VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Diurex mite tabletti Diurex tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Diurex mite tabletti sisältää 2,84 mg amiloridihydroklorididihydraattia, joka vastaa 2,50 mg amiloridihydrokloridia ja 25,00 mg hydroklooritiatsidia. Yksi Diurex tabletti sisältää 5,68 mg amiloridihydrokloridihydraattia, joka vastaa 5,00 mg amilorihydrokloridia ja 50,00 hydroklooritiatsidia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi Diurex mite tabletti sisältää laktoosimonohydraattia 35,50 mg. Yksi Diurex tabletti sisältää laktoosimonohydraattia 71 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti Diurex mite: Lähes valkoinen, tasainen, pyöreä, viistoreunainen, jakouurteellinen tabletti, halkaisija 7 mm. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. Diurex: Lähes valkoinen, tasainen, pyöreä, viistoreunainen, jakouurteellinen tabletti, halkaisija 9 mm, koodi ORN 216. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Sydämen vajaatoiminta essentiaali hypertensio maksakirroosiin liittyvä nesteretentiotaipumus. Diurex mite ja Diurex tabletteja voidaan käyttää verenpainetaudissa, sydänperäisissä turvotuksissa, maksakirroosissa, johon liittyy askites ja turvotusta yksin tai yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Diurex mite ja Diurex tabletit on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla epäillään esiintyvän tai joilla on odotettavissa kaliumin katoa elimistössä. Diurex mite ja Diurex tabletit vähentävät liiallisen kaliumhukan kehittymisen mahdollisuutta potilailla voimakkaan diureesin yhteydessä pitkäaikaisen hoidon aikana ja on erityisesti tarkoitettu käytettäväksi sellaisissa tiloissa, joissa kaliumtasapainon säilyttäminen on erityisen tärkeää. 1
4.2 Annostus ja antotapa Sydämen vajaatoiminta ja sydämen vajaatoimintaan liittyvät turvotukset: Hoito voidaan aloittaa antamalla Diurex miteä yksi tabletti tai kaksi tablettia vuorokaudessa. Jos tarvittava annos vastaa kahta Diurex mite tablettia, voidaan siirtyä käyttämään Diurex tabletteja. Annostusta voidaan tarvittaessa lisätä, mutta se ei saa ylittää neljää Diurex mite tablettia tai kahta Diurex tablettia vuorokaudessa. Optimaalinen annostus määräytyy diureettisen vasteen ja seerumin kaliumtason perusteella. Kun diureesi on saatu käyntiin, pitäisi annostusta pyrkiä pienentämään ylläpitohoidossa. Ylläpitohoito voi olla myös jaksoittaista. Hypertensio: ½ -1 Diurex mite tablettia kerran vuorokaudessa. Jos tarvittava annos vastaa kahta Diurex mite tablettia, voidaan siirtyä käyttämään Diurex tabletteja. Joissakin tapauksissa verenpainetaudin hoidossa voidaan käyttää yllä olevaa suurempaakin annosta, mutta ei suurempaa kuin sydämen vajaatoiminnassa on suositeltu. Verenpaineen aleneminen riippuu munuaisten toiminnasta, verenpaineen lähtötasosta ja ravinnon suolasta, eikä vaste yleensä parane hydroklooritiatsidin annoksen noustessa yli 50 mg:n vrk:ssa, kun alin tehokas annos on 12,5 mg vrk:ssa. Maksakirroosi, johon liittyy askites: Hoito olisi aloitettava annoksella yksi tai kaksi Diurex mite tablettia vuorokaudessa. Jos tarvittava annos vastaa kahta Diurex mite tablettia, voidaan siirtyä käyttämään Diurex tabletteja. Tarvittaessa voidaan annosta asteittain suurentaa, kunnes tehokas diureesi on saavutettu. Vuorokausiannos ei saa ylittää neljää Diurex mite tablettia tai kahta Diurex tablettia. Ylläpitoannokset voivat olla pienempiä kuin ne, jotka vaaditaan diureesin aloittamiseen; tämän takia olisi pyrittävä pienentämään vuorokausiannosta, kun potilaan paino on saatu vakiintumaan. Kirroosipotilailla painon asteittainen lasku on erityisen toivottavaa, jotta voitaisiin vähentää diureettihoitoon mahdollisesti liittyvien haittavaikutusten esiintymistä. Pediatriset potilaat Diurex miteä tai Diurexia ei suositeta pediatriseen käyttöön lasten amiloridihoidosta kertyneen vähäisen kokemuksen vuoksi. 4.3 Vasta-aiheet Hyperkalemia (S-K >5,5 mmol/l) munuaisten toiminnanvajaus (kreatiniini yli 150 mmol/l): anuria, akuutti munuaisten vajaatoiminta, vaikea etenevä munuaissairaus ja diabeettinen nefropatia yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, sulfonyyliurea- tai sulfonamidiyliherkkyys muu kaliumia säästävä lääkitys tai korvaava kaliumlääkitys 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Elektrolyytti-/nestetasapainon häiriöt Hyper- ja hypokalemiaa ja muita elektrolyytti- ja happo-emästasapainon häiriöitä esiintyy erityisesti vanhuksilla, diabeetikoilla, munuaissairautta potevilla ja maksakirroosipotilailla. Näiden potilaiden seerumin elektrolyyttipitoisuuksia on syytä seurata huolella Diurex mite/diurex-hoidon aikana. Varovaisuutta on hyperkalemiariskin vuoksi noudatettava myös hoidettaessa Diurex mite ja Diurex tableteilla potilaita, jotka käyttävät muuta kaliumia säästävää lääkitystä, kaliumia sisältäviä mineraalisuoloja tai ACE:n estäjiä. Hyperkalemian ilmaantuessa Diurex mite/diurex-hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3). Erityisen tärkeää on määrittää elektrolyytit seerumista ja virtsasta tapauksissa, joissa potilas oksentelee
runsaasti tai saa parenteraalista nestehoitoa. Neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöistä varoittavia oireita ovat mm. suun kuivuminen, janon tunne, heikkouden tunne, horros, uneliaisuus, rauhattomuus, epileptiset kohtaukset, sekavuus, lihaskivut- ja krampit, lihasheikkous, alhainen verenpaine, oliguria, takykardia sekä ruoansulatuskanavan oireet, kuten pahoinvointi ja oksentelu. Hydroklooritiatsidia samoin kuin muita voimakkaita diureetteja käytettäessä saattaa potilaalle kehittyä hypokalemia, erityisesti runsaan diureesin, pitkäaikaishoidon tai vaikean kirroosin yhteydessä. Hypokalemia saattaa herkistää sydäntä digitaliksen toksisille vaikutuksille tai voimistaa digitaliksen sydämeen kohdistuvia toksisia vaikutuksia (esim. alentaa kammioiden ärsytyskynnystä). Diureettien aiheuttama hyponatremia on yleensä lievä ja oireeton. Joillakin potilaista hyponatremia voi olla vaikea ja aiheuttaa oireita, jolloin tulisi aloittaa oireenmukainen hoito. Tiatsidit saattavat vähentää kalsiumin erittymistä virtsassa ja täten aiheuttaa ajoittaista lievää seerumin kalsiumtason nousua potilailla, joilla ei tiedetä olevan kalsiumaineenvaihdunnan häiriöitä. Tiatsidihoito on syytä keskeyttää ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. Munuaisten vajaatoiminta Tiatsididiureetit ovat tehottomia kreatiniinipuhdistuman laskiessa alle 30 ml/min. Munuaisten toimintaa tulisi seurata tarkasti Diurex mite/diurex-hoidon aikana. Seerumin kalium-, kreatiniini- ja virtsahappoarvojen seuranta on suositeltavaa, jos Diurex mite/diurex-hoitoa annetaan potilaalle, jolla on munuaisten vajaatoiminta. Atsotemia Hydroklooritiatsidi saattaa laukaista tai pahentaa atsotemiaa. Potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, saattaa kehittyä lääkkeen kumuloitumisesta johtuvia vaikutuksia. Jos munuaissairauden hoidon aikana ilmenee lisääntyvää atsotemiaa ja oliguriaa, diureettihoito on lopetettava. Maksasairaus Tiatsideja on käytettävä varoen potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt tai joilla on etenevä maksasairaus, sillä vähäisetkin neste- ja elektrolyyttitasapainon muutokset saattavat laukaista maksakooman. Vaikutukset aineenvaihduntaan ja umpieritykseen Joillakin potilailla tiatsidihoito saattaa edistää hyperurikemian ja/tai kihdin ilmaantumista. Tiatsidihoito saattaa heikentää glukoosinsietokykyä. Diabeteslääkkeiden, myös insuliinin, annostuksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Hyperkalemiariskin pienentämiseksi munuaisten toiminta tulisi tarkistaa ennen Diurex mite/diurex-hoidon aloittamista diabetespotilailla ja potilailla, joilla epäillään diabetesta. Diurex mite/diurex hoito tulisi keskeyttää vähintään 3 päivää ennen glukoositoleranssi testiä. Tiatsididiureettihoidon yhteydessä voi esiintyä veren kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuden nousua. Kaliumia säästävä hoito on aloitettava varovasti vaikeasti sairailla potilailla, joilla on respiratorisen tai metabolisen asidoosin vaara, kuten potilailla, joilla on sydän- tai keuhkosairaus tai tasapainottamaton diabetes. Happoemästasapainon muutokset muuttavat solunulkoisen ja -sisäisen kaliumin välistä tasapainoa, ja asidoosin kehittymiseen saattaa liittyä seerumin kaliumpitoisuuden nopea lisääntyminen. Yliherkkyysreaktiot SLE:n pahenemisen tai aktivoitumisen mahdollisuus on olemassa tiatsideja käytettäessä. Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä Kahdessa Tanskan kansalliseen syöpärekisteriin perustuvassa epidemiologisessa tutkimuksessa on havaittu, että kasvavalle kumulatiiviselle hydroklooritiatsidiannokselle altistuminen suurentaa ei-
melanoomatyyppisen ihosyövän (tyvisolusyövän ja okasolusyövän) riskiä. Hydroklooritiatsidin valolle herkistävä vaikutustapa voi olla mahdollinen mekanismi ei-melanoomatyyppisen ihosyövän kehittymiselle. Hydroklooritiatsidia käyttäville potilaille on kerrottava ei-melanoomatyyppisen ihosyövän riskistä, ja heitä on kehotettava tutkimaan ihonsa säännöllisesti mahdollisten uusien muutosten varalta ja ilmoittamaan epäilyttävistä ihomuutoksista viipymättä. Potilaille on annettava ohjeet myös mahdollisista ehkäisytoimista (esimerkiksi mahdollisimman vähäinen altistuminen auringonvalolle ja ultraviolettisäteille ja asianmukainen suojaus altistumisen yhteydessä), jotta ihosyövän riski voitaisiin pitää mahdollisimman pienenä. Epäilyttävät ihomuutokset on tutkittava heti, ja mahdollisten koepalojen histologinen tutkimus on tehtävä viipymättä. Niillä potilailla, joilla on aiemmin ollut eimelanoomatyyppinen ihosyöpä, hydroklooritiatsidin käyttöä on tarvittaessa arvioitava uudelleen (ks. myös kohta 4.8). Apuaineet Diurex-tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia (Diurex mite tabletti: 35,50 mg, Diurex tabletti: 71 mg). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Diurex mite ja Diurex tableteissa amiloridi estää hydroklooritiatsidin aiheuttamaa kaliumin erittymistä virtsaan. Amiloridilla ja hydroklooritiatsidilla on keskenään ja muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa additiivinen vaikutus. Diurex mite ja Diurex tabletit voivat heikentää verenpainetta kohottavien lääkkeiden vaikutusta. Amiloridin yhteiskäyttö muitten kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, AT II-reseptorin salpaajien, siklosporiinin, takrolimuusin, kaliumia sisältävien mineraalisuolojen ja muun kaliumlisän kanssa lisää hyperkalemian riskiä. Beetasalpaajat voivat voimistaa hyperkalemiaa. Mineralokortikoidit, kortikotropiini ja amfoterisiini-b estävät Diurex mite ja Diurex tablettien natriureettista ja kaliumia säästävää vaikutusta. Seerumin kaliumtason muutokset voivat muuntaa rytmihäiriölääkkeiden vaikutusta. Diureettien käyttö pitäisi keskeyttää 2 3 vuorokautta ennen ACE:n estäjien käytön aloittamista ensimmäisen annoksen aiheuttaman hypotension välttämiseksi. Hyponatremian riski saattaa lisääntyä, kun Diurex mite ja Diurex tabletteja käytetään yhdessä karbamatsepiinin tai trimetopriimin kanssa. Diureettien käyttö lisää digoksiini- ja litiumintoksikaation riskiä. Litiumia ei yleensä pitäisi antaa diureetteja saaville potilaille, sillä diureetit vähentävät litiumin munuaispuhdistumaa aiheuttaen suuren litiummyrkytyksen vaaran. Tiatsidien käyttö voi voimistaa lihasrelaksanttien ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden vaikutusta. Tiatsidit voivat heikentää sokeritautilääkkeiden vaikutusta. Siklosporiinin käyttö lisää tiatsidien aiheuttaman kihdin riskiä. Tiatsidien on epäilty lisäävän allopurinolin, aminoglykosidien ja solunsalpaajien vakavien haittavaikutusten vaaraa. Kinidiinin takaisinimeytyminen voi lisääntyä ja metenamiinin antimikrobinen teho heikentyä virtsan emäksistymisen seurauksena. Tulehduskipulääkkeet heikentävät Diurex mite ja Diurex tablettien terapeuttista vaikutusta ja lisäävät
munuaisten vajaatoiminnan ja hyperkalemian riskiä. Osalla potilaista, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (esim. iäkkäät tai potilaat, jolla on nestevajaus mukaan lukien diureettihoitoa saavat potilaat) ja jotka saavat hoitoa tulehduskipulääkkeillä, mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi- 2-estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai ACE:n estäjien samanaikainen antaminen saattaa heikentää munuaisten toimintaa entisestään. Tällaiset vaikutukset ovat yleensä korjautuvia. Tulehduskipulääkkeiden ja kaliumia säästävien lääkkeiden, kuten amiloridihydrokloridin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa hyperkalemiaa etenkin iäkkäillä potilailla. Seerumin kaliumpitoisuuksia tulisi seurata, mikäli Diurex mite ja Diurex tabletteja käytetään samanaikaisesti tulehduskipulääkkeiden kanssa. Kolestyramiini ja kolestipoli vähentävät ja antikolinergit voivat lisätä tiatsidien imeytymistä. Tiatsidien ja kalsiumsuolojen yhteiskäyttö on aiheuttanut maitoalkalioireyhtymää. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus On olemassa vain vähän kokemusta hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden, etenkin sen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Eläinkokeita ei ole tehty riittävästi. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisesta vaikutuksesta johtuen sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi heikentaa feto-plasentaalista verenkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle haittavaikutuksia, kuten ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä tai trombosytopeniaa. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää turvotusten tai kohonneen verenpaineen hoitoon raskauden aikana tai raskausmyrkytyksen hoitoon, silla se voi aiheuttaa plasmatilavuuden pienenemistä ja istukan verenkierron heikkenemistä ilman että se vaikuttaisi suotuisasti hoidettavan sairauden kulkuun. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää essentiaalisen verenpainetaudin hoitoon raskauden aikana paitsi niissä harvoissa tilanteissa, joissa muut hoidot eivät ole mahdollisia. Amiloridin raskaudenaikaisesta käytöstä on vain niukalti kokemusta. Diurex mite ja Diurex tablettien käyttöä on syytä välttää raskauden aikana. Imetys Hydroklooritiatsidi erittyy äidinmaitoon pieninä määrinä. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja siten estää maidon tuotantoa. Diurex mite ja Diurex tablettien käyttö imetysaikana ei ole suositeltavaa. Jos Diurex mite ja Diurex tabletteja käytetään imetysaikana, niin annosten tulee olla mahdollisimman pieniä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hyvässä hoitotasapainossa Diurex mite/diurex-hoidon ei ole syytä olettaa vaikuttavan koneiden tai auton hallintaan. Niiden potilaiden, joilla esiintyy huimausta, uneliaisuutta tai heikentynyttä huomiokykyä, on syytä välttää autoilua ja koneiden käyttöä. 4.8 Haittavaikutukset Useimmat Diurex mite ja Diurex tablettien haittavaikutukset liittyvät diureesiin, tiatsididiureettien käyttöön tai hoidettavaan sairauteen. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole viitettä siitä, että hydroklooritiatsidin ja amiloridin yhteiskäytössä haittavaikutuksia esiintyisi enemmän kuin käytettäessä jompaakumpaa lääkettä yksittäin. Amiloridin ja tiatsidin yhdistelmävalmisteella esiintyy hypomagnesemiaa ja hypokalemiaa ja siihen liittyvää glukoositoleranssin heikkenemistä harvemmin kuin käytettäessä jompaakumpaa lääkettä yksittäin. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (myös kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset haitat Hermosto Silmät Yleiset Melko harvinaiset Harvinaiset Tuntemattomat Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä (tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä) Hyperglykemia diabeetikoilla (heikentynyt glukoositoleranssi), hyperurikemia, hyperkalemia Päänsärky, huimaus, pyörrytys Kuivuminen, hypokalemia, symptomaattinen hyponatremia, kihdin puhkeaminen Unihäiriöt, hermostuneisuus, masentuneisuus, sekavuus Parestesiat, makuhäiriöt (paha maku suussa) Sydän Arytmiat Takykardia, angina pectoris Verisuonisto Ortostaattinen hypotensio Hengityselimet, Nenän tukkoisuus, rintakehä ja välikarsina hikka Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Pahoinvointi, ripuli, vatsakivut, ruokahaluttomuus Eksanteema Jalkasäryt Polyuria, tihentynyt virtsaamistarve Dyspepsia, oksentelu, ummetus, täyttävä olo, ilmavaivat Lihaskouristukset, nivelsäryt, rinta-ja selkäkivut Munuaisten vajaatoiminnan Trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, aplastinen anemia Anafylaktinen reaktio Metabolinen asidoosi Enkefalopatia (hepaattinen), pyörtyminen, sulkutila Näköhäiriöt (tilapäinen näön sumeneminen, keltaisena näkeminen) Vaskuliitti Hengenahdistus Pankreatiittti, ruuansulatuskanavan verenvuoto Ikterus, maksan vajaatoiminta Fotosensitiivisyys, alopesia, kutina, punoitus, hikoilu Munuaisten akuutti vajaatoiminta,
Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Voimattomuus, uupuneisuus paheneminen, oliguria, virtsainkontinenssi Impotenssi Jano Maksaentsyymien nousu anuria SLE:n aktivoituminen Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä: Epidemiologisista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella hydroklooritiatsidin ja ei-melanoomatyyppisen ihosyövän välillä on havaittu kumulatiiviseen annokseen liittyvä yhteys (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.1). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Hydroklooritiatsidin ja amiloridin ihmiselle aiheuttamasta myrkytyksestä ei ole kokemusta. Toksisen annoksen määrää ei tunneta. Antidoottia ei ole. Yliannostelun oireita ovat usein pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Voimattomuus, hyporefleksia sekä hypotensio ovat dehydraation ja elektrolyyttihäiriöiden merkkejä ja niitä ilmenee vasta diureettisen vaikutuksen alettua. Hyperkalemia, hyponatremia, hypomagnesemia, hypokloremia ym. elektrolyyttitasapainon häiriöt voivat aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä, lihasheikkoutta, kouristuksia, alentaa tajunnantasoa ja lisätä kardiotoksisten aineiden (esim. digitalis) myrkyllisyyttä. Hoidon perusta on vitaalifunktioiden monitorointi, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, hypovolemian korjaaminen, riittävästä hapetuksesta huolehtiminen ja mahdollisten rytmihäiriöiden hoito. Jos lääkehiili on annettu ajoissa, mahahuuhtelu ei välttämättä ole tarpeen. Dialyysin merkityksestä ei ole tietoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hydroklooritiatsidi ja kaliumia säästävät diureetit. ATC-koodi: C03EA01. Diurex mite ja Diurex tabletit ovat yhdistelmädiureetteja, joissa yhdistyvät hydroklooritiatsidin natriureettinen vaikutus ja amiloridin hypokalemialta ja hypomagnesemialta suojaava vaikutus. Hydroklooritiatsidi kuuluu tiatsididiureetteihin. Se estää distaalisen munuaistubuluksen alku-osassa natriumin ja kloridin yhteiskuljetusta alkuvirtsasta. Natriumin takaisinimeytymisestä se voi
enimmillään estää noin 10 %. Hydroklooritiatsidin todennäköisin vaikutusmekanismi on Na + :n ja Cl - :n kuljetusmolekyylin suora salpaus. Hydroklooritiatsidi edistää kaliumin, bikarbonaatin, magnesiumin ja fosfaatin erittymistä ja vähentää kalsiumin ja virtsahapon erittymistä. Hydroklooritiatsidi vähentää munuaissuodoksen määrää ja pienentää solunulkoisen nesteen tilavuutta. Se laajentaa jonkin verran verisuonia, heikentää niiden supistumisvastetta ja vähentää näin verenkierron ääreisvastusta. Hydroklooritiatsidi ei alenna normaalia verenpainetta. Amiloridi on kaliumia säästävä diureetti, jonka vaikutus ei riipu aldosteronista. Se estää natriumin takaisinimeytymistä distaalisen munuaistubuluksen loppuosassa ja pienentyneen varauspotentiaalin seurauksena diureettien aiheuttamaa kaliumin erittymistä. Natriumin takaisinimeytymisestä amiloridi yksinään voi estää 2 3 %. Se estää myös magnesiumin ja vetyionien erittymistä virtsaan. Amiloridilla on additiivinen diureettinen vaikutus hydroklooritiatsidin kanssa. Kalsiumin erittyminen virtsaan vähentyy. Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä: Epidemiologisista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella hydroklooritiatsidin ja ei-melanoomatyyppisen ihosyövän välillä on havaittu kumulatiiviseen annokseen liittyvä yhteys. Yksi tutkimus käsitti populaation, jossa oli 71 533 tyvisolusyöpätapausta ja 8 629 okasolusyöpätapausta, ja ne kaltaistettiin 1 430 833 ja 172 462 potilasta käsittäviin verrokkipopulaatioihin. Suurien hydroklooritiatsidiannosten ( 50 000 mg kumulatiivisesti) käyttöön liittyvä mukautettu kerroinsuhde oli 1,29 (95 prosentin luottamusväli: 1,23 1,35) tyvisolusyövässä ja 3,98 (95 prosentin luottamusväli: 3,68 4,31) okasolusyövässä. Sekä tyvisolusyövässä että okasolusyövässä havaittiin selvä kumulatiivinen annos-vastesuhde. Toinen tutkimus osoitti, että huulisyövän (okasolusyöpä) ja hydroklooritiatsidille altistumisen välillä on mahdollinen yhteys: 633 huulisyöpätapausta kaltaistettiin 63 067 potilasta käsittäviin verrokkipopulaatioihin riskiperusteista otantastrategiaa käyttäen. Kumulatiivinen annos-vastesuhde osoitettiin, kun mukautettu kerroinsuhde oli 2,1 (95 prosentin luottamusväli: 1,7 2,6), joka suureni arvoon 3,9 (3,0 4,9) suurten annosten (~ 25 000 mg) yhteydessä ja arvoon 7,7 (5,7 10,5) suurimmalla kumulatiivisella annoksella (~ 100 000 mg) (ks. myös kohta 4.4). 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otetun hydroklooritiatsidin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 71 % annoksesta ja ruokailusta riippumatta. Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 2 4 h:n kuluttua annostelusta. Sen jakaantumistilavuus on 0,83 3,0 l/kg ja albumiiniin sitoutumisaste 58 %. Se noudattaa toisen asteen kinetiikkaa, puoliintumisajat ovat 2,5 tuntia (alkuvaiheen, alfa) ja 8 12 tuntia (terminaalinen, beeta). Hydroklooritiatsidi eritetään aktiivisesti alkuvirtsaan, sen munuaispuhdistuma on 4,9 ml/kg/min. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan ja pääsee pieninä pitoisuuksina myös maitoon. Hydroklooritiatsidin diureettinen vaikutus kestää 6 12 tuntia. Suun kautta otetun amiloridin hyötyosuus on 50 % annoksesta riippumatta, ruokailu vähentää imeytymistä. Amiloridi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 3 4 tunnin kuluttua annostelusta. Amiloridin jakaantumistilavuus on 5 l/kg, plasman valkuaisiin siitä sitoutuu noin 40 %. Amiloridi eritetään aktiivisesti virtsaan, sen puhdistuma on 9,7 ml/kg/min. Amiloridin puoliintumisaika on 6 12 tuntia. Amiloridin vaikutus alkaa kahden tunnin kuluttua annostelusta, on huipussaan 4 6 tunnissa ja kestää 12 24 tuntia. Hydroklooritiatsidin verenpainetta alentavalla vaikutuksella ei ole pitoisuuden ja vaikutuksen välistä riippuvuutta, vaikka yksilöittäisen herkkyyden perusteella annostusta voi ihannevaikutuksen saamiseksi joutua muuttamaan. Vanhuksilla jakaantumistilavuus pienenee elimistön vesitilan pienentyessä. Amiloridin ja hydroklooritiatsidin puoliintumisajat pitenevät munuaisten vajaatoiminnassa, eikä Diurex mite ja Diurex tabletit sovellu käytettäväksi, kun kreatiniinipuhdistuma on <30 ml/min. Kun amiloridi ja hydroklooritiatsidi annostellaan Diurex mite ja Diurex tabletteina, niiden hyötyosuus on noin 85 % siitä hyötyosuudesta, joka saavutetaan yhtaikaa annostelluilla erillisillä amiloridi-
hydrokloridi- ja hydroklooritiatsiditableteilla. Erillisten tablettien ja 5 mg amiloridihydrokloridia ja 50 mg hydroklooritiatsidia sisältävien yhdistelmätablettien välillä ei ole todettu tilastollisesti merkitsevää eroa salureettisessa ja diureettisessa vaikutuksessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hydroklooritiatsidin LD 50 on hiirellä 590 mg/kg iv. ja hiirellä ja rotalla >10 g/kg po. Koiralle on annettu 1 g/kg ilman haittoja. Hydroklooritiatsidi ei ole osoittautunut mutageeniseksi eikä karsinogeeniseksi. Amiloridi ei ole mikrobiologisissa ja eläinkokeissa osoittautunut mutageeniseksi eikä karsinogeeniseksi. Hiirillä ja kaniineilla tehdyissä kokeissa se ei ole vaikuttanut teratogeenisesti eikä heikentänyt hedelmällisyyttä. Rotilla suuriannoksinen amiloridihoito on heikentänyt poikasten kasvua ja hengissä selviytymistä. Amiloridin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmän (1:10) toksisuus ei eroa merkitsevästi amiloridin toksisuudesta (Orionin havainto). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti Tärkkelys, esigelatinoitu Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Guargalaktomannaani Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HDPE-tölkki, HDPE-kierrekorkki; 30 ja 100 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie 1 02200 Espoo
8. MYYNTILUVAN NUMERO Diurex mite: 9395 Diurex: 7162 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Diurex mite Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. joulukuuta 1986 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29. elokuuta 2006 Diurex Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17. joulukuuta 1975 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29. elokuuta 2006 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9.11.2018