Ohjeita terveydenhuollon ammattilaisille munuaistoiminnan hallintaan ja annoksen säätämiseen aikuisten fumaraattihoidon aikana HIV-positiivisilla potilailla on suurentunut heikentyneen munuaistoiminnan riski, mikä vaatii munuaisten toiminnan seurantaa ennen hoitoa ja sen aikana. Jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisesti suositukset fumaraattia (TDF) sisältävää hoitoa saavia aikuispotilaista varten. Tärkeitä huomioon otettavia seikkoja Tarkista kaikkien potilaiden kreatiniinipuhdistuma ennen TDF-hoidon aloittamista. Munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaattiarvo) pitää määrittää TDF-hoidon aikana säännöllisesti (2 4 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen, 3 kk hoidon aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen 3 6 kk:n välein sellaisilla potilailla, joilla ei ole munuaissairauden riskitekijöitä) (ks. taulukko 1 jäljempänä). Tiheämpää munuaisten toiminnan tarkkailua tarvitaan, jos potilaalla on heikentyneen munuaistoiminnan riski. TDF-hoitoa saa käyttää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, vain jos hoidon mahdollinen hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski. TDF-hoidon vuorokausiannosta saattaa olla tarpeen muuttaa (ks. taulukko 2 seuraavalla sivulla) tai TDF-hoidon annosteluväliä saattaa olla tarpeen pidentää (ks. taulukko 3 seuraavalla sivulla). Harkitse TDF-hoidon keskeyttämistä potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma laskee alle arvon 50 ml/min tai joilla seerumin fosfaattipitoisuus laskee alle arvon 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Harkitse TDF-hoidon keskeyttämistä myös, jos munuaisten toiminta heikkenee etenevästi eikä siihen ole löydetty muuta syytä. Vältä käyttöä potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä tai on hiljattain ollut käytössä munuaistoksisia lääkevalmisteita. TDF:n munuaisturvallisuusprofiili TDF:n kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa on ilmoitettu harvinaisina tapauksina munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikkenemistä ja proksimaalista tubulopatiaa (Fanconin oireyhtymä mukaan lukien). Joillain potilailla munuaisten proksimaaliseen tubulopatiaan on liittynyt myopatiaa, osteomalasiaa (ilmennyt luukipuna ja harvoin edistävänä tekijänä murtumien synnyssä), rabdomyolyysiä, lihasheikkoutta, hypokalemiaa ja hypofosfatemiaa. Munuaisten toiminnan seuranta Alla olevassa taulukossa 1 esitetään suositukset munuaisten toiminnan seuraamiseen ennen TDF-hoitoa ja sen aikana potilaille, joilla ei ole munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä. Potilaille, joilla on heikentyneen munuaistoiminnan riski, tarvitaan tiheämpää munuaisten toiminnan seurantaa. Taulukko 1. Munuaisten toiminnan seuranta potilaille, joilla ei ole munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä Ennen TDF-hoitoa Ensimmäisten kolmen TDF-hoitokuukauden Kolmen TDF-hoitokuukauden jälkeen ajan Tiheys Lähtötilanteessa 2 4 hoitoviikon ja 3 hoitokuukauden kuluttua 3 6 kk välein Tutkittava arvo Kreatiniinipuhdistuma Kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaatti Kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaatti Jos TDF-hoitoa saavalla potilaalla on seerumin fosfaattiarvo alle 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai kreatiniinipuhdistuma laskee alle arvon 50 ml/min, munuaisten toiminta pitää tutkia uudelleen yhden viikon kuluessa. Tutkimuksiin tulee sisältyä veren glukoosi- ja kaliummääritykset sekä virtsan glukoosimääritys. TDF-hoidon keskeyttämistä tulee harkita potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma laskee TDF-hoidon aikana alle arvon 50 ml/min tai seerumin fosfaattipitoisuus laskee alle arvon 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) tai jos munuaisten toiminnan heikkeneminen etenee, eikä siihen löydetä muuta syytä. TDF-hoitoa pitää välttää, jos samanaikaisesti käytetään tai jos hiljattain on käytetty munuaistoksista lääkevalmistetta tai saman reitin kautta erittyviä lääkeaineita. Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, munuaisten toimintaa on tarkkailtava viikoittain. TDF-hoitoa yhdistelmänä ritonaviirin tai kobisistaatilla vahvistetun proteaasi-inhibiittorin kanssa saavilla potilailla on ilmoitettu olevan suurentunut munuaisten vajaatoiminnan riski. Näiden potilaiden tapauksessa tarvitaan tarkkaa munuaisten toiminnan seurantaa. TDF:n ja vahvistetun proteaasi-inhibiittorin yhteiskäyttöä on punnittava huolellisesti potilaille, joilla on munuaisen vajaatoiminnan riskitekijöitä. TDF-hoitoa saaneilla potilailla, joilla on ollut munuaisen toiminnan riskitekijöitä ja joille on aloitettu suuriannoksinen tulehduskipulääkehoito tai hoito useammalla tulehduskipulääkkeellä, on ilmoitettu akuutteja munuaisten vajaatoimintatapauksia. Jos TDF:ää annetaan samanaikaisesti tulehduskipulääkkeen kanssa, munuaisten toimintaa pitää seurata asianmukaisesti. Riskienminimointimateriaalia Emtricitabine Tenofovir disoproxil Mylan, versio 1.0, huhtikuu 2017 Fimean hyväksyntä 27.4.2017 - kreatiniinipuhdistumalaskuri lisätty 8.10.2018
Käyttö potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt TDF:ää saa käyttää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, vain jos mahdollinen hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski. Tarkkaa munuaisten toiminnan seuraamista suositellaan. TDF erittyy etupäässä munuaisten kautta, ja tenofoviirialtistus suurenee munuaisten heikentyneen toiminnan myötä. Kliinisistä tutkimuksista saatavilla olevat vähäiset tiedot tukevat kerran päivässä tapahtuvaa TDF:n annostelua lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 50 80 ml/min) sairastaville potilaille. Aikuisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/ min, myös hemodialyysipotilaille, suositellaan pienennetyn TDF-annoksen mahdollistamiseksi 33 mg/g -rakeiden käyttöä (ks. taulukko 2). Sellaisille potilaille, jotka eivät voi käyttää 33 mg/g -rakeita, voidaan käyttää 245 mg kalvopäällysteisiä tabletteja ja pidentää annosteluväliä (taulukko 3). Taulukko 2: Suositellut vuorokausiannoksen muutokset potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Hemodialyysipotilaat* 50-80 0-49* 20-29* 10-19* Annos 245 mg (7,5 mitallista) kerran vuorokaudessa (annosta ei Annos 132 mg (4 mitallista) kerran vuorokaudessa Annos 65 mg (2 mitallista) kerran vuorokaudessa Annos 33 mg (1 mitallista) kerran vuorokaudessa. Jokaisen 4 tunnin hemodialyysihoitojakson jälkeen voidaan annostella 16,5 mg (0,5 mitallista). *Näitä annosmuutoksia ei ole vahvistettu kliinisin kokein. Siksi kliinistä vastetta hoitoon ja munuaisten toimintaa pitää seurata tarkasti. Annossuosituksia 33 mg/g -rakeista ei voida antaa potilaille, jotka eivät ole hemodialyysihoidossa ja joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min. Alla taulukossa 3 esitetään ohjeet annosteluvälin muuttamiseksi potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min ja jotka käyttävät 245 mg kalvopäällysteisiä tabletteja ja fumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmähoitoa. Taulukko 3: Annosteluvälin muutokset potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Hemodialyysipotilaat 50-80 30-49 10-29 Efavirentsi/ emtrisitabiini/ Emtrisitabiini/ rilpiviriini/ Emtrisitabiini/ Tenofoviiridisoproksiilirakeet Tenofoviiridisoproksiili 245 mg kalvopäällysteiset tabletit Ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden munuaisten toiminta on kohtalaisesti tai vaikea-asteisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min) Ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden munuaisten toiminta on kohtalaisesti tai vaikea-asteisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min) 48 tunnin välein* Ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden munuaisten toiminta on vaikea-asteisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) tai hemodialyysipotilaille Potilaille, jotka eivät voi käyttää 33 mg/g -rakeita, voidaan käyttää 245 mg kalvopäällysteisiä tabletteja 48 tunnin välein annosteltuina** Potilaille, jotka eivät voi käyttää 33 mg/g -rakeita, ja joille ei ole olemassa vaihtoehtoista hoitoa, voidaan käyttää 245 mg kalvopäällysteisiä tabletteja ja pidentää annosteluväliä: Vaikea-asteinen munuaisten toiminnan heikkeneminen - 72 96 tunnin välein (annostelu kaksi kertaa viikossa). Hemodialyysipotilaat - 7 vuorokauden välein hemodialyysi-hoitojakson jälkeen.*** *Emtrisitabiini/n annosteluvälin muuttamista suositellaan potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-49 ml/min. Tätä annosteluvälin muutosta ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa ja kliinistä hoitovastetta pitää seurata tarkoin näillä potilailla. Vähäiset tiedot kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että pidennetty annosteluväli ei ole optimaalinen ja siitä voi seurata lisääntynyttä toksisuutta ja mahdollisesti riittämätön vaste. **Tenofoviiridisoproksiili 245 mg kalvopäällysteisten tablettien annosteluvälin muuttamista potilaille, joiden munuaisten toiminta on kohtalaisesti (kreatiniinipuhdistuma 30-49 ml/min) tai vaikea-asteisesti (alle 30 ml/min) heikentynyt, ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa, ja kliinistä hoitovastetta pitää seurata tarkoin näillä potilailla. Vähäiset tiedot kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että pidennetty annosteluväli ei ole optimaalinen ja siitä voi seurata lisääntynyttä toksisuutta ja mahdollisesti riittämätön vaste. ***Olettaen, että noin neljä tuntia kestäviä hemodialyysihoitojaksoja on kolme viikossa, tai 12 tunnin kumulatiivisen hemodialyysin jälkeen. Annossuosituksia ei voida antaa 245 mg kalvopäällysteisten tablettien käyttöön potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa ja joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min. Musta kärkikolmio osoittaa, että tähän valmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Epäilyt n aiheuttamista haittavaikutuksista tulee ilmoittaa Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimealle kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
Key: Keyline (non print) Cut line: Fold line: Glue area: Kreatiniinipuhdistuman laskuviivain 30 40 50 60 70 80 90 95 20 Miehen ikä (vuosina) Paino (kg) Käyttöohjeet 20 30 40 50 60 70 80 90 95 Naisen ikä (vuosina) 1. Aseta potilaan paino ja ikä kohdakkain [140 - ikä (vuosina)] x paino (kg) Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = (x 0,85 jos nainen) 72 x Seerumin kreatiniini (mg/dl) 35 0.4 44 0.5 53 0.6 88 1.0 133 1.5 177 2.0 221 2.5 265 3.0 354 4.0 442 5.0 Seerumi (µmol/l) Kreatiniini (mg/dl) 2. Siirtämättä asteikkoa voit nyt lukea seerumin kreatiniiniarvon ja kreatiniinipuhdistuman suuruuden Kreatiniini puhdistuma Munuaisten toiminnan seurantaväline
30 40 50 60 70 80 90 100 130 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 150 Riskienminimointimateriaalia Emtricitabine Tenofovir disoproxil Mylan, versio 1.0, huhtikuu 2017 Fimean hyväksyntä 27.4.2017 - kreatiniinipuhdistumalaskuri lisätty 8.10.2018