Liite C (muutos kansallisesti hyväksyttyihin lääkevalmisteisiin)
LIITE I TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET MYYNTILUVAN (MYYNTILUPIEN) EHTOJEN MUUTTAMISTA KOSKEVALLE SUOSITUKSELLE
Tieteelliset johtopäätökset Kun huomioidaan lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean (PRAC) raportti, jossa arvioidaan määräaikaisten turvallisuuskatsausten (PSUR) perusteella valmisteita, jotka sisältävät ainoana aineena fentanyyliä limakalvon läpi imeytyvissä formulaatioissa, mukaan lukien nenäsumute, bukkaalitabletti, resoribletit, liukeneva bukkaalikalvo ja imeskelytabletit, ihmislääkekomitean (CHMP) tieteelliset johtopäätökset ovat seuraavat: Uutta tietoa, joka vaikuttaisi limakalvon läpi imeytyvän fentanyylin hyötyyn hyväksytyssä käyttöaiheessa, ei ole. Limakalvon läpi imeytyviä fentanyyliformulaatioita sisältävien lääkevalmisteiden käytössä ei toistaiseksi ole myöskään tunnistettu uusia riskejä. Joitakin tiedossa olevia riskejä on kuitenkin edelleen tarkkailtava erityisen huolellisesti. Vaikka fentanyylin hyötyriski-tasapaino on edelleen suotuisa läpilyöntikivun hoidossa aikuisilla, jotka jo saavat syövän aiheuttamaan krooniseen kipuun opioidiylläpitohoitoa, edellä mainitun vuoksi suositeltiin tehtäväksi joitakin muutoksia kaikkien limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetoihin, kuten alla on tarkemmin kerrottu. PRAC on sitä mieltä, että limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden systeemisten vaikutusten odotetaan olevan samat formulaatiosta riippumatta. Tämän vuoksi PRAC katsoi, että kaikkien limakalvon läpi imeytyvien fentanyylien tuotetiedoissa olevan turvallisuusprofiilin pitäisi olla samanlainen. Näin ollen, ottaen huomioon fentanyylistä saatavissa olevat tiedot ja signaaliarvioinnin tulokset, suositetaan, että seuraavat muutokset tehtäisiiin kaikkien limakalvon läpi imeytyviä fentanyyliformulaatioita sisältävien lääkevalmisteiden lääkevalmisteyhteenvetoihin, kohtaan 4.3, 4.4, 4.5, 4.6 ja 4.8 ja 5.3. Tämä suositus perustuu tietoihin, jotka on alla esitetty yhteenvetona: - Joitakin tiedossa olevia riskejä on edelleen tarkkailtava erityisen huolellisesti, kuten esimerkiksi hengityslamaa ja väärinkäytön ja riippuvuuden riskiä. Sen vuoksi suositettiin kaikkien fentanyyliä sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetojen kohdan 4.3 päivittämistä. Tarkoitus on ilmoittaa, että näiden formulaatioiden käyttö potilaille, jotka eivät käytä opioidiylläpitohoitoa, on vasta-aiheista ja että niiden käyttö muun akuutin kivun kuin läpilyöntikivun hoitoon on vasta-aiheista. Myös hengitystä lamaava vaikutus on mainittava kaikkien fentanyyliä sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvetojen kohdassa 4.8. - Kun saatavilla olleet tiedot bradykardiasta ja hitaista rytmihäiriöistä oli arvioitu, pyydettiin kohdan 4.4 päivitystä näitä koskevan varoituksen vahventamiseksi kaikissa fentanyyliä sisältävissä, limakalvon läpi imeytyvissä formulaatioissa. - Koska serotoninergisiä lääkkeitä määrätään yhdessä fentanyylin kanssa maailmanlaajuisesti ja ottaen huomioon mahdollisen interaktion opioidien (esim. fentanyyli) ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisionoton estäjien välillä, samoin kuin tapausselostukset ja kirjallisuudesta saadut tiedot (Ailawadhi et al 2007), arvioitiin, että serotoniinioireyhtymän riski antoi aiheen kaikkien fentanyyliä sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetojen kohtien 4.4 ja 4.5 päivittämiseksi. - Toistaiseksi missään tutkimuksessa ei ole tuloksia fentanyylin määristä rintamaidossa 48 tuntia sen jälkeen, kun viimeinen fentanyyliannos on otettu. Kun kuitenkin otetaan huomioon, että loppuvaiheen eliminoitumisen puoliintumisaika limakalvon läpi imeytyvän fentanyylin ottamisen jälkeen on noin 20 tuntia, PRAC arvioi, että on turvallisempaa odottaa 48 tuntia fentanyylin viimeisen ottamisen jälkeen ennen imetystä ja pyysi, että kohta 4.6 päivitetään tämän mukaisesti kaikkien fentanyyliä sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetoihin. - Viitaten uusien signaalien havaitsemiseen PRAC suositteli seuraavien haittavaikutusten lisäämistä kaikkien fentanyylia sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetojen kohtaan 4.8: kaatuminen, punastuminen ja kuumat aallot, ripuli, uupumus, huonovointisuus, ääreisosien turvotus, kouristukset, aistiharhat. - Viitaten rotilla tehdyn, aivoleesioista näyttöä sisältäneen karsinogeenisuustutkimuksen tietojen arviointiin, pyydettiin kaikkien fentanyyliä sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien formulaatioiden valmisteyhteenvetojen kohdan 5.3 päivitystä.
Perusteet myyntiluvan (myyntilupien) ehtojen muuttamista koskevalle suositukselle Limakalvon läpi imeytyviä fentanyylivalmisteita koskevien tieteellisten johtopäätösten perusteella CHMP katsoo, että lääkevalmisteiden, jotka sisältävät vaikuttavana aineena fentanyyliä (limakalvon läpi imeytyvät formulaatiot, joissa on yksi vaikuttava aine) hyöty-riski-tasapaino on suotuisa, kunhan tuotetietoihin tehdään ehdotetut muutokset. CHMP suosittelee, että myyntiluvan (myyntilupien) ehtoja muutetaan.
Liite II Muutokset kansallisesti hyväksytyn(hyväksyttyjen) lääkevalmiste(id)en valmistetietoihin
Valmisteyhteenvedon asianmukaisiin kohtiin sisällytettävät muutokset Lääkevalmisteiden kaikkien fentanyyliä vaikuttavana aineena sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien lääkemuotojen osalta valmistetiedot muutetaan (tekstin lisääminen tai korvaaminen tarpeen mukaan) vastaamaan alla olevaa sovittua tekstiä: VALMISTEYHTEENVETO Osa 4.3 Vasta-aiheet [Alla oleva teksti tulee lisätä tai korvata tarpeen mukaan] Potilaat, jotka eivät käytä opioideja ylläpitohoitona, sillä hengityslaman vaara suurenee Akuutin kivun, muun kuin läpilyöntikivun, hoito. Osa 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [Alla oleva teksti tulee lisätä tai korvata tarpeen mukaan] Sydäntauti Fentanyyli voi aiheuttaa bradykardiaa. Fentanyylin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on entuudestaan tai on aikaisemmin ollut hitaita rytmihäiriöitä. [Alla oleva teksti tulee lisätä] Serotoniinioireyhtymä Varovaisuutta on noudatettava, kun <KAUPPANIMI>a annetaan yhdessä serotoninergisiin välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavien lääkkeiden kanssa. Mahdollisesti henkeä uhkaava serotoniinioireyhtymä saattaa kehittyä ja ilmetä käytettäessä samanaikaisesti serotoninergisiä lääkkeitä, kuten selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI lääkkeitä) ja serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SNRI lääkkeitä), ja käytettäessä lääkkeitä, jotka heikentävät serotoniinin metaboliaa (mukaan lukien monoamiiinioksidaasin estäjät [MAO estäjät]). Tämä saattaa tapahtua suositeltua annosta käytettäessä. Serotoniinioireyhtymän oireita saattavat olla psyykkisen tilan muutokset (esim. agitaatio, aistiharhat, kooma), autonomisen hermoston epävakaus (esim. takykardia, verenpainemuutokset, hypertermia), hermo- lihastoiminnan poikkeavuudet (esim. heijasteiden vilkastuminen, koordinaatiokyvyn heikkeneminen, jäykkyys) ja/ tai ruoansulatuskanavan oireet (esim. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Jos serononiinioireyhtymää epäillään, <KAUPPANIMI>-hoito pitää lopettaa.
Osa 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset [Alla oleva teksti tulee liittää tähän kohtaan] Serotoninergiset lääkkeet Fentanyylin antaminen samanaikaisesti serotoninergisen lääkeaineen, kuten selektiivisen serotoiniinin takaisinoton estäjän (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän (SNRI) tai monoamiinioksidaasin estäjän (MAO estäjän), kanssa saattaa lisätä mahdollisesti henkeä uhkaavan sairauden, serotoniinioireyhtymän, riskiä. Osa 4.6 Fertiliteetti raskaus ja imetys [Tämä kohta tulee muuttaa vastaamaan seuraavaa tekstiä] Imetys Fentanyyli erittyy rintamaitoon ja voi aiheuttaa imetettävän lapsen tokkuraisuutta ja hengityslamaa. Fentanyyliä ei saa käyttää imetyksen aikana, ja imettämisen saa aloittaa uudelleen vasta, kun viimeisestä fentanyyliannoksesta on kulunut vähintään 48 tuntia. Osa 4.8 Haittavaikutukset [Alla oleva teksti tulee liittää tähän kohtaan] Kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan saamisen jälkeisessä haittavaikutusseurannassa on raportoitu <KAUPPANIMI> ja/tai muiden fentanyyliä sisältävien yhdisteiden käytön yhteydessä seuraavia haittavaikutuksia. Kaatuminen, punastuminen & kuumat aallot, ripuli, väsymys, hengityslama, huonovointisuus, aäreisosien, turvotus, kouristukset, aistiharhat kanssa yleisyys tuntematon Osa 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta [Tämä kohta tulee muuttaa vastaamaan seuraavaa tekstiä] Fentanyylillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa (26 viikkoa kestänyt ihon vaihtoehtoinen biologinen määritys siirtogeenisillä (Tg.AC) hiirillä ja kaksi vuotta kestänyt ihonalaista karsinogeenisuutta rotilla selvittävä tutkimus) ei todettu onkogeenisuuteen viittaavia löydöksiä. Rotilla tehdystä karsinogeenisuustutkimuksesta saatuja aivonäytteitä tarkastellessa havaittiin aivoleesioita eläimillä, joille oli annettu suuria annoksia fentanyylisitraattia. Näiden havaintojen merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä. Pakkausseloste Lääkevalmisteiden kaikkien fentanyyliä vaikuttavana aineena sisältävien, limakalvon läpi imeytyvien lääkemuotojen osalta pakkausseloste muutetaan (tekstin lisääminen tai korvaaminen tarpeen mukaan) vastaamaan alla olevaa sovittua tekstiä: Osa 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät [KAUPPANIMI]: Älä käytä [KAUPPANIMI]: jos et säännöllisesti käytä lääkärin määräämää opioidilääkettä (esim. kodeiini, fentanyyli, hydromorfoni, morfiini, oksikodoni, petidiini), päivittäin säännöllisen aikataulun mukaan vähintään viikon ajan pitkäaikaisen kivun hoitoon. Jos et ole käyttänyt näitä lääkkeitä, et saa käyttää <KAUPPANIMI>a, koska se saattaisi lisätä vaarallisen hitaan ja pinnallisen hengityksen riskiä, ja hengitys saattaisi jopa pysähtyä jos sinulla on lyhytaikaista kipua, muuta kuin läpilyöntikipua, kuten vammasta tai leikkauksesta.
Varoitukset ja varotoimet: Sinulla on sydänvaivoja, erityisesti sydämen harvalyöntisyys Käytät masennuslääkkeitä tai psykoosilääkkeitä; ks. kohta Muut lääkevalmisteet ja <KAUPPANIMI>. Muut lääkevalmisteet ja [KAUPPANIMI]: Haittavaikutusten riski kasvaa, jos käytät esimerkiksi tiettyjä masennuslääkkeitä tai psykoosilääkkeitä. <KAUPPANIMI>lla saattaa olla yhteisvaikutuksia näiden lääkkeiden kanssa, ja saatat havaita itsessäsi psyykkisen tilan muutoksia (esim. kiihtymys, aistiharhat, kooma) tai muita vaikutuksia, kuten kehon lämpötila yli 38 C, sydämen lyöntitiheyden nopeutuminen, epävakaa verenpaine ja refleksien ylikorostuminen, lihasten jäykkyys, koordinaatiokyvyn puute ja/tai ruoansulatuskanavan oireet (esim. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Lääkäri kertoo sinulle, sopiiko <KAUPPANIMI> sinulle. Raskaus ja imetys: Fentanyyli voi erittyä rintamaitoon ja saattaa aiheuttaa imetettävälle lapselle haittavaikutuksia. Älä käytä <KAUPPANIMI> imetyksen aikana. Imettämisen saa aloittaa vasta, kun viimeisestä <KAUPPANIMI> -annoksesta on kulunut 48 tuntia. Osa 4. Mahdolliset haittavaikutukset: Esiintymistiheyden mukaan tuntematon: Vaikeat hengitysvaikeudet, kaatumiset, punastuminen, hyvin lämmin olo, ripuli, kouristuskohtaukset, käsivarsien tai jalkojen turvotus, aistiharhat (hallusinaatiot), uupumus, huonovointisuus