LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoely 2,5 mg/1,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Valkoiset, vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit: yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2,5 mg nomegestroliasetaattia ja 1,5 mg estradiolia (hemihydraattina). Keltaiset kalvopäällysteiset lumetabletit: tabletti ei sisällä vaikuttavia aineita. Apuaine: Yksi vaikuttavia aineita sisältävä valkoinen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 57,71 mg laktoosimonohydraattia. Yksi keltainen kalvopäällysteinen lumetabletti sisältää 61,76 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti). Vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit: valkoisia, pyöreitä ja tablettien molemmilla puolilla on merkintä ne. Kalvopäällysteiset lumetabletit: keltaisia, pyöreitä ja tablettien molemmilla puolilla on merkintä p. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskauden ehkäisy. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tabletteja otetaan yksi päivässä 28 peräkkäisen päivän ajan. Jokaisen läpipainopakkauksen alussa on 24 valkoista, vaikuttavia aineita sisältävää tablettia ja niiden jälkeen 4 keltaista lumetablettia. Seuraava läpipainopakkaus aloitetaan välittömästi edellisen loputtua ilman, että tablettien päivittäisen ottamisen väliin jää taukoa ja huolimatta mahdollisesta tyhjennysvuodon esiintymisestä. Tyhjennysvuoto alkaa yleensä 2-3 päivän kuluttua viimeisen valkoisen tabletin ottamisesta ja saattaa jatkua vielä seuraavan pakkauksen aloittamisajankohtana. Ks. myös Syklikontrolli kohdasta 4.4. Erityiset potilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta Vaikka munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoja saatavilla, munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta nomegestroliasetaatin ja estradiolin eliminaatioon. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska vaikeaa maksatautia sairastavien potilaiden steroidihormonimetabolia saattaa olla heikentynyt, tähän ryhmään kuuluvat naiset eivät saa käyttää Zoely-tabletteja ennen kuin maksantoimintakokeiden arvot ovat palautuneet normaaleiksi (ks. kohta 4.3). Antotapa 2

Suun kautta. Miten Zoely-tabletteja otetaan Tabletit pitää ottaa joka päivä suunnilleen samaan aikaan ruokailusta riippumatta. Tabletit otetaan läpipainopakkaukseen merkityssä järjestyksessä ja tarvittaessa pienen nestemäärän kanssa. Seitsemällä viikonpäivällä merkityt tarrat ovat pakkauksessa. Tarroista valitaan se, joka alkaa siitä viikonpäivästä, jona tablettien ottaminen aloitetaan. Valittu tarra kiinnitetään läpipainopakkaukseen. Zoely-tablettien aloittaminen Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä (edellisen kuukauden aikana) Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ts. ensimmäisenä vuotopäivänä). Tällöin lisäehkäisyä ei tarvita. Vaihto hormonaalisesta yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletti, emätinrengas tai ehkäisylaastari) Zoely-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavia aineita sisältävän tabletin ottamista seuraavana päivänä, mutta viimeistään aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen tavanomaista tablettitaukoa tai lumetablettijaksoa seuraavana päivänä. Jos käytössä on ollut emätinrengas tai ehkäisylaastari, Zoely-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten emätinrenkaan tai ehkäisylaastarin poistamispäivänä, mutta viimeistään silloin, kun seuraava emätinrengas tai ehkäisylaastari olisi pitänyt ottaa käyttöön. Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, implantaatti, injektio) tai hormonia vapauttavasta kohdunsisäisestä ehkäisimestä (IUS) Minipillereistä voidaan siirtyä käyttämään Zoely-tabletteja koska tahansa, ja silloin tablettien ottaminen aloitetaan seuraavana päivänä. Implantaatti tai hormonia vapauttava kohdunsisäinen ehkäisin voidaan poistaa minä päivänä tahansa, jolloin Zoely-tablettien käyttö aloitetaan poistopäivänä. Vaihdettaessa ehkäisyinjektiosta Zoely-tabletteihin tablettien ottaminen aloitetaan seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä. Kaikissa näissä tapauksissa nainen ohjeistetaan käyttämään lisäksi estemenetelmää siihen saakka, kunnes läpipainopakkauksesta on käytetty keskeytyksettä 7 valkoista, vaikuttavia aineita sisältävää tablettia. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Lisäehkäisyä ei tällöin tarvita. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö aloitetaan 21 28 vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, on käytettävä lisäksi jotain estemenetelmää, kunnes valkoisia, vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja on käytetty yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Kuitenkin, jos nainen on jo ollut yhdynnässä, on raskaus suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön varsinaista aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Imetys, ks. kohta 4.6. Tabletin unohtaminen Seuraava ohje koskee vain tilanteita, joissa on unohdettu ottaa valkoinen, vaikuttavia aineita sisältävä tabletti: Jos vaikuttavia aineita sisältävän tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa ja seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos vaikuttavia aineita sisältävän tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 3

Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää valkoisten, vaikuttavia aineita sisältävien tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi, mitä useampia valkoisia, vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja on unohdettu ottaa ja mitä lähempänä neljää keltaista lumetablettia unohtuneet tabletit ovat Päivät 1 7 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraavien 7 päivän aikana on käytettävä lisäksi estemenetelmää, esim. kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Päivät 8 17 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletit on otettu ohjeiden mukaisesti tabletin unohtumista edeltäneiden 7 päivän aikana, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja on kuitenkin unohtunut useampia kuin yksi, lisäehkäisyä on käytettävä 7 päivän ajan. Päivät 18 24 Ehkäisyn luotettavuuden heikkeneminen on todennäköistä lumetablettijakson lähestymisen vuoksi. Ehkäisysuojan heikkeneminen voidaan kuitenkin vielä estää muuttamalla tablettien ottamisajankohtaa. Kumman tahansa seuraavan vaihtoehdon mukaan toimittaessa lisäehkäisyn käyttö ei ole tarpeen, edellyttäen että kaikki tabletit on otettu ohjeiden mukaisesti ensimmäistä tabletin unohtumista edeltäneiden 7 päivän aikana. Jos näin ei ole, on noudatettava seuraavista vaihtoehdoista ensimmäistä ja käytettävä sen lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan, kunnes kaikki vaikuttavia aineita sisältävät tabletit on otettu. Viimeisen tablettirivin neljä lumetablettia hävitetään. Seuraava läpipainoliuska aloitetaan heti. Tyhjennysvuoto tulee todennäköisesti vasta, kun toisen tablettiliuskan vaikuttavia aineita sisältävät tabletit on otettu, mutta tablettien ottamisen aikana saattaa esiintyä tiputtelua tai läpäisyvuotoa. 2. Vaikuttavia aineita sisältävien tablettien ottaminen parhaillaan käytössä olevasta tablettiliuskasta voidaan lopettaa. Tämän jälkeen otetaan viimeisen tablettirivin lumetabletteja enintään 4 päivän ajan, mihin lasketaan mukaan päivät, jolloin tabletti on unohtunut ottaa, ja tämän jälkeen jatketaan tablettien ottamista uudesta läpipainoliuskasta. Jos tabletteja on unohtunut ottaa eikä lumetablettijakson aikana tule tyhjennysvuotoa, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Keltaisia lumetabletteja unohtunut Ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Läpipainopakkauksen viimeisen (neljännen) rivin keltaisten tablettien unohtamista ei tarvitse huomioida. Unohdetut keltaiset tabletit on kuitenkin hävitettävä, jotta vältytään vahingossa pidentämästä lumetablettijakson pituutta. Ohjeet ruoansulatuselimistön häiriöiden yhteydessä Vaikeiden ruuansulatuskanavan häiriöiden (esim. oksentelu tai ripuli) yhteydessä vaikuttavien aineiden imeytyminen saattaa olla epätäydellistä ja lisäehkäisy on tarpeen. Jos oksentelua esiintyy 3-4 tunnin kuluessa valkoisen tabletin ottamisesta, on uusi tabletti otettava mahdollisimman pian. Uusi tabletti on otettava 12 tunnin kuluessa normaalista ottoajankohdasta, mikäli mahdollista. Jos on kulunut yli 12 tuntia, sovelletaan tabletin unohtamisesta annettuja ohjeita kohdan 4.2 "Tabletin unohtaminen" mukaisesti. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia ottoaikatauluaan, hänen on otettava ylimääräinen (-set) valkoinen (-set) tabletti (-t) toisesta läpipainopakkauksesta. Kuukautisten siirtäminen tai kuukautisten alkamispäivän muuttaminen Kuukautisia voidaan siirtää aloittamalla seuraava Zoely-läpipainopakkaus ilman, että keltaisia lumetabletteja otetaan käytössä olevasta läpipainopakkauksesta. Kuukautisia voidaan siirtää niin pitkälle kuin halutaan, kuitenkin enintään toisen pakkauksen vaikuttavia aineita sisältävien valkoisten 4

tablettien loppumiseen asti. Zoely-tablettien säännöllinen käyttö aloitetaan uudestaan, kun keltaiset lumetabletit on käytetty loppuun toisesta läpipainopakkauksesta. Kuukautisten siirtämisen aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivän nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään tulevaa keltaisten lumetablettien jaksoa enintään 4 päivällä. Mitä lyhyempi tauko on, sitä suurempi on riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja että seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisia siirrettäessä). 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisytabletteja ei saa käyttää alla lueteltujen tilojen yhteydessä. Koska 17β-estradiolia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käytöstä ei ole vielä epidemiologista tietoa saatavilla, etinyyliestradiolia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käytön vasta-aiheiden katsotaan koskevan myös Zoely-valmistetta. Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäistä kertaa Zoely-valmisteen käytön aikana, lääkevalmisteen käyttö on lopetettava välittömästi. Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille. Nykyinen tai aiemmin ilmennyt laskimotromboosi (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia). Nykyinen tai aiemmin ilmennyt valtimotromboosi (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoivat tilat (esim. TIA, angina pectoris). Nykyinen tai aiemmin ilmennyt aivoverisuonitapahtuma. Aiemmin ilmennyt migreenipäänsärky, johon on liittynyt fokaalisia neurologisia oireita. Vaikeat tai useat laskimo- tai valtimotromboosien riskitekijät (ks. kohta 4.4.), kuten: - diabetes mellitus, johon liittyy verisuonioireita; - vaikea hypertensio; - vaikea dyslipoproteinemia. Perinnöllinen tai hankittu laskimo- tai valtimotromboosialttius, kuten resistenssi aktivoidulle proteiini C:lle (APC-resistenssi), antitrombiini III:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, hyperhomokysteinemia ja antifosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti). Nykyinen tai aiemmin ilmennyt haimatulehdus, jos siihen liittyy/liittyi vaikea hypertriglyseridemia. Nykyinen tai aiemmin ilmennyt vaikea maksasairaus, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi. Nykyinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain. Todetut tai epäillyt sukupuolihormoniriippuvaiset maligniteetit (esim. sukupuolielinten tai rintojen). Diagnosoimaton verenvuoto emättimestä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Minkä tahansa alla mainitun tilan/riskitekijän ilmetessä on Zoely-valmisteen käytöstä aiheutuvaa hyötyä arvioitava siitä mahdollisesti koituvia haittoja vasten jokaisen käyttäjän kohdalla erikseen, ja käyttäjän kanssa on keskusteltava asiasta ennen kuin hän päättää Zoely-valmisteen käytön aloittamisesta. Jos jokin näistä sairauksista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäistä kertaa käytön aikana, käyttäjän on otettava yhteys lääkäriin. Lääkärin täytyy tällöin päättää Zoely-valmisteen käytön mahdollisesta keskeyttämisestä. Seuraavassa esitetyt epidemiologiset tiedot perustuvat etinyyliestradiolia sisältävistä yhdistelmäehkäisytableteista saatuihin tietoihin. Zoely-valmiste sisältää 17β-estradiolia. Koska estradiolia sisältävistä yhdistelmäehkäisytableteista ei vielä ole epidemiologista tietoa saatavilla, varoitusten voidaan katsoa koskevan myös Zoely-valmistetta. Verenkiertohäiriöt Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien (mukaan lukien Zoely) käyttöön liittyy suurentunut laskimotromboembolian (VTE) riski verrattuna siihen, ettei niitä käytetä. 5

Laskimotromboembolian riskin lisääntyminen on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana kun nainen on aloittanut yhdistelmäehkäisytablettien käytön ensimmäistä kertaa. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että laskimotromboembolian ilmaantuvuus naisilla, joilla ei ole laskimotromboembolian tunnettuja riskitekijöitä ja jotka käyttävät pienen annoksen estrogeeniä (< 50 µg etinyyliestradiolia) sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja, vaihtelee noin 20 tapauksesta 100 000 naisvuotta kohti (levonorgestreelia sisältävät yhdistelmäehkäisytabletit) 40 tapaukseen 100 000 naisvuotta kohti (desogestreelia/gestodeenia sisältävät yhdistelmäehkäisytabletit). Ei-käyttäjillä riski on 5 10 tapausta 100 000 naisvuotta kohti ja raskauden aikana riski on 60 tapausta 100 000 raskautta kohti. Laskimotromboembolia johtaa kuolemaan 1 2 %:ssa tapauksista. Ei ole tiedossa, kuinka Zoely vaikuttaa tähän riskiin muihin yhdistelmäehkäisytabletteihin verrattuna. Epidemiologisissa tutkimuksissa on myös osoitettu, että yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboosin (sydäninfarktin, ohimenevien aivoverenkiertohäiriöiden) riski. Erittäin harvoin on yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä raportoitu muiden verisuonten, kuten maksan, suoliliepeen, munuaisten, aivojen tai verkkokalvon laskimo- ja valtimotrombooseja. Näiden tapahtumien ja yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Laskimo- tai valtimotromboosin tai aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: epätavallinen toisen jalan kipu ja/tai turvotus; äkillinen vaikea rintakipu riippumatta siitä, säteileekö se vasempaan käsivarteen vai ei; äkillinen hengenahdistus; äkillisesti alkanut yskä; poikkeuksellinen, vaikea, pitkittynyt päänsärky; äkillinen, osittainen tai täydellinen näönmenetys; kaksoiskuvat; puheen puuroutuminen tai afasia; huimaus; kollapsi, johon voi liittyä fokaalinen epileptinen kohtaus; vartalon toisen puolen tai jonkin ruumiinosan äkillinen heikkous tai erittäin huomattava tunnottomuus; motoriset häiriöt; akuuttivatsa. Laskimotromboembolisten tapahtumien riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä lisäävät: - ikä (riski suurenee iän myötä); - positiivinen sukuanamneesi (ts. laskimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin, ennen kuin päätetään minkään hormonaalisen ehkäisyn käytöstä; - pitkäaikainen immobilisaatio, suuri leikkaus, alaraajaleikkaus tai suuri trauma. Näissä tilanteissa ehkäisytablettien käyttö suositellaan keskeytettävän (vähintään neljä viikkoa ennen elektiivistä kirurgiaa) ja aloitettavan uudelleen aikaisintaan kahden viikon kuluttua siitä, kun liikuntakyky on täysin palautunut. Veritulppia estävää hoitoa on harkittava, jos yhdistelmäehkäisytablettien käyttöä ei ole etukäteen keskeytetty; - lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ). Suonikohjujen tai pinnallisen tromboflebiitin mahdollisesta yhteydestä laskimotromboembolian ilmaantumiseen ei ole yksimielisyyttä. Valtimotromboembolian tai aivoverisuonitapahtumien riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä lisäävät: - ikä (riski suurenee iän myötä); - tupakointi (riski suurenee runsaan tupakoinnin ja iän myötä, etenkin yli 35-vuotiailla naisilla. Yli 35-vuotiaita naisia kehotetaan olemaan tupakoimatta, jos he haluavat käyttää yhdistelmäehkäisytabletteja); - dyslipoproteinemia; - lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ); - hypertensio; - migreeni; - sydänläppäsairaus - eteisvärinä; - positiivinen sukuanamneesi (ts. valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin, ennen kuin päätetään minkään hormonaalisen ehkäisyn käytöstä. Muita haitallisiin verenkiertotapahtumiin yhdistettyjä lääketieteellisiä tiloja ovat diabetes 6

mellitus, SLE, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai colitis ulcerosa) ja sirppisoluanemia. Tromboembolian suurentunut riski lapsivuodeaikana on otettava huomioon (ks. kohta 4.6 Raskaus ja imetys). Migreenikohtausten frekvenssin tai voimakkuuden lisääntyminen yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana (voi ennakoida aivoverisuonitapahtumaa) voivat olla syy lopettaa Zoelyvalmisteen käyttö välittömästi. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä naisia on erityisesti neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin mahdollisten tromboosioireiden ilmaantuessa. Epäiltäessä tromboosia tai diagnoosin varmistuttua yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava. Antikoagulanttihoidon (kumariinit) teratogeenisyyden vuoksi on tällöin aloitettava asianmukaisen ehkäisymenetelmän käyttö. Kasvaimet Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin lisääntymistä yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäyttäjillä (>5 vuotta). Edelleen on epäselvyyttä, missä määrin sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät kuten ihmisen papilloomavirus (HPV) vaikuttavat tähän löydökseen. Zoely-tablettien käyttäjien kohdunkaulan syövän riskistä ei ole epidemiologisia tietoja. Suurempiannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja (50 µg etinyyliestradiolia) käytettäessä kohdun limakalvo- ja munasarjasyövän esiintymisen riski pienenee. Sitä ei ole vielä varmistettu, koskeeko tämä myös 17ß-estradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja. Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytablettien tämän hetkisten käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin 1,24). Tämä suurentunut riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40- vuotiailla naisilla, on tällä hetkellä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä pieni verrattuna yleiseen rintasyöpäriskiin. Diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneillä yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin niillä, jotka eivät ole koskaan käyttäneet yhdistelmäehkäisytabletteja. Havaittu riskin suureneminen voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu harvoin hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet hengenvaarallisiin vatsaontelon sisäisiin verenvuotoihin. Tästä syystä maksakasvaimen mahdollisuus tulisi ottaa erotusdiagnostisesti huomioon, jos yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelon sisäisestä verenvuodosta. Muut sairaustilat Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Vaikka vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, on kliinisesti merkityksellinen verenpaineen kohoaminen harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kliinisen hypertension välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkittävästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, lääkärin tulisi kehottaa naista lopettamaan valmisteen käyttö ja hoitaa hypertensiota. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista voidaan harkita, jos verenpainelääkityksellä saavutetaan normotensio. Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivimuodostus, porfyria, SLE, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen. Eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa perinnöllistä angioödeemaa sairastavalle naiselle tähän sairauteen liittyviä oireita tai pahentaa niitä. 7

Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksafunktioarvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensimmäistä kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit saattavat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietokykyyn, ei ole näyttöä siitä, että matala-annoksisia (< 0,05 mg etinyyliestradiolia sisältäviä) yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävien diabeetikkojen hoitoa tarvitsisi muuttaa. Diabetesta sairastavia naisia on kuitenkin seurattava tarkoin yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, etenkin ensimmäisinä käyttökuukausina. Masennuksen paheneminen, Crohnin tauti ja colitis ulcerosa on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Naisten, joilla on alttius saada maksaläiskiä, tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Lääkärintutkimus Ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön aloittamista tai niiden uudelleen aloittamista on käyttäjälle tehtävä täydellinen anamneesi (mukaan lukien sukuanamneesi) sekä suljettava pois raskauden mahdollisuus. Verenpaine on mitattava ja mikäli kliinisesti tarpeellista, on käyttäjälle tehtävä lääkärintarkastus huomioiden vasta-aiheet (ks. kohta 4.3) ja varoitukset (ks. kohta 4.4). Naista kehotetaan myös lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan sen ohjeita. Säännöllisten tarkastusten tiheys ja luonne määritetään vallitsevan hoitokäytännön perusteella huomioiden naisen yksilölliset tarpeet. Käyttäjälle on kerrottava, että ehkäisytabletit eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eivätkä muilta sukupuolitaudeilta. Tehon heikkeneminen Yhdistelmäehkäisytablettien tehoa voivat heikentää esim. tablettien unohtaminen (ks. kohta 4.2), ruuansulatuselimistön häiriöt (ks. kohta 4.2) tai muu samanaikainen lääkitys (ks. kohta 4.5). Syklikontrolli Kaikki yhdistelmäehkäisytabletit voivat aiheuttaa epäsäännöllisiä vuotoja (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa) etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllistä vuotoa kannattaa alkaa tutkia vasta noin 3 kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. 15 20 %:lla Zoely-tabletteja käyttävistä naisista esiintyi kierronaikaista vuotoa tämän sopeutumisjakson jälkeen. Ei-hormonaaliset syyt on otettava huomioon, jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ja tällöin asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet ovat perusteltuja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Nämä toimenpiteet voivat sisältää kohdun kaavinnan. Tyhjennysvuodon kesto on Zoely-tabletteja käyttävillä naisilla keskimäärin 3-4 päivää. Zoelytablettien käyttäjille ei välttämättä myöskään tullut tyhjennysvuotoa, vaikka nainen ei ollut raskaana. Kliinisissä tutkimuksissa tyhjennysvuoto jäi tulematta kiertojen 1. 12. aikana 18 32 %:lla naisista. Näissä tapauksissa tyhjennysvuodon poisjäämiseen ei liittynyt lisääntynyt läpäisyvuodon/tiputtelun esiintyminen seuraavien kiertojen aikana. 4,6 %:lla naisista ei ollut tyhjennysvuotoa kolmen ensimmäisen käyttökierron aikana ja tyhjennysvuodon poisjäämisen esiintyvyys oli suuri tässä alaryhmässä myöhemmissä kierroissa, vaihdellen välillä 76-87 %. 28 %:lla naisista tyhjennysvuoto jäi tulematta ainakin kerran kiertojen 2, 3 ja 4 aikana ja tähän liittyi suurempi tyhjennysvuotojen poisjäämisen esiintyvyys myöhemmissä käyttökierroissa, vaihdellen välillä 51-62 %. Jos tyhjennysvuoto jää tulematta ja Zoely-tabletit on otettu kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, on epätodennäköistä, että nainen on raskaana. Raskaus pitää kuitenkin sulkea pois ennen Zoely- 8

tablettien käytön jatkamista, jos Zoely-tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaisesti tai jos kaksi peräkkäistä tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta. Pediatriset potilaat Ei tiedetä, onko Zoely-tablettien sisältämän estradiolin määrä riittävä ylläpitämään sopivaa estradiolitasoa nuorilla, erityisesti luumassan lisääntymisen kannalta (ks. kohta 5.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Zoely-valmisteeseen Ehkäisytablettien ja entsyymejä indusoivien lääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset voivat aiheuttaa läpäisyvuotoja ja myös heikentää ehkäisytehoa. Esimerkkejä maksaentsyymejä indusoivista lääkeaineista, jotka voivat siten myös lisätä sukupuolihormonien puhdistumaa, ovat fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, bosentaani, karbamatsepiini, rifampisiini ja mäkikuismaa sisältävät lääke- ja rohdosvalmisteet sekä vähäisemmässä määrin okskarbatsepiini, topiramaatti, felbamaatti ja griseofulviini. Myös HIV-proteaasin estäjät, jotka saattavat vaikuttaa indusoivasti (esim. ritonaviiri ja nelfinaviiri) ja ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. nevirapiini ja efavirentsi) saattavat vaikuttaa maksametaboliaan. Estemenetelmää on käytettävä maksaentsyymejä indusoivien aineiden käytön aikana ja vielä 28 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen. Maksaentsyymejä indusoivien aineiden pitkäaikaisen käytön yhteydessä on harkittava muun ehkäisymenetelmän käyttöä. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Zoely-valmisteella, mutta postmenopausaalisilla naisilla on tehty kaksi tutkimusta, toinen rifampisiinilla ja toinen ketokonatsolilla, joissa näitä lääkeaineita käytettiin suurempiannoksisen nomegestroliasetaatin ja estradiolin yhdistelmän kanssa (3,75 mg nomegestroliasetaattia + 1,5 mg estradiolia). Rifampisiinin samanaikainen käyttö pienentää nomegestroliastetaatin AUC 0- -arvoa 95 % ja suurentaa estradiolin AUC 0-tlast -arvoa 25 %. Ketokonatsolin (200 mg:n kerta-annos) samanaikainen käyttö ei muuta estradiolin metaboliaa, mutta sen havaittiin suurentavan nomegestroliasetaatin huippupitoisuutta (85 %) ja AUC 0- -arvoa (115 %), millä ei ollut kliinistä merkitystä. Johtopäätösten odotetaan olevan samankaltaisia hedelmällisessä iässä olevien naisten osalta. Zoely-valmisteen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Ehkäisytabletit saattavat vaikuttaa muiden lääkevalmisteiden metaboliaan. Erityisesti lamotrigiinin yhteisvaikutuksia on tarkkailtava. Laboratoriokokeet Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toiminnan biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitova globuliini) pitoisuuksiin plasmassa ja lipidi/lipoproteiinifraktioihin, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin sekä veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitearvoalueella. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Zoely-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Jos nainen tulee raskaaksi Zoely-tablettien käytön aikana, on tablettien käyttö lopetettava. Useimpien epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski ei ole suurentunut ennen raskautta etinyyliestradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneiden naisten vauvoilla, eikä 9

teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun etinyyliestradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Kliininen tieto rajallisesta määrästä tapauksia, joissa raskaana oleva on altistunut Zoely-tableteille, ei viittaa siihen, että Zoely-tableteilla olisi haitallisia vaikutuksia sikiöön tai vastasyntyneeseen. Eläinkokeissa on havaittu reproduktiotoksisuutta nomegestroliasetaatin ja estradiolin yhdistelmän käytön yhteydessä (prekliiniset tiedot turvallisuudesta, ks. kohta 5.3). Imetys Rintamaitoon saattaa erittyä pieniä määriä ehkäisyyn käytettäviä steroideja ja/tai niiden metaboliitteja, mutta niiden haitallisista vaikutuksista imeväisikäisen terveyteen ei ole näyttöä. Yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi yhdistelmäehkäisytabletteja suositellaan käytettäväksi vasta, kun lapsi on vieroitettu rintamaidosta, ja jos nainen haluaa imettää, hänelle on ehdotettava toisen ehkäisymenetelmän käyttöä. Hedelmällisyys Zoely on tarkoitettu raskauden ehkäisyyn. Tietoa hedelmällisyyden palautumisesta, ks. kohta 5.1. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Yhdistelmäehkäisytablettien ei ole kuitenkaan havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Zoely-tablettien turvallisuutta arvioitiin kuudessa korkeintaan vuoden kestäneessä kliinisessä monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksissa oli mukana yhteensä 3 434 iältään 18 50-vuotiasta naista, käsittäen yhteensä 33 828 kiertoa. Yhteenvetotaulukko haittavaikuksista Zoely-tabletteihin mahdollisesti liittyneet tablettien käyttäjillä raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa. Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10) yleinen ( 1/100 < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 < 1/100) ja harvinainen ( 1/10 000 < 1/1 000). 10

Elinjärjestelmä Hyvin yleinen MedDRA-termien mukainen haittavaikutus 1 Yleinen Melko Harvinainen harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät libidon heikkeneminen, masennus/alakul oisuus, mielialan vaihtelu päänsärky, migreeni ruokahalun lisääntyminen, nesteen kertyminen elimistöön Verisuonisto kuumat aallot Ruoansulatuselimistö pahoinvointi vatsan pingottuneisuus Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat akne poikkeava tyhjennysv uoto metrorragia, menorragia, kipu rinnoissa, lantiokipu runsas hikoilu, alopesia, kutina, ihon kuivuminen, seborrea painavuuden tunne hypomenorrea, rintojen turvotus, galaktorrea, kohdun spasmi, kuukautisia edeltävä oireyhtymä, kyhmy rintarauhasessa, dyspareunia, emättimen ja ulkosynnytinten kuivuus ärtyisyys, turvotus ruokahalun heikkeneminen libidon voimistuminen keskittymisky vyn häiriöt piilolasien huono sieto/silmien kuivuminen suun kuivuminen kolelitiaasi, kolekystiitti maksaläiskät, runsaskarvaisu us emättimen haju, epämiellyttävä tunne emättimessä ja ulkosynnyttimi ssä nälkä Tutkimukset painon nousu kohonnut maksaentsyymipitoisuus 1 Sopivin tiettyä haittavaikutusta kuvaava MedDRA-termi on mainittu. Synonyymejä tai liitännäissairauksia ei ole mainittu, mutta myös ne on otettava huomioon. 11

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Etinyyliestradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla on raportoitu lukuisia haittavaikutuksia, joista on tarkempaa tietoa kohdassa 4.4. 4.9 Yliannostus Naisille on annettu korkeintaan viisi kertaa Zoely-tablettien vuorokausiannoksen suuruisia toistettuja annoksia ja nomegestroliasetaatin vuorokausiannokseen nähden korkeintaan 40-kertaisia kertaannoksia eikä tästä ole aiheutunut turvallisuusriskiä. Yhdistelmäehkäisytableteista saadun yleisen käyttökokemuksen perusteella seuraavia oireita voi esiintyä: pahoinvointi, oksentelu ja nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidoottia ei ole, ja jatkohoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: G03AA14. Nomegestroliasetaatti on luonnollisen steroidihormonin, progestiinin, hyvin selektiivinen progestiinijohdos. Nomegestroliasetaatilla on suuri affiniteetti ihmisen progesteronireseptoriin ja sillä on antigonadotrooppista aktiivisuutta, progesteronireseptorivälitteistä antiestrogeenista aktiivisuutta sekä kohtalaista antiandrogeenista aktiivisuutta, mutta ei estrogeeni-, androgeeni-, glukokortikoidieikä mineralokortikoidiaktiivisuutta. Zoely-tablettien sisältämä estrogeeni on 17β-estradiolia, joka on endogeeniseen ihmisen 17βestradioliin nähden identtinen luonnollinen estrogeeni. Zoely-tablettien ehkäisyteho perustuu eri tekijöiden yhteisvaikutukseen, joista tärkeimpänä pidetään ovulaation estymistä ja muutoksia kohdunkaulan liman erityksessä. Yli 3 200 naista käytti Zoely-tabletteja 13 peräkkäisen kierron ajan ja yli 1000 naista yhdistelmää 3 mg drospirenonia - 30 µg etinyyliestradiolia (21/7 hoito-ohjelma) kahdessa satunnaistetussa, avoimessa tehoa ja turvallisuutta selvittävässä vertailututkimuksessa. Zoely-ryhmässä aknea raportoitiin 15,4 %:lla naisista (vs. 7,9 %:lla vertailuryhmässä), painon nousua raportoitiin 8,6 %:lla naisista (vs. 5,7 %:lla vertailuryhmässä) ja poikkeavaa tyhjennysvuotoa (etupäässä tyhjennysvuodon puuttumista) raportoitiin 10,5 %:lla naisista (vs. 0,5 %:lla vertailuryhmässä). Euroopan unionissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Zoely-tabletille laskettiin seuraavat Pearlin Indeksit 18 35-vuotiaiden ikäryhmässä: Menetelmävirhe: 0,40 (95 %:n luottamusvälin yläraja 1,03) Menetelmä- ja käyttäjävirhe: 0,38 (95 %:n luottamusvälin yläraja 0,97) Yhdysvalloissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Zoely-tabletille laskettiin seuraavat Pearlin Indeksit 18 35-vuotiaiden ikäryhmässä: Menetelmävirhe: 1,22 (95 %:n luottamusvälin yläraja 2,18) Menetelmä- ja käyttäjävirhe: 1,16 (95 %:n luottamusvälin yläraja 2,08) Satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa 32 naista käytti Zoely-tabletteja 6 kierron ajan. Ovulaation todettiin palautuneen 79 %:lla naisista ensimmäisten 28 päivän aikana Zoely-tablettien käytön lopettamisen jälkeen. 12

Endometriumin histologiaa tutkittiin yhden kliinisen tutkimuksen naisalaryhmässä (n=32) 13 hoitokierron jälkeen. Tulokset eivät olleet poikkeavia. Pediatriset potilaat Tietoja ei ole saatavilla tehosta ja turvallisuudesta alle 18-vuotiailla nuorilla. Saatavissa oleva farmakokineettinen tieto on kerrottu kohdassa 5.2. 5.2 Farmakokinetiikka Nomegestroliasetaatti Imeytyminen Suun kautta otettu nomegestroliasetaatti imeytyy nopeasti. Plasman nomegestroliasetaatin huippupitoisuus, noin 7 ng/ml, saavutetaan kahden tunnin kuluttua kerta-annoksen jälkeen. Nomegestroliasetaattikerta-annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 63 %. Ruoalla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta nomegestroliasetaatin hyötyosuuteen. Jakautuminen Nomegestroliasetaatti sitoutuu tehokkaasti albumiiniin (97-98 %), mutta se ei sitoudu sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) eikä kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG). Nomegestroliasetaatin näennäinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 1645 ± 576 litraa. Biotransformaatio Nomegestroliasetaatti metaboloituu useaksi inaktiiviseksi hydroksyloituneeksi metaboliitiksi maksan sytokromi P450 -entsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja CYP3A5:n välityksellä, johon mahdollisesti CYP2C19 ja CYP2C8 osallistuvat. Nomegestroliasetaatti ja sen hydroksyloituneet metaboliitit käyvät läpi laajan toisen vaiheen metabolian, jossa muodostuu glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatteja. Vakaan tilan näennäinen puhdistuma on 26 l/h. Eliminaatio Eliminaation puoliintumisaika (t 1/2 ) on vakaassa tilassa 46 h (vaihteluväli 28-83 h). Metaboliittien eliminaation puoliintumisaikaa ei ole määritetty. Nomegestroliasetaatti erittyy virtsan ja ulosteiden mukana. Noin 80 % annoksesta erittyy virtsaan ja ulosteisiin neljän vuorokauden kuluessa. Nomegestroliasetaatti on poistunut elimistöstä lähes täydellisesti 10 vuorokauden kuluttua. Ulosteiden mukana erittynyt määrä on suurempi kuin virtsan mukana erittynyt määrä. Lineaarisuus Annoksilla 0,625-5 mg todettiin annoslineaarisuus (arvioitiin hedelmällisessä iässä olevilla ja postmenopausaalisilla naisilla). Vakaa tila SHBG ei vaikuta nomegestroliasetaattin farmakokinetiikkaan. Vakaa tila saavutetaan 5 vuorokauden kuluttua. Nomegestroliasetaatin huippupitoisuus, noin 12 ng/ml, saavutetaan plasmassa 1,5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Vakaan tilan keskimääräinen pitoisuus plasmassa on 4 ng/ml. Lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset Nomegestroliasetaatti ei aiheuta in vitro huomioitavaa sytokromi P450 -entsyymien induktiota tai inhibitiota eikä sillä ole kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia P-gp-kuljettajaproteiinien kanssa. Estradioli Imeytyminen Suun kautta otettu estradioli käy läpi huomattavan ensikierron. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 1 %. Ruoalla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta estradiolin hyötyosuuteen. 13

Jakautuminen Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin jakautuminen on samankaltainen. Estrogeenit jakautuvat laajasti elimistöön ja niitä esiintyy yleensä suurempina pitoisuuksina sukupuolihormonien kohdeelimissä. Estradioli kiertää verenkierrossa SHBG:hen (37 %) ja albumiiniin (61 %) sitoutuneena, ja vain noin 1 2 % on sitoutumattomana. Biotransformaatio Suun kautta otettu eksogeeninen estradioli metaboloituu merkittävästi. Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin metabolia on samankaltainen. Estradioli muuntuu suolessa ja maksassa nopeasti useiksi metaboliiteiksi, pääasiassa estroniksi, joka konjugoituu sen jälkeen ja käy läpi enterohepaattisen kierron. Estradiolin, estronin ja estronisulfaatin välillä vallitsee dynaaminen tasapaino erilaisten entsyymivaikutusten seurauksena, mihin osallistuvat mm. estradiolidehydrogenaasit, sulfotransferaasit ja aryylisulfataasit. Sytokromi P450 -entsyymit, pääasiassa CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepaattinen), CYP3A4, CYP3A5 ja CYP1B1 sekä CYP2C9, osallistuvat estronin ja estradiolin hapettumiseen. Eliminaatio Estradioli poistuu nopeasti verenkierrosta. Verenkierrossa on metabolian ja enterohepaattisen kierron vuoksi runsaasti estrogeenisulfaatteja ja glukuronideja. Tämä johtaa suureen vaihteluun lähtötilanteella korjatun estradiolin eliminaation puoliintumisajassa, jonka lasketaan olevan 3,6 ± 1,5 h laskimoon tapahtuneen annostelun jälkeen. Vakaa tila Seerumin estradiolin huippupitoisuus on noin 90 pg/ml, ja se saavutetaan 6 tunnin kuluttua annosta. Keskimääräinen pitoisuus seerumissa on 50 pg/ml, ja nämä estradiolipitoisuudet vastaavat naisen kuukautiskierron alku- ja loppuvaihetta. Erityisryhmät Pediatriset potilaat Nomegestroliasetaatin farmakokinetiikka (primääri havainto) Zoely-kerta-annoksen jälkeen oli samanlainen terveillä nuorilla naisilla, joilla kuukautiset olivat alkaneet, ja aikuisilla naisilla. Kuitenkin kerta-annoksen jälkeen estradiolialtistus (sekundääri havainto) oli 36 % pienempi nuorilla naisilla kuin aikuisilla naisilla. Tämän tuloksen kliininen merkitys on tuntematon. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus Zoely-tablettien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaissairauksien yhteydessä. Maksan vajaatoiminnan vaikutus Zoely-tablettien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksasairauksien yhteydessä. Steroidihormonien metabolia saattaa olla kuitenkin heikentynyt maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Etniset ryhmät Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty etnisillä ryhmillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvien estradioli- tai nomegestroliasetaattiannosten tai niiden yhdistelmän toksisuutta selvittävät tutkimukset ovat viitanneet estrogeenin ja gestageenin odotettuihin vaikutuksiin. Näiden valmisteiden yhdistelmällä tehdyt reproduktiotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet sikiötoksisuutta joka on yhdenmukaista estradiolialtistuksen kanssa. Yhdistelmävalmisteella ei tehty geenitoksisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia. Nomegestroliasetaatti ei ole geenitoksinen. On kuitenkin muistettava, että sukupuolisteroidit saattavat edistää tiettyjen hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua. 14

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin (valkoiset, vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit ja keltaiset kalvopäällysteiset lumetabletit) Laktoosimonohydraatti Selluloosa, mikrokiteinen (E 460) Krospovidoni (E 1201) Talkki (E 553b) Magnesiumstearaatti (E 572) Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Tabletin kalvopäällyste (valkoiset, vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit) Poly(vinyylialkoholi) (E 1203) Titaanidioksidi (E 171) Makrogoli 3350 Talkki (E 553b) Tabletin kalvopäällyste (keltaiset kalvopäällysteiset lumetabletit) Poly(vinyylialkoholi) (E 1203) Titaanidioksidi (E 171) Makrogoli 3350 Talkki (E 553b) Keltainen rautaoksidi (E 172) Musta rautaoksidi (E 172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC-/alumiiniläpipainopakkaus, jossa 28 kalvopäällysteistä tablettia (24 valkoista kalvopäällysteistä tablettia ja 4 keltaista kalvopäällysteistä tablettia). Pakkauskoot: 28 ja 84 (3 x 28) kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Tarpeettomia yhdistelmäehkäisytabletteja (mukaan lukien Zoely tabletit) ei tule heittää viemäriin eikä kunnalliseen jätevesijärjestelmään. Tabletin hormonaalisilla vaikuttavilla aineilla voi olla haitallisia vaikutuksia, jos ne pääsevät vesistöön. Tabletit tulee palauttaa apteekkiin tai hävittää jollain muulla turvallisella tavalla paikallisten vaatimusten mukaisesti. Näin menetellen suojellaan luontoa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Serono Europe Limited 15

56 Marsh Wall London E14 9TP Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/. 16

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 17

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Organon (Ireland) Ltd. Drynam Road Swords Co. Dublin Irlanti B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että myyntilupahakemuksen modulissa 1.8.1. kuvattu lääketurvajärjestelmä, on olemassa ja toiminnassa ennen valmisteen markkinoille tuloa ja niin kauan kuin valmiste on markkinoilla. Riskinhallintasuunnitelma Myyntiluvan haltija sitoutuu tekemään lääketurvasuunnitelmassa kuvatut tutkimukset ja lääketurvatoimet kuten myyntilupahakemuksen modulissa 1.8.2. esitetyssä riskinhallintasuunnitelmassa (RMP), versio 6.0, sekä kaikissa myöhemmissä CHMP:n hyväksymissä RMP:n päivityksissä on esitetty. CHMP:n ihmislääkevalmisteiden riskinhallintajärjestelmiä koskevan ohjeen mukaisesti päivitetyt RMP:t tulee toimittaa samanaikaisesti seuraavan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR) kanssa. Lisäksi päivitetty RMP tulee toimittaa Kun saadaan uutta tietoa, jolla saattaa olla vaikutusta nykyiseen turvallisuusselosteeseen (Safety Specification), lääketurvasuunnitelmaan tai riskin minimointitoimiin 60 päivän kuluessa merkittävän (lääketurvatoimintaan tai riskin minimointiin liittyvän) tavoitteen saavuttamisesta Lääkeviranomaisen pyynnöstä 18

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 20

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoely 2,5 mg/1,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen Nomegestroliasetaatti/estradioli 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi valkoinen vaikuttavia aineita sisältävä tabletti sisältää 2,5 mg nomegestroliasetaattia ja 1,5 mg estradiolia (hemihydraattina). 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää laktoosimonohydraattia. Katso lisätiedot pakkausselosteesta. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 28 kalvopäällysteistä tablettia 84 (3 x 28) kalvopäällysteistä tablettia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Suun kautta. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS 21

TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall London E14 9TP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 28 kalvopäällysteistä tablettia EU/0/00/000/000 84 kalvopäällysteistä tablettia 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA zoely 22

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LÄPIPAINOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoely 2,5 mg/1,5 mg tabletti Nomegestroliasetaatti/estradioli 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Merck Serono Europe Ltd. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO <, LUOVUTUS- JA TUOTEKOODIT> Lot 5. MUUTA [Kohta, johon viikonpäivätarra kiinnitetään:] Kiinnitä viikonpäivätarra tähän [Jokainen tabletti on numeroitu päivän mukaan:] Aloitus, 2,.28 [Tablettien järjestystä osoittavat nuolet:] 23

PAKKAUSSELOSTEEN MUKANA TULEVA VIIKONPÄIVÄTARRA-ARKKI Viikonpäivätarra-arkki Valitse viikonpäivätarra, joka alkaa siitä viikonpäivästä, jona aloitat tablettien ottamisen. Kiinnitä tarraliuska läpipainolevyn kohtaan Kiinnitä viikonpäivätarra tähän SU MA TI KE TO PE LA MA TI KE TO PE LA SU TI KE TO PE LA SU MA KE TO PE LA SU MA TI TO PE LA SU MA TI KE PE LA SU MA TI KE TO LA SU MA TI KE TO PE [Toinen viikonpäivätarra-arkki kahdesti koteloon, joka sisältää 3 läpipainopakkausta:] SU MA TI KE TO PE LA MA TI KE TO PE LA SU TI KE TO PE LA SU MA KE TO PE LA SU MA TI TO PE LA SU MA TI KE PE LA SU MA TI KE TO LA SU MA TI KE TO PE [Toiseen läpipainopakkaukseen tarkoitettujen viikonpäivätarrojen edessä:] Läpipainolevy 2 [Kolmanteen läpipainopakkaukseen tarkoitettujen viikonpäivätarrojen edessä:] Läpipainolevy 3 24

B. PAKKAUSSELOSTE 25

PAKKAUSSELOSTE Zoely 2,5 mg/1,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen Nomegestroliasetaatti/estradioli Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Zoely on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Zoely-valmistetta Älä käytä Zoely-tabletteja Ole erityisen varovainen Zoely-tablettien suhteen Milloin sinun on otettava yhteys lääkäriin Verisuonitukokset (tromboosi) Syöpä Laboratoriokokeet Käyttö nuorille Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Raskaus ja imetys Ajaminen ja koneiden käyttö Tärkeää tietoa Zoely-valmisteen sisältämistä aineista 3. Miten Zoely-valmistetta käytetään Milloin ja miten tabletit otetaan Ensimmäisen Zoely-pakkauksen aloittaminen Jos otat enemmän Zoely-tabletteja kuin sinun pitäisi (yliannostus) Jos unohdat ottaa Zoely-tabletin Jos oksennat tai sinulla on vaikea ripuli Jos haluat siirtää kuukautisiasi Jos haluat muuttaa kuukautistesi alkamispäivän Jos sinulla esiintyy odottamatonta vuotoa Jos yhdet tai useammat kuukautiset jäävät tulematta Jos lopetat Zoely-tablettien käytön 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Zoely-valmisteen säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ ZOELY ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Zoely on ehkäisyvalmiste, jota käytetään raskauden ehkäisyyn. Kaikki 24 valkoista kalvopäällysteistä tablettia ovat vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja. Ne sisältävät pienen määrän kahta eri naishormonia, nomegestroliasetaattia (keltarauhashormoni) ja estradiolia (estrogeeni). 4 keltaista tablettia ovat vaikuttamattomia tabletteja eivätkä sisällä hormoneja, ja niitä kutsutaan lumetableteiksi. Ehkäisytabletteja, jotka sisältävät kahta eri hormonia (kuten Zoely), kutsutaan yhdistelmäehkäisytableteiksi. 26

Zoely-tablettien sisältämä estrogeeni, estradioli, on identtistä naisen munasarjoissa kuukautiskierron aikana muodostuvan hormonin kanssa. Zoely-tablettien sisältämä keltarauhashormoni, nomegestroliasetaatti, on johdettu progestiinihormonista. Munasarjat tuottavat progestiinia kuukautiskierron aikana. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT ZOELY-VALMISTETTA Yleisiä ohjeita Lääkäri kysyy joitakin tietoja sinun ja lähisukulaistesi terveystaustasta ennen kuin voit aloittaa Zoelytablettien käytön. Lääkäri mittaa myös verenpaineen ja saattaa tilanteesi mukaan ottaa myös joitakin kokeita. Tässä pakkausselosteessa kuvataan useita tilanteita, joissa ehkäisytablettien käyttö on lopetettava tai joissa niiden ehkäisyteho on saattanut heikentyä. Näissä tilanteissa on pidättäydyttävä yhdynnästä tai käytettävä lisäksi ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää, kuten kondomia tai muuta estemenetelmää. Älä käytä rytmimenetelmää tai peruslämmönmittausta. Nämä menetelmät eivät ole luotettavia, koska ehkäisytablettien käyttö vaikuttaa kuukautiskierron aikana tavallisesti tapahtuviin muutoksiin ruumiinlämmössä ja kohdunkaulan eritteessä. Zoely ei suojaa HIV-tartunnalta (AIDS) eikä muilta sukupuolitaudeilta, kuten eivät muutkaan hormonaaliset ehkäisyvalmisteet. Älä käytä Zoely-tabletteja Joissakin tilanteissa sinun ei pidä käyttää yhdistelmäehkäisytabletteja. Kerro lääkärille ennen Zoely-tablettien käytön aloittamista, jos sinulla on jokin alla olevista sairaustiloista. Lääkäri voi tällöin ehdottaa sinulle kokonaan toisenlaisen (ei-hormonaalisen) ehkäisymenetelmän käyttöä: jos olet allerginen (yliherkkä) estradiolille tai nomegestroliasetaatille tai Zoely-tablettien jollekin muulle aineelle; jos sinulla on (tai on joskus ollut) verisuonitukos (laskimoveritulppa) alaraajassa, keuhkoissa (keuhkoveritulppa) tai muissa elimissä. Katso verisuonitukoksen mahdolliset oireet kohdasta 2. "Verisuonitukokset (tromboosi)"; jos sinulla on joskus ollut sydänkohtaus tai aivohalvaus; jos sinulla on (tai on joskus ollut) jokin häiriö, joka saattaa olla ensimmäinen merkki sydänkohtauksesta (esim. angina pectoris eli rasitusrintakipu, joka aiheuttaa vaikeaa kipua rinnassa) tai aivohalvauksesta (esim. TIA-kohtaus eli lievä, ohimenevä aivohalvaus, josta ei jää pysyviä oireita); jos sinulla on sairaus, joka voi lisätä valtimotukoksen riskiä. Tällaisia sairauksia ovat: - diabetes, johon liittyy verisuonivaurioita - erittäin korkea verenpaine. - erittäin korkea veren rasva-ainepitoisuus (kolesteroli- tai triglyseridipitoisuus); jos sinulla on veren hyytymishäiriö, esimerkiksi proteiini C:n puutos; jos sinulla on (ollut) ns. aurallinen migreeni; jos sinulla on (ollut) haimatulehdus (pankreatiitti), johon liittyy korkeat veren rasva-arvot; jos sinulla on (ollut) vaikea maksasairaus ja maksasi toiminta ei ole vielä palautunut normaaliksi; jos sinulla on (ollut) hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain; jos sinulla on (ollut) tai sinulla epäillään olevan rintasyöpä tai sukupuolielinten syöpä; jos sinulla esiintyy tuntemattomasta syystä johtuvaa verenvuotoa emättimestä. Jos sinulla esiintyy jokin yllä mainituista sairauksista tai tiloista ensimmäistä kertaa Zoely-tablettien käytön aikana, lopeta tablettien käyttö heti ja ota yhteys lääkäriin. Käytä sillä välin ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää. Ks. myös edellä kohta "Yleistä" kappaleesta 2. Ole erityisen varovainen Zoely-tablettien suhteen 27