Lääkevaaka Miten, milloin ja miksi lääkkeet vanhenevat Seppo Lapinjoki Monien lääkkeiden vanhenemisesta on tehty runsaastikin tutkimuksia, jotka antavat vastauksia otsikon kysymyksiin. Tietyn lääkkeen tarkka markkinalaatu siinä hyväksyttävine vaihteluineen on kuitenkin aina liikesalaisuus, johon ovat tutustuneet vain tuotteen hyväksyneet viranomaiset. Lääkeaineiden runsauden ja tuotetietojen luottamuksellisuuden takia tässä tarkastellaan vain keskeisimpiä yleisiä näkökohtia, joihin lääkkeiden vanheneminen ja lääkkeille asetetut kestoajat perustuvat. Lääkettä ei pidä käyttää pakkaukseen merkityn vanhenemispäivämäärän jälkeen, ja säilytyksessä tulee aina noudattaa annettuja ohjeita. Kun lääke vanhenee, sen teho pienenee ja sivuvaikutukset voivat lisääntyä. Ääritapauksessa se voi muuttua jopa myrkylliseksi. Lääkevalmisteen säilyvyyden arvioinnissa keskeistä on vaikuttavan aineen kemiallisen rakenteen ja vapautumisprosessin pysyminen muuttumattomana. Tähän liittyviä vanhenemisen seurannan kohteita ovat mm. vaikuttavan aineen ja sen hajoamistuotteiden pitoisuudet, vapautumisnopeus valmisteesta (ns. in vitro dissoluutio) sekä tuotteen vesipitoisuus. Myös mikrobiologisen laadun pysyminen kulloinkin vaaditulla tasolla on aina keskeinen näkökohta. Lääkevalmisteissa tapahtuvien muutosten nopeus riippuu olosuhteista, joissa valmisteita säilytetään. Lämpötilan, valosäteilyn tai suhteellisen kosteuden lisääntyminen useimmiten heikentää säilyvyyttä, mutta monet lääkkeet eivät siedä myöskään liian kylmiä tai kuivia olosuhteita. Lääkkeen laadusta onkin siis mahdotonta esittää mitään varmaa käsitystä sen jälkeen, kun sitä on säilytetty tuntemattomissa olosuhteissa jakeluketjun ulkopuolella. Pakkausselosteissa kielletään yleisesti lääkkeen käyttö, jos sen ulkonäkö on muuttunut. Tätä ei pidä ymmärtää niin, että tuote aina on kunnossa, jos se näyttää virheettömältä. Yleensä suurikaan laadun heikkeneminen ei ole aistinvaraisesti havaittavissa. Lääkkeen laadun vaihtelurajat Suomessa myytävien lääkkeiden pakkauksesta tai pakkausselosteesta käyvät ilmi vähintään vaikuttavien aineiden määrä ja tuotteeseen sisältyvät muut materiaalit, ns. apuaineet. Kaikki komponentit valmistusaikaisine tavoitepitoisuuksineen on ilmoitettava vain tietyistä valmisteista (esim. infuusiot). Lääkkeen laadun määrittämiseen ja täten myös säilyvyyteen liittyy kuitenkin aina vaihteleva joukko tekijöitä, jotka jäävät liikesalaisuuden piiriin. Tuotteen täydellinen koostumus ja farmaseuttis-teknologiset ominaisuudet, jotka se täyttää valmistuessaan ja kestoajan rajoissa, ovat siis vain valmistajan ja myyntiluvan myöntävien viranomaisten tiedossa. Yleiset määräykset ja ohjeet siitä, millaista laatua tietyntyyppiseltä lääkevalmisteelta Suomessa ja muissa ETA-maissa edellytetään, on esitetty Euroopan farmakopeassa (Council of Duodecim 2001;117:187 91 187
Europe 1997 ja 2001) ja Euroopan komission ohjeistossa (European Comission 1998). Uusimmat ja valmisteilla olevat komission ohjeet löytyvät Internetistä EU:n lääkevalvontaviraston (EMEA) osoitteesta http://www.eudra.org/. Ehkä keskeisin lääkkeen farmaseuttis-kemialliseen laatuun ja säilyvyyteen liittyvä perusvaatimus on, ettei vaikuttavan aineen pitoisuus saisi vaihdella tuotteessa valmistumisen aikaan yli ± 5 % annetusta tavoitearvosta. Jos tuote osoittautuu nopeasti hajoavaksi, voidaan alarajaa laskea kestoajan puitteissa yleensä enintään 10 %:iin. Mikäli tämäkään ei riitä käytännön kannalta järkevän kestoajan yhteydessä, voidaan tavoitepitoisuutta pyrkiä ylläpitämään lisäämällä lähtöainetta ylimäärin valmistusvaiheessa. Tällöinkin +10 %:n raja on ylitettävissä vain harvoin, mutta esimerkiksi monivitamiinivalmisteisiin voidaan joillekin komponenteille hyväksyä jopa 50 %:n ylimäärä (omia myyntilupahakemusten arvioinnin yhteydessä tehtyjä havaintoja). Todellinen vaikuttavan aineen pitoisuus lääkkeissä siis vaihtelee kestoajan kuluessa tietyissä rajoissa etikettiarvon ympärillä. Tämä edellyttää luonnollisesti myyntilupahakemukseen sisältyvää vankkaa farmakologis-toksikologista näyttöä siitä, ettei vaihtelulla ole merkitystä tuotteen tehon ja turvallisuuden kannalta. Jos lääkeaineen terapeuttinen leveys on hyvin pieni tai jokin hajoamistuote toksinen, ei pitoisuusrajoja voida kestoajan pidentämiseksi laajentaa ollenkaan. Lääkevalmisteisiin sisältyvien muiden komponenttien ns. apuaineiden pitoisuudelle valmistusvaiheessa ei ole säilyteaineita lukuun ottamatta asetettu yleistä sallittua vaihteluväliä. Säilytteille se on ± 10 %. Koska useimmat apuaineet eivät ole biologisesti aktiivisia, niiden osalta keskeisin säilyvyysnäkökohta on, että ne täyttävät valmisteessa tehtävänsä koko käyttöajan. Esimerkiksi hapettumista estävän komponentin pitoisuus voi myyntiajan lopulla olla vain murto-osa valmisteen etiketissä ilmoitetusta, jos tämän on osoitettu riittävän suojaamaan valmistetta. Mikäli apuaineen kuitenkin katsotaan vaikuttavan suoraan lääkeaineen hyötyosuuteen (bioavailability) tai toimintaan elimistössä, on valmistajan esitettävä sille tutkimuksin perustellut pitoisuuden raja-arvot. Säilyvyyden arviointi Uuden lääkeaineen ja siihen perustuvan valmisteen myyntiluvan edellytyksenä on, että näiden säilyvyyttä on seurattu vähintään vuosi olosuhteissa, joissa ainetta ja tuotetta suositellaan säilytettävän. Lisäksi säilyvyyttä on arvioitava ns. kovennetuissa olosuhteissa, jolloin tuote altistetaan korkeille lämpötiloille epänormaalin kosteassa tai joskus kuivassa ympäristössä. Yleensä arvioidaan myös valonsieto. Jos valmiin tuotteen tai sen käytön luonne niin edellyttää, tutkitaan myös kyky kestää alhaista lämpötilaa ja jäätymistä. Tämä koskee lähinnä nesteitä (liuokset, emulsiot suspensiot) ja puolikiinteitä valmisteita (voiteet, peräpuikot). Jos markkinoille tuleva valmiste perustuu jo käytössä olevaan tunnetusti stabiiliin vaikuttavaan aineeseen ja valmistemuoto on tavanomainen, voidaan kestoajan perusteeksi hyväksyä kuuden kuukauden pituinen säilyvyyden seuranta asianmukaisissa olosuhteissa. Kun tuote osoittautuu stabiiliksi ja mahdollisen lievän hajoamisen mekanismit tunnetaan, voidaan sille hyväksyä myös seurattua ajanjaksoa pidempi kestoaika laskennallisen arvion pohjalta (esim. Allen ym. 1991). Käytännössä voidaan vain harvoin perustella yli vuoden pidennystä, kun otetaan huomioon koetulosten tilastollinen virheriski. Tarkat ohjeet säilyvyystutkimusten koejärjestelyistä sisältyvät edellä mainittuihin EU:n säädöskokoelmiin, ja niistä on äskettäin ilmestynyt katsauksia myös suomeksi (Turakka ja Holmalahti 1998, Holmalahti ja Turakka 1999). Vanhenemisen mekanismit Lääkevalmisteessa tapahtuvat vanhenemisilmiöt voidaan jakaa kahteen päätyyppiin: fysikaalisiin ja kemiallisiin. Näiden molempien väistämättömien prosessien keskeisinä aiheuttajina ovat lämpö- ja valoenergia sekä ympäristön suhteellinen kosteus. Kemiallisissa prosesseissa myös tuotteeseen sisältyvät tai siihen pääsevät katalyytit voivat vaikuttaa merkittävästi vanhenemiseen. Fysikaalinen vanheneminen ilmenee lääkkeen farmaseuttis-teknisen laadun heikkenemisenä. 188 S. Lapinjoki
Lääkepakkauksista vain lasiampullit ja jotkin laadukkaat injektiopullot ovat niin tiiviitä, ettei ympäristön kosteus voi vaikuttaa sisältöön. Muoveista valmistetut pakkaukset ovat tässä suhteessa usein lähinnä puoliläpäiseviä. Jos esimerkiksi tabletin vesipitoisuus muuttuu huomattavasti siitä, mikä on rakenteen ja toiminnan kannalta ihanteellinen, voivat tabletin kovuus ja hajoamisnopeus muuttua ja vaikuttaa edelleen mm. lääkkeen imeytymisnopeuteen. Muovisista nestepakkauksista voi haihtua vettä, jolloin sisältö väkevöityy. Jos pakkauksen pinta-ala on suuri suhteessa sisällön määrään, tämä rajoittaa usein käyttöikää. Esimerkiksi silmälääkkeitä sisältäviä kertakäyttöpipettejä on vaikea suojata haihtumiselta edes lisäkääreenä käytetyllä muovitetulla alumiinipussilla. Myös muun haihtuvan komponentin väheneminen valmisteesta voi aiheuttaa sen toiminnan kannalta haitallisia muutoksia: viskositeetti saattaa kasvaa, liuos, emulsio tai suspensio voi jakaantua faaseihin, tai esimerkiksi peräpuikko saattaa haurastua. Lämpö- tai valoenergia sekä jäähtyminen alle ohjearvon voivat aiheuttaa näitä muutoksia myös ilman vesi- tai liuotintasapainon muutosta. Lääkkeen kemiallisessa vanhenemisessa on yleensä kyse vaikuttavan aineen rakennemuutoksista. Niitä kutsutaan tässä yhteydessä hajoamiseksi reaktioiden kemiallisesta luonteesta riippumatta. Hydrolyysi eli veden aiheuttama pilkkoutuminen on tavallisin lääkeaineen hajoamisen reaktiotyyppi. Tämä johtuu siitä, että ehkä noin kaksi kolmasosaa orgaanisista tai biologisista vaikuttavista aineista sisältää hydrolyysille usein alttiita amidi- tai esterisidoksia. Kuvassa on esitetty tällainen tapahtuma parasetamolin rakenteessa. Hydrolyysin ongelmallisuut- Altistuminen kosteudelle Altistuminen valolle tai lämmölle O HN C CH 3 OH + H 2 O HN 2 OH O + HO C CH 3 Lääkeaineiden hajoaminen tai denaturoituminen Altistuminen poikkeuksellisen kuivalle tai kylmälle ympäristölle Mikrobit Valmisteen komponettien aggregoituminen ja saostuminen Kiinnittyminen pakkauksen seinämiin Kuva. Lääkevalmisteen vanhenemiseen vaikuttavia keskeisiä ympäristötekijöitä ja pilaantumistapahtumia. Miten, milloin ja miksi lääkkeet vanhenevat 189
ta lisää se, että reaktiossa vapautuu hapan ja amideista myös emäksinen rakenneosa. Ne voivat melko reaktiivisina aiheuttaa erilaisia jatkoreaktiota tai olla toksisia. Lisäksi ne lähes aina muuttavat järjestelmän happo-emästasapainoa. Hydrolyysireaktiot kiihtyvät ph:n siirtyessä kohti äärialueita tietyltä reaktionopeuden minimitasolta, joten hajoamisvauhti voi kasvaa jyrkästi, kun ph:n muutos ylittää tietyn kynnysarvon. Mm. tästä syystä hajoamistapahtumien ennustaminen yli käytännössä testatun säilyvyysajan on vaikeaa. Lääkeaineen hapettuminen lähinnä ilman hapen vaikutuksesta on toinen yleinen hajoamismekanismi. Vesi liittyy usein osatekijänä myös näihin reaktioihin. Synteettisesti valmistetut lääkeaineet ovat kemialliselta rakenteeltaan melko pieniä ja niiden hajoamisalttiutta on suhteellisen helppo sekä arvioida että testata kokeellisesti. Erityisesti geenitekniset menetelmät ovat kuitenkin johtaneet suurten biokemiallisten rakenteiden yleistymiseen lääkkeinä. Koon kasvaessa hajoamiselle alttiiden sidosten määrä väistämättä lisääntyy. On myös hyvin tunnettua, että biomakromolekyylien (lähinnä peptidien ja proteiinien) biologinen aktiivisuus riippuu ratkaisevasti ns. avaruudellisesta konfiguraatiosta: molekyylin osien keskinäisestä löyhähköstä asettautumisesta tiettyyn järjestykseen ilman varsinaisia kemiallisia sidoksia. Konfiguraatio on varsin altis peruuttamattomille muutoksille, ns. denaturaatiolle. Siihen liittyvien tapahtumien tarkempi arviointi ja analysointi on erittäin vaikeaa, ja säilyvyys on käytännössä lähes aina selvitettävä kokein koko tuotteen kestoajan kattavasti. Lääkkeen säilyvyys käyttäjän hallussa Lääke on siis tehokas ja turvallinen hyväksytyn kestoajan rajoissa. Tämän jälkeen tuote voi vanheta hyvin vaihtelevasti, joten vanhentunutta lääkettä ei pidä missään tapauksessa käyttää. Lääkkeen laatu muuttuu epävarmaksi myös, jos sitä on välillä säilytetty käyttäjälle tuntemattomissa olosuhteissa. Apteekit ovat velvollisia hävittämään asiakkaalta (potilas, lääkärin vastaanotto, tai hoitolaitoksen yksikkö, joka ei ole farmaseuttisen henkilöstön valvonnassa) palautuvat avaamattomat pakkaukset, vaikka kestoaikaa olisi runsaastikin jäljellä. Mahdollinen hinnan korvaus palauttajalle tässä yhteydessä on puhtaasti asiakassuhdekysymys. Lääkkeen säilytyksessä voi tapahtua virheitä myös jakeluketjussa, kuten missä tahansa inhimillisessä toiminnassa. Esimerkiksi liiallinen lämpeneminen näyteikkunasta tulevassa auringonpaisteessa tai lämpöpatterin läheisyydessä on nykyaikaisessa itsevalinta-apteekissa selvä riski. Kun lääke on käyttäjän hallussa, sopimattoman säilytyksen riski kasvaa huomattavasti. Lämmölle tai valolle altistuksen ohella tavallinen virhe on liian kylmässä ja kosteassa säilyttäminen. Lääke ei kuulu jääkaappiin, ellei pakkauksessa näin nimenomaan neuvota. Joillekin tuotteille jo pelkkä kylmyys on epäedullista, mutta usein tätäkin haitallisempaa on jääkaapin tyypillinen lähes 100 %:n suhteellinen kosteus. Tabletit, kapselit ja jauheet kostuvat helposti liikaa, jolloin niiden vanheneminen kiihtyy. Jos valmiste on erityisen arka kylmälle tai jäätymiselle, siitä tulee nykyisten merkintämääräysten mukaan varoittaa myyntipakkauksessa. Lääkkeen pakkaus on säilyvyyden kannalta tärkeä toiminnallinen osa valmistetta, joten lääkkeet tulee säilyttää alkuperäispakkauksissaan. Jos niitä kuitenkin halutaan esimerkiksi matkailua varten pakata uudelleen, tulisi valita alkuperäistä vastaava pakkaus. Apteekeista voi ostaa tavallisimpia pakkauksia, ja siellä osataan myös arvioida, liittyykö suunniteltuun jälleenpakkaamiseen erityisiä säilyvyysriskejä. Eräät lääkevalmisteet koostuvat useasta komponentista, jotka sekoittamalla ne saatetaan käyttökuntoon joko apteekissa tai käyttäjän toimin pakkauksen ohjeen mukaan. Järjestelyn syynä on, etteivät komponentit säily pitkään käytön kannalta tarkoituksenmukaisena seoksena. Näissä tapauksissa tulee aina olla erityisen huolellinen käyttöajan rajaamisessa ohjeiden mukaiseksi. Steriileiksi määriteltyjen lääkevalmisteiden käytön yhteydessä on mikrobiologinen säilyvyys erittäin tärkeä lisänäkökohta. Pakkauksen avaamiseen ja tuotteen käyttökuntoon saattamiseen liittyy väistämättä mikrobiologisen puhtauden vaarantuminen. Tällöin valmisteille ilmoitetaan 190 S. Lapinjoki
aika, jonka ne ovat käyttökelpoisia avaamisen jälkeen. Säilytysaineettomat vettä sisältävät valmisteet tulee käyttää heti avaamisen tai käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Poikkeaminen tästä siirtää vastuun käyttäjälle. Infuusio- ja injektionesteille voidaan kuitenkin sallia enintään 24 tunnin säilytys +2 +8 C:ssa, kun ne on valmisteltu käyttöön validoiduissa ja valvotuissa aseptisissa olosuhteissa. Vedettömille ja säilytysainetta sisältäville vesipitoisille steriilivalmisteille voidaan mikrobiologisen säilyvyyden kannalta hyväksyä enintään 28 vuorokauden käyttöaika avaamisen jälkeen, kun tämä on osoitettu asianmukaisin säilyvyystutkimuksin turvalliseksi. Kirjallisuutta Allen PV, Dukes GR, Gerger ME. Determination of release limits: a general methodology. Pharm Res 1991;8:1210 3. Council of Europe. European Pharmacopoea, 3. painos. Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines within the Council of Europe, 1997. Council of Europe. European Pharmacopoea, 3. painos, 2001 Supplement. Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines within the Council of Europe, 2000. European Comission. The rules governing medicinal products in the European Union. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1998. Holmalahti J, Turakka L. Lääkkeiden säilyvyystutkimuksia koskevat viranomaisohjeet. Farmaseuttinen aikakauskirja Dosis 1999;15:191 8. Turakka L, Holmalahti J. Lääkkeiden säilytys säilytysohjeiden tausta ja tulkinta. Tabu 1998(3);32 4. SEPPO LAPINJOKI, professori seppo.lapinjoki@uku.fi Kuopion yliopiston farmaseuttisen kemian laitos PL 1627, 70211 Kuopio Miten, milloin ja miksi lääkkeet vanhenevat 191