsevästi (remissio). Potilaiden vointi ei välttämättä parane ensimmäisten tai useampien hoitoviikkojen kuluessa, joten potilaita on seurattava tiiviisti kunnes paranemista havaitaan. Yleisen kliinisen kokemuksen mukaan itsemurhan riski saattaa suurentua toipumisen varhaisessa vaiheessa. Hoidettavaan sairauteen liittyvien, yleisesti tunnettujen riskitekijöiden vuoksi lääkärin on huomioitava mahdollinen itsetuhoisten tapahtumien riski myös ketiapiinihoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Itsetuhoisten tapahtumien riski voi suurentua myös muissa psykiatrisissa tiloissa, joiden hoitoon ketiapiinia määrätään. Näiden tilojen yhteydessä voi esiintyä myös vaikeita masennusjaksoja. Siksi muita psyykkisiä häiriöitä sairastavien potilaiden kohdalla on noudatettava samoja varotoimenpiteitä kuin vaikeasti masentuneita potilaita hoidettaessa. Potilailla, joilla on aiemmin ollut itsetuhoisia tapahtumia, tai joilla on ollut merkittävässä määrin itsetuhoisia ajatuksia ennen hoidon aloittamista, tiedetään olevan suurentunut itsemurha-ajatusten ja -yritysten riski. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti hoidon aikana. Meta-analyysi lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa masennuslääkkeitä annettiin psykiatrisia häiriöitä sairastaville aikuispotilaille, osoitti itsetuhoisen käyttäytymisen riskin suurenemista alle 25-vuotiailla masennuslääkkeitä saaneilla potilailla lumehoitoa saaneisiin verrattuna. Lääkehoitoa saavia ja erityisesti korkean riskin potilaita on seurattava tarkasti varsinkin hoidon alkuvaiheessa ja annosmuutosten jälkeen. Potilaita (ja heidän huoltajiaan) neuvotaan tarkkailemaan kliinisen tilan huononemisen, itsetuhoisen käyttäytymisen tai itsemurha-ajatusten ja muiden epätavallisten käyttäytymismuutosten merkkejä ja kehotetaan hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos tällaisia oireita esiintyy. Lyhytkestoisemmissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaikeita masennusjaksoja sairastavien, ketiapiinihoitoa saaneiden nuorten aikuisten (alle 25-vuotiaiden) itsetuhoisten

tapahtumien riski suureni lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin verrattuna (3,0 % vs. 0 %). Kliinisissä tutkimuksissa vaikeaa masennusta sairastavien nuorten aikuisten (alle 25-vuotiaiden) itsetuhoisten tapahtumien esiintyvyys oli ketiapiinilla 2,1 % (3/144) ja lumelääkkeellä 1,3 % (1/75). Vaikea-asteista masennusta sairastavien potilaiden ketiapiinihoitoa koskeneessa populaatiopohjaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa osoitettiin, että itsensä vahingoittamisen ja itsemurhan riski oli suurempi 25 64-vuotiailla potilailla, joilla ei ollut ilmennyt itsensä vahingoittamista ketiapiinin ja muiden masennuslääkkeiden samanaikaisen käytön aikana. Metabolinen riski: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu potilaiden metabolisen profiilin heikkenemistä, kuten muutoksia painossa, veren sokeriarvoissa (ks. kohta hyperglykemia) ja rasva-arvoissa. Potilaan metaboliset muuttujat arvioidaan hoitoa aloitettaessa ja säännöllisesti hoidon aikana näissä muuttujissa tapahtuvien muutosten varalta. Heikentyneet arvot on hoidettava kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla (ks. myös kohta 4.8). Ekstrapyramidaalioireet: Ketiapiinihoitoon liittyi enemmän ekstrapyramidaalioireita kuin lumelääkkeeseen lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa aikuispotilaat saivat hoitoa kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaikeisiin masennusvaiheisiin ja vaikeaan masennukseen (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Ketiapiinin käytön yhteydessä on esiintynyt akatisiaa, jonka piirteitä ovat subjektiivisesti epämiellyttävä tai ahdistava levottomuus ja tarve liikkua jatkuvasti kykenemättä istumaan tai pysyttelemään paikoillaan. Tämän esiintymistodennäköisyys on suurimmillaan ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Annoksen suurentamisesta voi olla haittaa potilaille, joille kehittyy tällaisia oireita. Tardiivi dyskinesia: Jos tardiivin dyskinesian merkkejä ja oireita ilmaantuu, on harkittava ketiapiiniannoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista. Tardiivin dyskinesian oireet voivat pahentua tai jopa ilmaantua hoidon keskeyttämisen jälkeen (ks. kohta 4.8). Uneliaisuus ja huimaus: Ketiapiinihoitoon on liittynyt uneliaisuutta ja muita vastaavia oireita, kuten sedaatiota (ks. kohta 4.8). Kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettiin kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaihetta ja vaikeaa masennusta sairastavia potilaita, oireet kehittyivät yleensä kolmen ensimmäisen hoitopäivän aikana ja olivat vaikeusasteeltaan enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita. Potilaat, jotka kokevat voimakasta uneliaisuutta, saattavat tarvita säännöllisempää seurantaa vähintään 2 viikon ajan oireiden alkamisesta tai kunnes uneliaisuusoireet helpottuvat. Hoidon lopettamista on ehkä harkittava. Ortostaattinen hypotension: Ketiapiinihoidon yhteydessä on esiintynyt ortostaattista hypotensiota ja siihen liittyvää huimausta (ks. kohta 4.8), joka uneliaisuuden tapaan on yleensä alkanut alkuvaiheen annostitrauksen aikana. Tämä voi suurentaa tapaturmien (kaatumisen) riskiä etenkin iäkkäillä potilailla. Siksi potilaita on kehotettava olemaan varovaisia, kunnes he tietävät, miten lääkitys heihin vaikuttaa. Ketiapiinia on annettava varoen potilaille, joilla tiedetään olevan jokin sydän- tai verisuonitauti, aivoverenkiertosairaus tai jokin muu hypotensiolle altistava tila. Annoksen pienentämistä tai hitaampaa titraamista pitää harkita erityisesti, jos ortostaattista hypotensiota ilmenee potilailla, joilla on perussairautena jokin sydän- tai verisuonitauti. Uniapneaoireyhtymä: Uniapneaoireyhtymää on raportoitu ketiapiinia käyttävillä potilailla. Ketiapiinia on käytettävä

varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti keskushermostoa lamaavia lääkkeitä, ja joilla on ollut uniapnea tai joilla on uniapnean riski, kuten ylipainoisille/lihaville potilaille tai miehille. Kouristuskohtaukset: Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ketiapiini- ja lumehoitoa saavien potilaiden välillä ei havaittu eroa kouristusten yleisyydessä. Kouristuskohtausten ilmaantuvuudesta potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia, ei ole tietoa. Kuten muidenkin psykoosilääkkeiden kohdalla, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia (ks. kohta 4.8). Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä: Muiden psykoosilääkkeiden tavoin myös ketiapiinin käytön yhteydessä on esiintynyt pahanlaatuista neuroleptioireyhtymää (ks. kohta 4.8). Sen kliinisiä ilmentymiä ovat mm. kuume, psyykkisen tilan muutokset, lihasjäykkyys, autonominen epävakaus ja kreatiinifosfokinaasiarvon nousu. Tällaisissa tapauksissa ketiapiinihoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava asianmukaista hoitoa. Vaikea neutropenia ja agranulosytoosi: Vaikeaa neutropeniaa (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) on raportoitu ketiapiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Useimmat vaikeat neutropeniatapaukset on todettu ketiapiinihoidon ensimmäisinä kuukausina. Ilmeistä yhteyttä annokseen ei ole todettu. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen jotkin tapaukset ovat johtaneet kuolemaan. Mahdollisia neutropenian riskitekijöitä ovat mm. hoitoa edeltävä valkosolujen niukkuus ja aiempi lääkityksen aiheuttama neutropenia. Joitakin tapauksia on kuitenkin ilmennyt potilailla, joilla ei ole ennestään riskitekijöitä. Ketiapiinihoito pitää lopettaa, jos potilaan neutrofiiliarvo on < 1,0 x 10 9 /l. Potilasta on tarkkailtava infektion merkkien ja oireiden varalta, ja neutrofiiliarvoa on seurattava (kunnes arvo on > 1,5 x 10 9 /l). (Ks. kohta 5.1). Neutropenia on otettava huomioon, jos potilaalla on infektio tai kuumetta, erityisesti jos ilmeisiä altistavia tekijöitä ei ole, ja hoidettava kliinisesti asianmukaisesti. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan välittömästi, jos agranulosytoosiin tai infektioon sopivia merkkejä tai oireita (esim. kuumetta, heikotusta, letargiaa tai kurkkukipua) ilmenee milloin tahansa ketiapiinihoidon aikana. Tällaisille potilaille on tehtävä pikaisesti valkosolulaskenta ja heiltä on tutkittava neutrofiilien absoluuttinen määrä erityisesti silloin, kun muita altistavia tekijöitä ei ole. Antikolinergiset (muskariiniset) vaikutukset: Ketiapiinin aktiivinen metaboliitti norketiapiini sitoutuu kohtalaisesti tai voimakkaasti useisiin muskariinireseptorin alatyyppeihin. Tämän vuoksi suositusannosten mukainen ketiapiinin käyttö saattaa johtaa antikolinergisiin haittavaikutuksiin, kun sitä käytetään samanaikaisesti muiden antikolinergisiä vaikutuksia omaavien lääkkeiden kanssa, ja yliannostustapauksissa. Ketiapiinia on käytettävä varoen potilaille, jotka saavat lääkkeitä, joilla on antikolinergisiä (muskariinisia) vaikutuksia. Ketiapiinia on käytettävä varoen potilaille, joilla on tai on ollut virtsaumpi, kliinisesti merkittävä eturauhasen liikakasvu, suolentukkeuma tai sen kaltainen tila, kohonnut silmänpaine tai ahdaskulmaglaukooma (ks. kohdat 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9). Yhteisvaikutukset: Ks. myös kohta 4.5. Jos ketiapiinia käytetään samanaikaisesti maksaentsyymejä voimakkaasti indusoivien lääkkeiden kuten karbamatsepiinin tai fenytoiinin kanssa, ketiapiinin pitoisuudet plasmassa pienenevät merkittävästi. Tämä voi vaikuttaa ketiapiinihoidon tehoon. Jos potilas käyttää maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä, ketiapiinihoidon saa aloittaa vain jos lääkäri katsoo, että ketiapiinihoidon hyödyt ovat maksaentsyymejä indusoivan lääkkeen lopettamiseen liittyviä riskejä suuremmat. On tärkeää, että mahdolliset muutokset tällaisen indusorin käytössä tehdään vähitellen. Tarvittaessa maksaentsyymejä indusoiva lääke tulee korvata ei-indusoivalla lääkkeellä (esim. natriumvalproaatilla).

Paino: Painonnousua on ilmoitettu ketiapiinihoitoa saavilla potilailla. Sitä pitää seurata ja hoitaa kliinisen käytännön sekä psykoosilääkkeitä koskevien ohjeiden mukaisesti (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Hyperglykemia: Hyperglykemiaa ja diabeteksen puhkeamista tai pahenemista, johon joskus liittyy ketoasidoosi tai kooma, on ilmoitettu harvoin. Myös joitakin kuolemaan johtaneita tapauksia on ilmoitettu (ks. kohta 4.8). Joissakin tapauksissa ilmoitettiin edeltävää painonnousua, joka saattaa olla altistava tekijä. Psykoosilääkkeitä koskevien ohjeiden mukainen kliininen seuranta on suositeltavaa. Millä tahansa psykoosilääkkeellä (myös ketiapiinilla) hoidettavia potilaita on seurattava hyperglykemian merkkien ja oireiden (mm. polydipsia, polyuria, polyfagia ja heikkous) varalta. Potilaita, joilla on diabetes mellitus tai sen riskitekijöitä, on seurattava säännöllisesti verensokeritasapainon heikkenemisen varalta. Painoa pitää seurata säännöllisesti. Lipidit: Ketiapiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on todettu triglyseridi-, LDL- ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousua ja HDL-kolesterolipitoisuuksien laskua (ks. kohta 4.8). Lipidiarvojen muutokset hoidetaan kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla. QT-ajan pidentyminen: Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteyhteenvedon mukaisessa käytössä ketiapiiniin ei ole liittynyt pysyvää absoluuttisen QT-ajan pidentymistä. Markkinoilletulon jälkeen ketiapiinilla on ilmoitettu QT-ajan pidentymistä terapeuttisilla annoksilla (ks. kohta 4.8) ja yliannostustapauksissa (ks. kohta 4.9). Kuten muidenkin psykoosilääkkeiden kohdalla, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä ketiapiinia potilaille, joilla on jokin sydän- tai verisuonitauti tai joiden suvussa on esiintynyt QT-ajan pidentymistä. Varovaisuutta on noudatettava myös määrättäessä ketiapiinia joko QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkkeiden tai muiden psykoosilääkkeiden kanssa. Tämä koskee etenkin iäkkäitä potilaita ja potilaita, joilla on synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen hypertrofia, hypokalemia tai hypomagnesemia (ks. kohta 4.5). Kardiomyopatia ja sydänlihastulehdus: Kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu kardiomyopatiaa ja sydänlihastulehdusta. Syy-yhteyttä ketiapiiniin ei kuitenkaan ole osoitettu. Ketiapiinihoito pitää arvioida uudelleen, jos potilaalla epäillään kardiomyopatiaa tai sydänlihastulehdusta. Vieroitusoireet: Akuutteja vieroitusoireita, kuten unettomuutta, pahoinvointia, päänsärkyä, ripulia, oksentelua, huimausta ja ärtyneisyyttä on ilmoitettu ketiapiinihoidon äkillisen lopettamisen jälkeen. Lääkehoito olisi hyvä lopettaa vähitellen, vähintään 1 2 viikon kuluessa (ks. kohta 4.8). Iäkkäiden potilaiden dementiaan liittyvä psykoosi: Ketiapiinia ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon. Aivoverisuoniin liittyvien haittatapahtumien riski noin kolminkertaistui satunnaistetuissa ja lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa dementiapotilaille annettiin epätyypillisiä psykoosilääkkeitä. Suurentuneen riskin mekanismia ei tunneta. Riskin suureneminen on mahdollista myös muita psykoosilääkkeitä käytettäessä ja muissa potilasryhmissä. Ketiapiinia on annettava varoen potilaille, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä. Epätyypillisten psykoosilääkkeiden meta-analyysissä dementiaan liittyvää psykoosia sairastavilla iäkkäillä potilailla ilmoitettiin kuolleisuusriskin suurenemista lumehoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna. Kahdessa samalla potilasryhmällä (n = 710, keski-ikä 83 vuotta, vaihteluväli 56 99 vuotta) tehdyssä, 10 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa ketiapiinitutkimuksessa kuolleisuus oli ketiapiiniryhmässä 5,5 % ja

lumeryhmässä 3,2 %. Näissä tutkimuksissa mukana olleiden potilaiden kuolemat johtuivat monista eri syistä, jotka olivat odotettavissa tässä potilasryhmässä. Iäkkäiden potilaiden Parkinsonin tauti ja parkinsonismi Vaikea-asteista masennusta sairastavien potilaiden ketiapiinihoitoa koskeneessa populaatiopohjaisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa osoitettiin, että kuoleman riski oli suurempi yli 65-vuotiailla potilailla. Tätä yhteyttä ei todettu, kun analyysistä poistettiin Parkinsonin tautia sairastavat potilaat. Ketiapiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos sitä määrätään iäkkäille Parkinsonin tautia sairastaville potilaille. Dysfagia: Ketiapiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu dysfagiaa (ks. kohta 4.8). Ketiapiinia on annettava varoen potilaille, joilla on riski sairastua aspiraatiokeuhkokuumeeseen. Ummetus ja suolitukos: Ummetus on suolitukoksen riskitekijä. Ketiapiinin käytön yhteydessä on raportoitu ummetusta ja suolitukoksia (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Jotkin ilmoitukset koskevat kuolemaan johtaneita tapauksia potilailla, joilla oli suurentunut suolitukoksen riski, kuten potilailla, jotka saivat samanaikaisesti useita suoliston motiliteettia vähentäviä lääkkeitä tai eivät välttämättä ilmoittaneet ummetusoireista. Potilaita, joilla on suolitukos/ileus, pitää seurata tarkoin ja hoitaa kiireellisesti. Laskimotukos: Laskimotukoksia (VTE) on ilmoitettu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeitä saavilla potilailla on usein hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, kaikki mahdolliset riskitekijät on tunnistettava ennen ketiapiinihoidon aloittamista sekä hoidon aikana, ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä. Haimatulehdus: Haimatulehdusta on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Vaikka kaikki tapaukset eivät johdukaan osittain muista riskitekijöistä, monet markkinoille tulon jälkeen saadut raportit koskevat potilaita, joilla on tunnettuja haimatulehdukseen liittyviä tekijöitä, kuten kohonneet triglyseridiarvot (ks. kohta 4.4), sappikiviä ja alkoholin käyttöä. Muuta tietoa: Ketiapiinin yhteiskäytöstä natriumvalproaatin tai litiumin kanssa akuuttien keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoidossa on rajallisesti tietoa. Yhdistelmähoito oli kuitenkin hyvin siedetty (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Tutkimustulokset osoittivat lääkkeiden additiivisen vaikutuksen kolmannella hoitoviikolla. Laktoosi: Quetiapin Sandoz sisältää laktoosia. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosin/galaktoosin imeytymishäiriö, eivät saa käyttää tätä lääkevalmistetta. Natrium: Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per depottabletti eli sen voidaan sanoa olevan natriumiton. Väärinkäyttö ja päihdekäyttö: Tapauksia väärinkäytöstä ja päihdekäytöstä on raportoitu. Varovaisuus saattaa olla tarpeen määrättäessä ketiapiinia potilaille, joiden taustatiedoissa on alkoholin tai lääkkeiden tahallista väärinkäyttöä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ketiapiinin primaarien keskushermostovaikutusten vuoksi ketiapiinia on käytettävä varoen muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden ja alkoholin kanssa. Ketiapiinia on annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti muita lääkkeitä, joilla on antikolinergisiä (muskariinisia) vaikutuksia (ks. kohta 4.4). Sytokromi P450 (CYP) 3A4 -entsyymi vastaa pääasiassa ketiapiinin sytokromi P450 -välitteisestä metaboliasta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa ketiapiinin (annos 25 mg/vrk) ja ketokonatsolin (CYP3A4:n estäjä) samanaikainen käyttö suurensi ketiapiinin AUC-arvon 5 8-kertaiseksi. Tämän perusteella ketiapiinin ja CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. Greippimehun nauttimista ketiapiinihoidon aikana ei myöskään suositella. Eräässä ennen karbamatsepiinihoitoa ja sen aikana annettavan ketiapiinin farmakokinetiikkaa arvioineessa moniannostutkimuksessa havaittiin, että karbamatsepiinin (tunnettu maksaentsyymi-indusori) ja ketiapiinin samanaikainen käyttö lisäsi merkitsevästi ketiapiinin puhdistumaa. Puhdistuman lisääntyminen pienensi (AUC-arvona mitatun) systeemisen ketiapiinialtistuksen keskimäärin 13 %:iin pelkän ketiapiinihoidon aikana mitatuista arvoista. Joillakin potilailla vaikutus oli tätäkin suurempi. Tämän yhteisvaikutuksen seurauksena ketiapiinin pitoisuudet plasmassa voivat jäädä pienemmiksi, mikä saattaa vaikuttaa ketiapiinihoidon tehoon. Ketiapiinin ja fenytoiinin (toinen mikrosomaalisia entsyymejä indusoiva lääke) samanaikainen käyttö lisäsi ketiapiinin puhdistumaa huomattavasti (noin 450 %). Jos potilas käyttää maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä, ketiapiinihoidon saa aloittaa vain jos lääkäri katsoo, että ketiapiinihoidon hyödyt ovat maksaentsyymejä indusoivan lääkkeen lopettamiseen liittyviä riskejä suuremmat. On tärkeää, että mahdolliset muutokset tällaisen indusorin käytössä tehdään vähitellen. Tarvittaessa maksaentsyymejä indusoiva lääke tulee korvata ei-indusoivalla lääkkeellä (esim. natriumvalproaatilla) (ks. kohta 4.4). Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkitsevästi, kun samanaikaisesti käytettiin masennuslääke imipramiinia (tunnettu CYP2D6:n estäjä) tai masennuslääke fluoksetiinia (tunnettu CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjä). Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkitsevästi, kun samanaikaisesti käytettiin risperidonia tai haloperidolia (psykoosilääkkeitä). Ketiapiinin ja tioridatsiinin samanaikainen käyttö lisäsi kuitenkin ketiapiinin puhdistumaa noin 70 %. Simetidiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut ketiapiinin farmakokinetiikkaan. Ketiapiinin ja litiumin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut litiumin farmakokinetiikkaan. Kun kuuden viikon pituisessa satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin litiumin ja pitkävaikutteisen ketiapiinivalmisteen yhdistelmää lumelääkkeen ja pitkävaikutteisen ketiapiinivalmisteen yhdistelmään akuuttia maniaa sairastavien aikuisten hoidossa, ekstrapyramidaalioireisiin liittyviä tapahtumia (erityisesti vapinaa), uneliaisuutta ja painon nousua todettiin useammin litiumia lisälääkkeenä saaneiden ryhmässä verrattuna lumelääkettä lisälääkkeenä saaneeseen ryhmään (ks. kohta 5.1) Natriumvalproaatin ja ketiapiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut kliinisesti merkittävässä määrin kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikkaan. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa lapsille ja nuorille annettiin valproaattia, ketiapiinia tai molempia, leukopenian ja neutropenian ilmaantuvuus oli yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä suurempaa kuin monoterapiaryhmissä. Muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia yleisesti käytettävien kardiovaskulaarilääkkeiden kanssa ei ole tehty. Varovaisuutta on noudatettava, kun ketiapiinia käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään voivan aiheuttaa elektrolyyttitasapainon häiriöitä tai pidentävän QT-aikaa.

Ketiapiinia käyttäneillä potilailla on ilmoitettu vääriä positiivisia tuloksia metadonia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä määrittävissä entsyymi-immunoanalyyseissä. Kyseenalaiset entsyymi-immunoanalyysien tulokset on suositeltavaa vahvistaa asianmukaisilla kromatografisilla menetelmillä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ensimmäinen raskauskolmannes Kohtalainen määrä julkaistuja tietoja altistuneista raskauksista (eli noin 300-1 000:sta raskauden lopputuloksesta), mukaan lukien yksittäiset raportit ja muutamat havainnointitutkimukset, ei viittaa hoidon aiheuttamaan lisääntyneeseen epämuodostumien riskiin. Saatavilla olevien tietojen perusteella lopullista johtopäätöstä hoidon aiheuttamasta riskistä ei kuitenkaan voi tehdä. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Siksi ketiapiinia pitäisi käyttää raskauden aikana ainoastaan tilanteissa, joissa hyöty arvioidaan mahdollisia riskejä suuremmaksi. Kolmas raskauskolmannes Psykoosilääkkeille (myös ketiapiinille) viimeisen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia on seurattava huolellisesti. Imetys Ketiapiinin erittymistä äidinmaitoon koskevista julkaistuista raporteista saatujen hyvin vähäisten tietojen perusteella terapeuttisina annoksina käytetyn ketiapiinin erittyminen rintamaitoon näyttää vaihtelevan. Koska varmoja tietoja ei ole, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ketiapiinihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Ketiapiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Rotilla todettiin suurentuneeseen prolaktiinipitoisuuteen liittyviä vaikutuksia, mutta ne eivät ole suoraan merkityksellisiä ihmiselle (ks. kohta 5.3 Prekliiniset tiedot). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Primaarien keskushermostovaikutustensa takia ketiapiini saattaa häiritä valppautta vaativaa toimintaa. Siksi potilaita kehotetaan välttämään autolla ajamista tai koneiden käyttöä, kunnes heidän yksilöllinen herkkyytensä tällaisille vaikutuksille on selvitetty. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimpiä ketiapiinihoidon yhteydessä ilmoitettuja haittavaikutuksia ( 10%) ovat uneliaisuus, huimaus, päänsärky, suun kuivuminen, lääkehoidon lopettamisoireet, seerumin triglyseridipitoisuuden suureneminen, kokonaiskolesterolipitoisuuksien (lähinnä LDL-kolesterolipitoisuuksien) suureneminen, HDLkolesterolipitoisuuksien pieneneminen, painonnousu, hemoglobiiniarvojen pieneneminen ja ekstrapyramidaalioireet. Haittavaikutukset taulukkomuodossa Ketiapiinihoidon yhteydessä ilmoitettujen haittavaikutusten esiintyvyydet on taulukoitu alla (Taulukko 1) The Council for International Organizations of Medical Sciences -järjestön (CIOMS III Working Group; 1995) suosittelemassa muodossa.

Taulukko 1. Ketiapiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset. Haittavaikutusten yleisyys esitetään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 ja < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000 ja < 1/100), harvinainen ( 1/10 000 ja < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestel mä Veri ja imukudos Hyvin yleinen Hemoglobiini -arvojen pieneneminen 22 Yleinen Leukopenia 1,28, neutrofiiliarvojen pieneneminen, eosinofiiliarvojen suureneminen 27 Melko harvinainen Neutropenia 1, trombosytope nia, anemia, trombosyyttiar vojen pieneneminen 13 Harvinainen Agranulosytoos i 26 Hyvin harvinainen Tuntematon Immuunijärje stelmä Umpieritys Aineenvaihdu nta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Seerumin triglyseridipit oisuuksien nousu 10, 30, kokonaiskoles teroli pitoisuuksien (lähinnä LDLkolesterolin) nousu 11, 30, HDLkolesterolipitoisuuksien lasku 17, 30, painon 8, 30 nousu Hyperprolakti nemia 15, kokonais-t 4 - pitoisuuksien lasku 24, vapaan T 4 :n pitoisuuksien lasku 24, kokonais-t 3 - pitoisuuksien lasku 24, TSHpitoisuuksien nousu Lisääntynyt ruokahalu, verensokeriarvojen suureneminen hyperglykemi 6, 30 atasolle Epänormaalit unet ja painajaiset, itsetuhoiset ajatukset ja itsetuhokäyttä ytyminen 20 Yliherkkyys (mm. allergiset ihoreaktiot) Vapaan T 3 :n pitoisuuksien lasku 24, hypotyreoosi 21 Hyponatremia 19, diabetes 1, 5, diabeteksen paheneminen Metabolinen oireyhtymä 29 Unissakävely ja muut samantyyppiset reaktiot, esim. unissa puhuminen ja syöminen Anafylaktinen reaktio 5 Antidiureettis en hormonin epäasianmuka inen eritys

Hermosto Huimaus 4, 16, uneliaisuus 2, 16, päänsärky, ekstrapyramidaalioireet 1, 21 Sydän Takykardia 4, sydämentykyt ys 23 Silmät Verisuonisto Dysartria Kouristukset 1, levottomat jalat syndrooma, tardiivi dyskinesia 1,5, pyörtyminen 4, 16 Näköhäiriöt Ortostaattinen hypotensio 4, 16 QT-ajan piteneminen 1, 12, 18, bradykardia 32 Laskimotukos 1 Aivohalvaus 33 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat Sukupuolielimet ja rinnat Suun kuivuminen Hengenahdist us 23 Ummetus, dyspepsia, oksentelu 25 Seerumin alaniiniaminot ransferaasiarvojen (ALAT) nousu 3, gamma-gtpitoisuuksien suurenemine n 3 Riniitti Dysfagia 7 Haimatulehdus 1 Seerumin aspartaattitran saminaasiarvojen (ASAT) nousu 3 Virtsaumpi Seksuaalinen toimintahäiriö, suolitukos/ileus Keltatauti 5, maksatulehdus Priapismi, galaktorrea, rintojen turpoaminen, Angioedeema 5, Stevens- Johnsonin oireyhtymä 5 Rabdomyolyy si Toksinen epidermaaline n nekrolyysi, erythema multiforme, yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS) Vastasyntynee n lääkeainevieroitusoirey htymä 31

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Lääkehoidon lopettamisoire et 1, 9 Lievä voimattomuus, perifeerinen edeema, ärtyneisyys, kuume kuukautishäiriö t Maligni neuroleptioirey htymä 1, hypotermia Lisääntynyt veren kreatiinifosfoki naasi 14 1. Ks. kohta 4.4. 2. Uneliaisuutta voi esiintyä etenkin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana, mutta se yleensä häviää ketiapiinin käytön jatkuessa. 3. Joillakin ketiapiinia saavilla potilailla on todettu oireetonta seerumin transaminaasiarvojen (ALAT, ASAT) tai gamma-gt-arvojen nousua (nousu normaalista tasolle >3X ULN koska tahansa). Nämä arvot yleensä korjaantuivat ketiapiinihoidon jatkuessa. 4. Muiden adrenergisia alfa1-reseptoreja salpaavien psykoosilääkkeiden tavoin ketiapiini aiheuttaa usein ortostaattista hypotensiota, johon liittyy huimausta, takykardiaa ja joillakin potilailla pyörtymistä, etenkin alkuvaiheen annostitrauksen aikana. (Ks. kohta 4.4). 5. Näiden haittavaikutusten esiintyvyysluvut perustuvat yksinomaan ketiapiinin nopeavaikutteisen lääkemuodon markkinoille tulon jälkeen saatuihin tietoihin. 6. Verensokerin paastoarvo 7,0 mmol/l ( 126 mg/dl) tai ei-paastoarvo 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl) vähintään kerran. 7. Lumelääkkeeseen verrattuna ketiapiinin käytön yhteydessä on todettu lisääntynyttä dysfagiaa vain kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheita koskeneissa tutkimuksissa. 8. Painonnousu lähtötilanteeseen verrattuna > 7 %. Esiintyy lähinnä aikuisilla ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. 9. Lääkehoidon päättymiseen liittyviä oireita selvittävissä akuuteissa, lumekontrolloiduissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa havaittiin yleisimmin seuraavia lopettamisoireita: unettomuus, pahoinvointi, päänsärky, ripuli, oksentelu, huimaus ja ärtyneisyys. Näiden oireiden ilmaantuvuus väheni merkitsevästi, kun lääkityksen lopettamisesta oli kulunut yli viikko. 10. Triglyseridiarvo 2,258 mmol/l ( 200 mg/dl) ( 18-vuotiaat potilaat) tai 1,694 mmol/l ( 150 mg/dl) (< 18-vuotiaat potilaat) vähintään kerran. 11. Kolesteroliarvo 6,2064 mmol/l ( 240 mg/dl) ( 18-vuotiaat potilaat) tai 5,172 mmol/l ( 200 mg/dl) (< 18-vuotiaat potilaat) vähintään kerran. LDL-kolesteroliarvon nousua 0,769 mmol/l ( 30 mg/dl) on todettu hyvin yleisesti. Keskimääräinen muutos tällaisilla potilailla oli 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl). 12. Ks. jäljempänä oleva teksti. 13. Trombosyyttiarvo 100 x 10 9 /l vähintään kerran. 14. Perustuu kliinisten tutkimusten haittavaikutusraportteihin veren kreatiinifosfokinaasiarvon noususta, jolla ei ollut yhteyttä pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään. 15. Prolaktiiniarvo (> 18-vuotiaat potilaat): miehet > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l); naiset > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) milloin tahansa. 16. Voi aiheuttaa kaatumisen. 17. HDL-kolesteroliarvo: miehet < 1,025 mmol/l (40 mg/dl); naiset 1,282 mmol/l (50 mg/dl) milloin tahansa. 18. Potilaat, joiden QTc-aika muuttui < 450 ms:sta 450 ms:iin ja pidentyminen oli 30 ms. Ketiapiinilla tehdyissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa keskimääräinen muutos ja niiden potilaiden ilmaantuvuus,

joiden arvot muuttuivat kliinisesti merkitsevälle tasolle, olivat samaa luokkaa sekä ketiapiinilla että lumelääkkeellä. 19. Muutos tasolta > 132 mmol/l tasolle 132 mmol/l vähintään kerran. 20. Itsetuhoisia ajatuksia ja itsetuhoista käyttäytymistä on ilmoitettu ketiapiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 21. Ks. kohta 5.1. 22. Hemoglobiiniarvon laskua tasolle 130 g/l (8,07 mmol/l) miehillä ja 120 g/l (7,45 mmol/l) naisilla vähintään yhdessä mittauksessa esiintyi 11 %:lla ketiapiiniryhmien potilaista kaikissa tutkimuksissa ja myös avoimissa jatkotutkimuksissa. Näillä potilailla hemoglobiiniarvon suurin lasku ajankohdasta riippumatta oli keskimäärin 15 g/l. 23. Nämä ilmoitukset koskivat usein potilaita, joilla oli takykardiaa, huimausta, ortostaattista hypotensiota ja perussairautena sydäntauti tai hengityselimistön sairaus. 24. Perustuu normaalien lähtöarvojen muuttumiseen mahdollisesti kliinisesti merkittävälle tasolle milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen missä tahansa tutkimuksessa. Kokonais-T 4 -pitoisuuksien, vapaan T 4 :n pitoisuuksien, kokonais-t 3 -pitoisuuksien ja vapaan T 3 :n pitoisuuksien muutosten määritelmänä oli < 0,8 x normaaliarvojen alaraja (pmol/l) ja TSH-arvon muutoksen määritelmänä > 5 miu/l milloin tahansa. 25. Perustuu oksentelun suurempaan esiintymistiheyteen iäkkäillä ( 65-vuotiailla) potilailla. 26. Perustuu neutrofiiliarvojen muutokseen lähtöarvosta 1,5 x 10 9 /l arvoon < 0,5 x 10 9 /l milloin tahansa hoidon aikana ja potilaisiin, joilla oli vaikea neutropenia (< 0,5 x 10 9 /l) ja infektio kaikkien kliinisten ketiapiinitutkimusten aikana (ks. kohta 4.4). 27. Perustuu normaalien lähtöarvojen muuttumiseen mahdollisesti kliinisesti merkittävälle tasolle milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen missä tahansa tutkimuksessa. Eosinofiilien muutosten määritelmänä oli >1 x 10 9 solua/l milloin tahansa. 28. Perustuu normaalien lähtöarvojen muuttumiseen mahdollisesti kliinisesti merkittävälle tasolle milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen missä tahansa tutkimuksessa. Valkosolumäärän muutosten määritelmänä oli 3 x 10 9 solua/l milloin tahansa. 29. Perustuu metabolisen oireyhtymän haittavaikutusilmoituksiin missä tahansa ketiapiinitutkimuksessa. 30. Kliinisissä tutkimuksissa joillakin potilailla havaittiin pahenemista useissa aineenvaihduntaan liittyvissä tekijöissä (paino, verensokeri ja lipidit) (ks. kohta 4.4). 31. Ks. kohta 4.6. 32. Saattaa ilmetä hoitoa aloitettaessa tai pian sen jälkeen, ja liittyä matalaan verenpaineeseen tai pyörtymiseen. Esiintymistiheys perustuu kaikissa ketiapiinilla tehtyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettuihin bradykardiaa ja siihen liittyviä tapahtumia koskeneisiin haittavaikutuksiin. 33. Perustuu yhteen retrospektiiviseen ei-satunnaistettuun epidemiologiseen tutkimukseen. Psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä on todettu QT-ajan pidentymistä, kammioarytmioita, selittämättömiä äkkikuolemia, sydämenpysähdyksiä ja kääntyvien kärkien takykardiaa, joita pidetään luokkavaikutuksina. Ketiapiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu vakavia ihoreaktioita (SCAR), kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS), toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) ja yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS). Pediatriset potilaat Edellä kuvattuja aikuisilla esiintyneitä haittavaikutuksia voi esiintyä myös lapsilla ja nuorilla. Seuraavassa taulukossa (Taulukko 2) on yhteenveto niistä haittavaikutuksista, joita on ilmoitettu lapsilla ja nuorilla (10 17-vuotiailla) yleisemmin kuin aikuisilla tai joita ei ole todettu aikuisilla. Taulukko 2. Lapsilla ja nuorilla ilmenneet ketiapiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset, joita esiintyi yleisemmin kuin aikuisilla tai joita ei ole todettu aikuispotilailla Haittatapahtumien yleisyys esitetään seuraavasti: Hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100), harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Umpieritys Suurentuneet prolaktiiniarvot 1 Aineenvaihdunta ja Ruokahalun lisääntyminen ravitsemus Hermosto Ekstrapyramidaalioireet 3, 4 Pyörtyminen Verisuonisto Kohonnut verenpaine 2 Hengityselimet, rintakehä ja Riniitti välikarsina Ruoansulatuselimistö Oksentelu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ärtyisyys 3 (1) Prolaktiiniarvo (< 18-vuotiaat potilaat): pojat > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l); tytöt > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) milloin tahansa. Alle 1 %:lla potilaista prolaktiiniarvo nousi tasolle > 100 μg/l. (2) Perustuu kliinisesti merkitsevät kynnysarvot ylittäviin muutoksiin (Yhdysvaltain terveysviraston [NIH] kriteerien mukaan) tai systolisen (> 20 mmhg) tai diastolisen (> 10 mmhg) verenpaineen nousuun ajankohdasta riippumatta kahdessa akuutissa 3 6 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa lapsilla ja nuorilla. (3).Huom. Esiintymistiheys on samaa luokkaa kuin aikuisilla, mutta lasten ja nuorten ärtyneisyydellä voi olla eri kliininen merkitys kuin aikuisilla. (4) Ks.kohta 5.1 Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www.sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet Yliannostuksen yhteydessä ilmoitetut merkit ja oireet johtuivat yleensä vaikuttavan aineen tunnettujen farmakologisten vaikutusten korostumisesta. Niitä olivat uneliaisuus, sedaatio, takykardia, hypotensio ja antikolinergiset vaikutukset. Yliannostus saattaa pidentää QT-aikaa ja aiheuttaa kouristuskohtauksia, status epilepticuksen, rabdomyolyysin, hengityslaman, virtsaummen, sekavuutta, deliriumin, agitaatiota, kooman tai kuoleman. Potilailla, joilla on vakava kardiovaskulaarinen sairaus, yliannostuksen vaikutusten riski saattaa olla tavallista suurempi (ks. kohta 4.4 Ortostaattinen hypotensio). Yliannostuksen hoito Ketiapiinille ei ole mitään spesifistä vastalääkettä. Vaikeissa tapauksissa on pidettävä mielessä mahdollisuus useiden lääkkeiden osallisuudesta. Tehohoito on suositeltavaa: potilaan hengitystiet pidetään avoimina, riittävä hapen saanti ja ventilaatio on varmistettava, ja sydämen ja verenkierron toimintaa on seurattava ja tuettava.

Julkaistun kirjallisuuden perusteella potilaille, joilla on delirium ja agitaatiota ja selviä antikolinergisiä oireita, voidaan antaa 1 2 mg fysostigmiinia (jatkuvassa EKG-seurannassa). Tätä ei suositella standardihoidoksi, koska fysostigmiinilla on mahdollisesti negatiivinen vaikutus sydämen sähkönjohtumisnopeuteen. Fysostigmiinia voidaan käyttää, jos EKG:ssä ei todeta poikkeamia. Fysostigmiinia ei pidä käyttää, jos potilaalla on rytmihäiriöitä, minkä tahansa asteinen johtumiskatkos tai leveät QRS-heilahdukset. Vaikka yliannostelun imeytymisen estoa ei ole tutkittu, mahahuuhtelua voidaan harkita vaikeissa tapauksissa, jos se voidaan toteuttaa tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Lääkehiilen antamista pitää harkita. Ketiapiiniyliannostuksen yhteydessä vaikeahoitoista hypotensiota on hoidettava asianmukaisin toimin, esim. antamalla laskimoon nesteitä ja sympatomimeettejä. Adrenaliinin ja dopamiinin käyttöä on vältettävä, sillä beetareseptorien stimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota ketiapiinin aiheuttaman alfasalpauksen yhteydessä. Hitaasti vapautuvan ketiapiinin yliannostukseen liittyy sedaation huipun ja sydämen sykkeen nopeutumisen ilmeneminen viiveellä ja pitkittynyt toipuminen verrattuna välittömästi vapautuvan ketiapiinin yliannostukseen. Hitaasti vapautuvan ketiapiinin yliannostuksen yhteydessä on ilmoitettu besoaarin muodostusta mahalaukussa, ja asianmukaista diagnostista kuvantamista suositellaan potilaan jatkohoidon suunnittelemiseksi. Joissakin tapauksissa lääkityksen aiheuttama besoaari on onnistuttu poistamaan endoskooppisesti. Tiivistä lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa on jatkettava potilaan toipumiseen asti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosilääkkeet; Diatsepiinit, oksatsepiinit ja tiatsepiinit ATC-koodi: N05A H04 Vaikutusmekanismi: Ketiapiini on epätyypillinen antipsykoottinen aine. Ketiapiini ja sen aktiivinen metaboliitti ihmisen plasmassa, norketiapiini, vaikuttavat lukuisiin hermosolujen välittäjäainereseptoreihin. Ketiapiini ja norketiapiini sitoutuvat aivojen serotoniini- (5HT 2 ) ja dopamiini D 1 - ja D 2 -reseptoreihin. Reseptorinsalpauksessa on havaittavissa suurempi selektiivisyys 5HT 2 -reseptoreihin kuin D 2 -reseptoreihin, minkä arvellaan myötävaikuttavan ketiapiinin kliinisiin antipsykoottisiin ominaisuuksiin ja ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten pieneen todennäköisyyteen verrattuna tyypillisiin psykoosilääkkeisiin. Ketiapiini ja norketiapiini sitoutuvat merkityksettömässä määrin bentsodiatsepiinireseptoreihin, mutta voimakkaasti histaminergisiin ja alfa-1-adrenergisiin reseptoreihin ja kohtalaisesti alfa-2-adrenergisiin reseptoreihin. Ketiapiini sitoutuu myös vähäisessä määrin tai ei sitoudu lainkaan muskariinireseptoreihin. Sen sijaan norketiapiini sitoutuu kohtalaisesti tai voimakkaasti useisiin muskariinireseptoreihin, mikä saattaa selittää sen antikolinergisiä (muskariinisia) vaikutuksia. Noradrenaliinitransportterin (NET) estäminen ja norketiapiinin osittainen agonistinen vaikutus 5HT 1A - reseptoreihin saattaa osaltaan vaikuttaa ketiapiinin tehoon depressiolääkkeenä. Farmakodynaamiset vaikutukset:

Ketiapiini on aktiivinen antipsykoottista aktiivisuutta (esim. ehdollistunutta välttämistä) tutkivissa testeissä. Se estää myös dopamiiniagonistien vaikutuksia mitattuna joko käyttäytymisen perusteella tai elektrofysiologisesti ja suurentaa dopamiinin metaboliittien pitoisuuksia, mitä pidetään neurokemiallisena merkkinä D 2 -reseptorien salpauksesta. Prekliinisissä testeissä, joilla ennustetaan ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, ketiapiinilla on tyypillisistä psykoosilääkkeistä poikkeava profiili. Ketiapiini ei aiheuta dopamiini D 2 -reseptorien herkistymistä pitkäaikaisen annostelun jälkeen. Ketiapiini aiheuttaa vain lievän katalepsian annoksilla, jotka salpaavat dopamiini D 2 -reseptorit tehokkaasti. Ketiapiinin vaikutus kohdistuu selektiivisesti limbiseen järjestelmään, koska pitkäaikaisen annostelun jälkeen saavutetaan depolarisaation salpaus mesolimbisissä, mutta ei dopamiinia sisältävissä nigrostriataalineuroneissa. Ketiapiini aiheuttaa häviävän vähän dystoniataipumusta haloperidolille herkistyneillä tai lääkitsemättömillä kapusiiniapinoilla lyhyt- tai pitkäaikaisen annostelun jälkeen (ks. kohta 4.8). Kliininen teho: Skitsofrenia Depotmuotoisen ketiapiinin teho skitsofrenian hoidossa osoitettiin skitsofrenian DMS-IV-kriteerit täyttävillä potilailla tehdyssä 6 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja kliinisesti tasapainossa olevilla, skitsofreniaa sairastavilla avohoitopotilailla tehdyssä 6 viikon aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa nopeavaikutteinen ketiapiini vaihdettiin depotmuotoiseen ketiapiiniin. Lumekontrolloidun tutkimuksen pääasiallisena tulosmuuttujana oli PANSS-kokonaispisteiden muutos lähtötilanteen ja loppuarvioinnin välisenä aikana. Depotmuotoisen ketiapiinin (400 mg/vrk, 600 mg/vrk ja 800 mg/vrk) todettiin parantaneen psykoottisia oireita tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääkkeen. Vaikutus oli suurempi 600 mg:n ja 800 mg:n annoksilla kuin 400 mg:n annoksella. Kuuden viikon aktiivikontrolloidussa vaihtotutkimuksessa pääasiallinen tulosmuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joilla ilmeni tehottomuutta, eli tehon puutteen vuoksi hoidon keskeyttäneet potilaat tai potilaat, joiden PANSS-kokonaispisteet nousivat 20 % tai enemmän satunnaistamisen ja minkä tahansa käynnin välisenä aikana. Potilailla, jotka olivat hoitotasapainossa nopeavaikutteisen ketiapiinin annoksella 400 800 mg, hoidon teho säilyi kun lääkitys vaihdettiin vastaavaan annokseen depotmuotoista ketiapiinia kerran vuorokaudessa annosteltuna. Pitkäkestoisessa tutkimuksessa hoitotasapainossa olevilla skitsofreniapotilailla, jotka olivat saaneet ylläpitohoitona depotmuotoista ketiapiinia 16 viikon ajan, depotmuotoinen ketiapiini osoittautui tehokkaammaksi relapsien ehkäisyssä kuin lumelääke. Arvioitu relapsiriski 6 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen oli depotmuotoista ketiapiinia saaneessa ryhmässä 14,3 % ja lumeryhmässä 68,2 %. Keskimääräinen annos oli 669 mg. Mitään uusia depotmuotoisen ketiapiinin käyttöön liittyviä turvallisuuslöydöksiä ei todettu enintään 9 kuukautta (mediaani 7 kuukautta) kestäneen hoidon aikana. Etenkin ekstrapyramidaalioireisiin ja painonnousuun liittyvät haittatapahtumaraportit eivät lisääntyneet depotmuotoisen ketiapiinin pitkäaikaiskäytön yhteydessä. Kaksisuuntainen mielialahäiriö Kahdessa keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoitoa koskeneessa monoterapiatutkimuksessa ketiapiini osoittautui lumelääkettä tehokkaammaksi maniaoireiden vähentämisessä 3 ja 12 hoitoviikon kohdalla. Myös 3 viikkoa kestäneessä lisätutkimuksessa depotmuotoisen ketiapiinin osoitettiin olevan merkitsevästi lumelääkettä tehokkaampi. Depotmuotoisen ketiapiinin annos oli 400 800 mg/vrk. Keskimääräinen annos oli noin 600 mg/vrk. Saatavana on rajallisesti tietoa ketiapiinin yhteiskäytöstä natriumvalproaatin tai litiumin kanssa akuuttien keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoidossa 3 ja 6 viikon kohdalla. Yhdistelmähoito oli kuitenkin hyvin siedetty. Tutkimustulokset osoittivat lääkkeiden additiivisen vaikutuksen kolmannella hoitoviikolla. Toisessa tutkimuksessa ei todettu additiivista vaikutusta viikolla 6.