1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Leverette 150 mikrog / 30 mikrog kalvopäällysteiset tabletit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Leverette 150 mikrog / 30 mikrog kalvopäällysteiset tabletit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 21 keltaista kalvopäällysteistä tablettia (vaikuttavaa ainetta sisältävät tabletit): 150 mikrogrammaa levonorgestreelia ja 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 84,32 mg laktoosimonohydraattia. 7 valkoista kalvopäällysteistä lumetablettia (ei sisällä vaikuttavaa ainetta): Tabletti ei sisällä vaikuttavia aineita. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 89,50 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteiset tabletit. Vaikuttavia aineita sisältävät tabletit: Keltaisia, pyöreitä, halkaisijaltaan 6 mm ja paksuudeltaan noin alle 4 mm. Lumetabletit: Valkoisia, pyöreitä, halkaisijaltaan 6 mm ja paksuudeltaan noin 3 4 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskauden ehkäisy suun kautta. Leverette-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja millainen Leverette-käytön VTE:n riski on verrattuna muiden hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa: suun kautta Annostus Miten Leverette-valmistetta käytetään Tabletit otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan, tarvittaessa pienen nestemäärän kera, läpipainopakkaukseen merkityssä järjestyksessä. Yksi tabletti otetaan joka päivä 28 peräkkäisenä päivänä. Jokainen uusi pakkaus aloitetaan seitsemän päivää kestäneen lumelääkejakson jälkeen, jonka aikana tyhjennysvuoto yleensä tapahtuu. Vuoto alkaa tavallisesti 2-3 päivän kuluttua viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottamisesta eikä se välttämättä ole päättynyt ennen seuraavan pakkauksen aloittamista.

2 Leverette-valmisteen käytön aloittaminen Ei aiempaa hormonaalista ehkäisyä [edeltäneen kuukauden aikana]: Tablettien käyttö pitää aloittaa luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ensimmäinen vuotopäivä). Vaihto yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletit, ehkäisyrengas tai ehkäisylaastari): Leverette-valmisteen käyttö aloitetaan mieluiten seuraavana päivänä siitä, kun aiemmin käytössä olleiden yhdistelmäehkäisytablettien viimeinen hormonia sisältävä tabletti (viimeinen vaikuttavaa ainetta sisältävä tabletti) otetaan, kuitenkin viimeistään aiempien yhdistelmäehkäisytablettien tavanomaista tablettitaukoa tai viimeisen hormonia sisältämättömän tabletin ottamista seuraavana päivänä. Jos käytössä on ollut ehkäisyrengas tai ehkäisylaastari, Leverette-valmisteen käyttö pitää aloittaa mieluiten renkaan tai laastarin poistamispäivänä, mutta kuitenkin viimeistään sinä päivänä, jolloin uusi ehkäisyrengas tai ehkäisylaastari pitäisi asettaa paikalleen. Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (pelkkää progestiinia sisältävä ehkäisytabletti, injektio, implantaatti) tai kohdunsisäisestä ehkäisimestä Pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisytabletista voidaan siirtyä käyttämään Leverette-valmistetta koska tahansa (siirtyminen implantaatista sekä kohdunsisäisestä ehkäisimestä sen poistopäivänä ja injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä), mutta kaikissa näissä tapauksissa naisen tulee käyttää lisäehkäisynä jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen Leverette-tablettipäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Käytön voi aloittaa välittömästi. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Naista neuvotaan aloittamaan tablettien käyttö vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, suositellaan lisäksi jonkin estemenetelmän käyttöä tablettien käytön 7 ensimmäisen päivän ajan. Jos nainen on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön varsinaista aloittamista tai naisen on odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Imetys, katso kohta 4.6. Tabletin unohtaminen Läpipainopakkauksen viimeisen rivin unohtuneet tabletit ovat lumetabletteja ja ne voi ohittaa. Ne pitää kuitenkin hävittää, jotta lumetablettivaihetta ei tahattomasti pidennetä. Seuraava ohje koskee vain unohtuneita vaikuttavaa ainetta sisältäviä tabletteja (läpipainopakkauksen rivit 1-3). Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan.

3 Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei saa koskaan keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava 2 tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan normaaliin aikaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä lumetablettijaksoa unohtuneet tabletit ovat. Viikko 2 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava 2 tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan normaaliin aikaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos nainen on kuitenkin unohtanut useampia tabletteja, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. Viikko 3 Ehkäisytehoa heikentää lähenevä lumetablettijakso. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin estää muuttamalla tablettien ottoaikataulua. Toimittaessa jommankumman alla olevan ohjeen mukaan lisäehkäisyä ei tarvita, jos tabletteja on otettu oikein 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu oikein, tulee toimia ensimmäisen ohjeen mukaan ja samalla käyttää lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava 2 tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan normaaliin aikaan. Läpipainopakkauksen viimeisen rivin tabletit (7 lumetablettia) on hävitettävä. Seuraava läpipainopakkaus pitää aloittaa heti, kun nykyinen läpipainopakkaus loppuu, ts. pakkausten väliin ei saa jättää taukoa. Tyhjennysvuoto jää todennäköisesti tulematta ennen uuden läpipainopakkauksen tablettien loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta läpipainopakkauksesta voidaan myös keskeyttää. Tällöin pitää ottaa viimeisen rivin tabletteja (lumetabletit) enintään 7 päivän ajan mukaan lukien päivät, joina tablettien otto unohtui. Tämän jälkeen tablettien ottamista jatketaan normaalisti uudesta läpipainopakkauksesta. Jos useampi tabletti on jäänyt ottamatta eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin lumetablettijakson aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Ohjeet ruoansulatuskanavan häiriöiden yhteydessä

4 Vaikeiden ruoansulatuskanavan häiriöiden (esimerkiksi oksentelun ja ripulin) yhteydessä imeytyminen saattaa olla epätäydellistä ja tällöin tulee käyttää lisäehkäisyä. Jos oksentelua esiintyy 3 4 tunnin sisällä tabletin ottamisesta, uusi tabletti pitää ottaa mahdollisimman pian. Uusi tabletti tulee ottaa 12 tunnin kuluessa tavallisesta tabletin ottamisajasta, mikäli mahdollista. Jos aiemman tabletin ottamisesta on kulunut yli 12 tuntia, sovelletaan tablettien unohtamista koskevia ohjeita kohdassa 4.2 Tabletin unohtaminen. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia käyttöaikataulua, hänen on otettava ylimääräinen tabletti / ylimääräisiä tabletteja toisesta läpipainopakkauksesta. Tyhjennysvuodon siirtäminen Kuukautisia voidaan siirtää aloittamalla uusi Leverette-läpipainopakkaus jättämällä ottamatta nykyisen läpipainopakkauksen lumetabletit. Kuukautisia voidaan siirtää niin pitkälle kuin halutaan aina toisen läpipainopakkauksen loppumiseen asti. Tänä aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa. Leverettetablettien säännöllinen käyttö aloitetaan uudestaan tavanomaisen lumetablettijakson jälkeen. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivää nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään seuraavaa lumetablettijaksoa niin monella päivällä kuin hän haluaa. Mitä lyhyempi jakso on, sitä suurempi on riski, että tyhjennysvuotoa ei lyhennetyn jakson aikana tule ja että seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisia siirrettäessä). Erityispotilasryhmiä koskevat lisätiedot Lapset ja nuoret Leverette on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan ensimmäisten kuukautisten alkamisen jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäistä kertaa yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti. Laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski o laskimotromboembolia tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia) o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APCresistenssi (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos o suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta 4.4) o useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta 4.4) Valtimotromboembolia (ATE) tai sen riski o valtimotromboembolia tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris) o aivoverisuonisairaus tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA)

5 o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti) o anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita o monista riskitekijöistä (ks. kohta 4.4) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla: diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita vaikea hypertensio vaikea dyslipoproteinemia Vaikea-asteinen maksasairaus, tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi Tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain Sukupuolihormoniriippuvaiset maligniteetit tai niiden epäily (esim. sukupuolielimissä tai rinnoissa) Emätinverenvuoto, jonka syy on selvittämättä Yliherkkyys vaikuttaville aineille levonorgestreelille tai etinyyliestradiolille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Jos naisella esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä, Leverette-valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava naisen kanssa. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, naista on kehotettava ottamaan heti yhteys lääkäriin. Lääkäri päättää, pitääkö Leverette-valmisteen käyttö keskeyttää.jos laskimo- tai valtimotromboemboliaa epäillään tai sellainen on vahvistettu, hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö on lopetettava. Jos antikoagulanttilääkitys aloitetaan, on aloitettava myös sopivan vaihtoehtoisen ehkäisymenetelmän käyttö, koska antikoagulanttihoito (kumariinit) on teratogeenistä. Verenkiertohäiriöt Laskimotromboembolian riskitekijät Minkä tahansa hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Tuotteisiin, jotka sisältävät levonorgestreelia, kuten Leverette, norgestimaattia tai noretisteronia liittyy matalin laskimotromboemboliariski. Päätös käyttää Leverette-valmistetta on tehtävä sen jälkeen, kun naisen kanssa on keskusteltu asiasta ja hän varmasti ymmärtää Leverette-valmisteeseen liittyvän laskimotromboemboliariskin ja sen, kuinka hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin, ja tietää, että laskimotromboemboliariski on suurimmillaan valmisteen ensimmäisen käyttövuoden

6 aikana. On myös olemassa todisteita siitä, että riski kasvaa, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen sen jälkeen, kun käytössä on pidetty vähintään neljän viikon tauko. Naisista, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmisteita eivätkä ole raskaana, noin kaksi :sta saa laskimotromboembolian vuoden aikana. Yksittäisen naisen kohdalla tämä riski voi kuitenkin olla merkittävästi korkeampi hänen taustalla olevien riskitekijöidensä perusteella (ks. alla). Arvioiden mukaan :sta levonorgestreelia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävästä naisesta noin 6 1 sairastuu laskimotromboemboliaan vuoden aikana. Laskimotromboemboliatapausten määrä vuodessa on pienempi kuin vastaava odotettavissa oleva luku raskaana olevilla naisilla tai synnytyksen jälkeisenä aikana. Laskimotromboembolia voi johtaa kuolemaan 1-2 %:ssa tapauksista. Laskimotromboemboliatapausten määrä naista kohden vuodessa Nämä tapaukset arvioitiin epidemiologisten tutkimustulosten kokonaisuudesta käyttäen eri tuotteiden suhteellisia riskejä verrattuna levonorgestreelia sisältäviin hormonaalisiin 1 yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin. Jakauman 5-7 keskiarvo naisvuotta kohden perustuen levonorgestreelia sisältävien hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden suhteelliseen riskiin verrattuna 1 jakaumaan noin 2,3 3,6, kun tällaisia valmisteita ei käytetä lainkaan. Erittäin harvinaisissa tapauksissa tromboosia on raportoitu yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä muissa verisuonissa, esimerkkejä ovat mesenterinen tromboosi tai maksan, munuaisten, aivojen tai verkkokalvon valtimoiden ja laskimoiden tromboosi. Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvien laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko). Leverette-valmiste on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat

7 suuren VTE:n riskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät Riskitekijä Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Pitkittynyt immobilisaatio, suuri leikkaus, kaikki jalkojen tai lantion alueen leikkaukset, neurokirurgia tai merkittävä trauma. Huomioitavaa: väliaikainen immobilisaatio, mukaan lukien > 4 tunnin lentomatka, voi myös olla VTE:n riskitekijä, erityisesti naisilla, joilla on myös muita riskitekijöitä Positiivinen sukuanamneesi (VTE sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. alle 50-vuotiaana) Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet Ikääntyminen Kommentti Riski suurenee huomattavasti painoindeksin noustessa. Huomioitava erityisesti silloin, jos muita riskitekijöitä on myös olemassa. Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa tabletin käyttö (elektiivisen leikkauksen kohdalla vähintään neljä viikkoa etukäteen), eikä sitä pidä jatkaa ennen kuin käyttäjä on ollut kaksi viikkoa täysin liikuntakykyinen. Jotain muuta raskaudenehkäisymenetelmää on käytettävä eitoivotun raskauden ehkäisemiseksi. Antitromboottista hoitoa on harkittava, ellei Leverette-valmisteen käyttöä ole lopetettu etukäteen. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Syöpä, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia Erityisesti yli 35 vuoden ikä Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin kuuden viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys). Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla: toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus. Keuhkoembolian oireita voivat olla:

8 äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä pistävä rintakipu vaikea pyörrytys tai huimaus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Jotkut näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioksi). Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla mm.: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa. Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi. Valtimotromboembolian (ATE) riski Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA), aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Leverette-valmiste on vastaaiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Riskitekijä Ikääntyminen Tupakointi Kommentti Erityisesti yli 35 vuoden ikä Yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttäviä naisia on neuvottava olemaan tupakoimatta. Yli 35-vuotiaita, tupakoimista jatkavia naisia on vakavasti kehotettava käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää. Korkea verenpaine Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Riski kasvaa huomattavasti painoindeksin noustessa. Erityisen tärkeää naisilla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Positiivinen sukuanamneesi (valtimotromboembolia Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen nuorella iällä, alle 50-vuotiaana). kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Migreeni Migreenin esiintymistiheyden kasvu tai vaikeusasteen lisääntyminen (mikä saattaa olla aivoverisuonitapahtumaa ennakoiva oire) yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana voi olla syy yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välittömään keskeyttämiseen.

9 Muut verisuoniston haittatapahtumiin liitetyt sairaudet Diabetes, hyperhomokysteinemia, sydämen läppävika ja eteisvärinä, dyslipoproteinemia ja systeeminen lupus erythematosus (SLE). Valtimotromboembolian (ATE) oireet Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä) äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus. Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA). Sydäninfarktin oireita voivat olla: kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Kasvaimet Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin suurentuneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta vieläkään ei ole yksimielisyyttä siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sukupuolikäyttäytymisen sekoittavat vaikutukset ja muut tekijät, kuten ihmisen papilloomavirus (HPV). Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin 1,24). Tämä riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä todettu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Tutkimukset eivät anna kuitenkaan näyttöä syy-seuraussuhteesta. Suurentunut riski voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista suun kautta otettavien yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, suun kautta otettavien yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Lisäksi käyttäjiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Harvinaisissa tapauksissa yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on todettu hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet

10 hengenvaarallisiin sisäisiin vatsaonteloverenvuotoihin. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta. Muut sairaudet Naisilla, joilla on hypertriglyseridemia tai sitä esiintyy suvussa, saattaa olla suurentunut haimatulehduksen riski yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, mutta kliinisesti merkitsevä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Vain merkittävän verenpaineen nousun yhteydessä yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on aiheellista lopettaa välittömästi. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö tulee keskeyttää, jos niiden käytön aikana hypertensiopotilaan jatkuvasti koholla olevat verenpainearvot tai verenpaineen merkittävä nousu eivät reagoi riittävästi verenpainelääkitykseen. Tablettien käyttöä voidaan jatkaa, jos verenpainelääkityksellä saadaan aikaan normotensio. Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu esiintyneen sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivet, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikentyminen. Perinnöllistä angioedeemaa sairastavilla naisilla estrogeenien käyttö saattaa aiheuttaa tai pahentaa angioedeeman oireita. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen voi olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksafunktioarvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos aiemmin raskausaikana tai aiemman sukupuolihormonien käytön aikana ilmennyt kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, matalaestrogeenisia yhdistelmäehkäisytabletteja (< 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia) käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä diabeetikkoja tulee kuitenkin seurata huolellisesti erityisesti ehkäisytablettien käytön alkuvaiheessa. Endogeenisen depression, epilepsian, Crohnin taudin ja colitis ulcerosan pahenemista on raportoitu ilmenneen yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskiin taipuvaisten käyttäjien tulisi välttää altistumista auringolle ja ultraviolettisäteilylle yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Lääkärintutkimus Ennen Leverette-tablettien käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista, potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi), ja raskaus on suljettava pois. Potilaan verenpaine on mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (katso kohta 4.3) ja varoitukset (katso kohta 4.4). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin

11 tietoihin, kuten Leverette-valmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa. Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti, Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta. Tehon heikkeneminen Leverette-yhdistelmäehkäisytablettien ehkäisyteho voi heikentyä jos tabletteja unohdetaan ottaa (katso kohta 4.2) ruoansulatuskanavan oireiden yhteydessä (katso kohta 4.2) jos eräitä muita lääkevalmisteita otetaan samanaikaisesti (katso kohta 4.5). Syklikontrollin heikentyminen Kaikki yhdistelmäehkäisytabletit voivat aiheuttaa epäsäännöllistä verenvuotoa emättimestä (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa), etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllistä vuotoa kannattaa alkaa tutkia vasta noin kolme kuukautiskiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ei-hormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet ovat perusteltuja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Näihin voi sisältyä myös kaavinta. Joissakin tapauksissa lumetablettijakson aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, käyttäjä ei todennäköisesti ole raskaana. Jos tabletteja ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, LAPP-hypolaktasia (saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos) tai glukoosigalaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä valmistetta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Huomaa: Mahdollisten yhteisvaikutusten varalta tulee tutustua kaikkien samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Leverette-valmisteeseen Yhteisvaikutuksia voi esiintyä käytettäessä mikrosomaalisia entsyymejä indusoivia lääkkeitä, mikä voi suurentaa sukupuolihormonien puhdistumaa ja aiheuttaa läpäisyvuotoa ja/tai ehkäisyn pettämisen.

12 Hoito Entsyymi-induktio on havaittavissa jo muutaman hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen entsyymi-induktio havaitaan yleensä muutaman viikon sisällä. Entsyymi-induktio voi jatkua vielä noin neljän viikon ajan lääkehoidon päätyttyä. Lyhytaikainen hoito Käytettäessä entsyymejä indusoivia lääkkeitä yhdistelmäehkäisytablettien lisäksi on käytettävä tilapäisesti estemenetelmää tai jotain muuta ehkäisymenetelmää. Estemenetelmää on käytettävä koko samanaikaisen lääkehoidon ajan ja vielä 28 päivän ajan sen loppumisen jälkeen. Jos lääkehoito kestää kauemmin kuin yhdistelmäehkäisytablettipakkauksen vaikuttavia aineita sisältävät tabletit, lumetabletit on hävitettävä ja seuraava yhdistelmäehkäisytablettipakkaus on aloitettava heti. Pitkäaikainen hoito Naisille, jotka käyttävät pitkäaikaisesti entsyymejä indusoivia lääkeaineita, suositellaan jonkin muun luotettavan, ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä. Kirjallisuudessa on raportoitu seuraavia yhteisvaikutuksia. Aineet, jotka lisäävät yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaa (entsyymi-induktion aiheuttama yhdistelmäehkäisytablettien tehon heikkeneminen), esimerkiksi: Barbituraatit, bosentaani, karbamatsepiini, fenytoiini, primidoni, rifampisiini ja HIV-lääkkeet ritonaviiri, nevirapiini ja efavirentsi sekä mahdollisesti myös felbamaatti, griseofulviini, okskarbatsepiini, topiramaatti ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet. Aineet, joilla on vaihteleva vaikutus yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaan: Useat HIV-proteaasinestäjien ja ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmät (mukaan lukien yhdistelmät HCV:n estäjien kanssa) saattavat suurentaa tai pienentää estrogeenin tai progestiinin pitoisuutta plasmassa, kun yhdistelmäehkäisytabletteja käytetään samanaikaisesti. Näiden muutosten kokonaisvaikutus voi tietyissä tapauksissa olla kliinisesti merkittävä. Tämän vuoksi samanaikaisen HIV/HCV-lääkityksen valmisteyhteenveto pitää tarkistaa mahdollisten yhteisvaikutusten varalta ja niiden suhteen annettujen suositusten osalta. Naisen, joka käyttää proteaasinestäjää tai ei-nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää, on käytettävä lisäehkäisynä jotain estemenetelmää, jos yhteisvaikutuksen mahdollisuutta epäillään. Aineeet, jotka vähentävät yhdistelmäehkäisytablettien puhdistumaa (entsyyminestäjät): Entsyyminestäjien kanssa mahdollisesti esiintyvien yhteisvaikutusten kliininen merkitys on tuntematon. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö voi nostaa estrogeenin, progestiinin tai molempien plasmapitoisuutta. 60 mg/vrk -etorikoksibiannoksen on osoitettu nostavan etinyyliestradiolin plasmapitoisuutta 1,4- kertaiseksi ja 120 mg/vrk -annoksen 1,6-kertaiseksi, kun etorikoksibia käytetään samanaikaisesti 0,035 mg:aa etinyyliestradiolia sisältävien hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden kanssa.

13 Leverette-valmisteen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Yhdistelmäehkäisytabletit saattavat muuttaa muiden vaikuttavien aineiden metaboliaa, jolloin niiden pitoisuus plasmassa ja kudoksessa voi joko nousta (esim. siklosporiini) tai laskea (esim. lamotrigiini). Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että etinyyliestradioli estää CYP1A2:n substraattien puhdistumaa, mikä nostaa niiden plasmapitoisuutta lievästi (esim. teofylliini) tai kohtalaisesti (esim. titsanidiini). Laboratoriotutkimukset Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräiden laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä laboratorioarvojen viitealueella. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Leverette-tabletteja ei saa käyttää raskauden aikana. Jos nainen tulee raskaaksi Leverette-tablettien käytön aikana, valmisteen käyttö pitää heti lopettaa. Laajojen epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski lapsella ei ole suurentunut raskautta edeltäneen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön yhteydessä, eikä teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Kun Leverette-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Imetys Ehkäisytabletit saattavat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi yhdistelmäehkäisytablettien käyttöä ei suositella, ennen kuin lapsen imetys on lopetettu kokonaan. Pieniä määriä kontraseptiivisia steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä rintamaitoon. Niillä voi olla vaikutusta lapseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Leverette-tableteilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on ilmoitettu etinyyliestradiolia/levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana: Elinjärjestelmä Silmät Ruoansulatuselimistö Immuunijärjestelmä Yleinen ( 1/100, <1/10) Pahoinvointi Vatsakipu Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Oksentelu Ripuli Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Piilolinssien huono sieto Yliherkkyys

14 Elinjärjestelmä Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Tutkimukset Painonnousu Painonlasku Aineenvaihdunta ja ravitsemus Nesteen kertyminen elimistöön Hermosto Päänsärky Migreeni Verisuonisto Laskimo- ja valtimotromboembolia Psyykkiset häiriöt Masentuneisuus Seksuaalivietin Seksuaalivietin Sukupuolielimet ja rinnat Mielialamuutokset Rintojen arkuus Rintojen kipu heikentyminen Rintojen suureneminen lisääntyminen Rintojen eritevuoto Emätineritteen muutokset Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma Nokkosihottuma Erythema nodosum Erythema multiforme Valittujen haittavaikutusten kuvaus Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. Alla luetellaan yhdistelmäehkäisytablettien ryhmään liittyviä haittavaikutuksia, jotka ovat esiintyvyydeltään hyvin harvinaisia tai joiden oireet ilmaantuvat myöhään (ks. myös kohdat 4.3 ja 4.4). Kasvaimet Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä rintasyöpädiagnoosien esiintyvyys on hieman suurentunut. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyövän kokonaisriskiin. Sen syy-yhteyttä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei tunneta. Lisätietoja on kohdissa 4.3 ja 4.4. Maksakasvaimet (hyvän- ja pahanlaatuiset) Muut sairaudet Haimatulehduksen lisääntynyt riski naisilla, joilla on hypertriglyseridemia Korkea verenpaine Sellaisen tilan esiintyminen tai paheneminen, jonka ei tiedetä välttämättä liittyvän yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon menetys Perinnöllistä angioedeemaa sairastavilla naisilla ulkoisen estrogeenin käyttö saattaa aiheuttaa tai pahentaa angioedeeman oireita Maksan toimintahäiriöt Muutokset glukoositoleranssissa tai vaikutukset perifeeriseen insuliiniresistenssiin Crohnin tauti, haavainen paksusuolentulehdus Kloasma Yhteisvaikutukset

15 Läpäisyvuotoa ja/tai ehkäisytehon pettämistä voi esiintyä muiden lääkkeiden (entsyymien indusoijien) ja ehkäisytablettien yhteisvaikutusten seurauksena (ks. kohta 4.5). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FIMEA. 4.9 Yliannostus Yliannostuksen ei ole raportoitu aiheuttavan vakavia haittavaikutuksia. Yhdistelmäehkäisytablettien mahdollisia yliannostusoireita ovat pahoinvointi, oksentelu, nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidoottia ei ole. Hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmät, ATC-koodi: G03AA07 Pearlin kokonaisluku oli (menetelmän virhearvo + potilaan virhearvo): 0,59 (ylempi kaksisuuntainen 95 %:n luottamusraja: 0,85). Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ehkäisyteho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkeimpiä ovat ovulaation estyminen ja kohdunkaulan liman koostumuksen muuttuminen. 5.2 Farmakokinetiikka Etinyyliestradioli Imeytyminen Suun kautta otettu etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus seerumissa, noin 100 pg/ml, saavutetaan suun kautta otetun 30 mikrogramman etinyyliestradioliannoksen jälkeen 1-1,5 tunnissa. Imeytymisen ja maksan ensikierron aikana etinyyliestradioli metaboloituu voimakkaasti, minkä johdosta suun kautta otetun lääkkeen keskimääräinen biologinen hyötyosuus on noin % (yksilöllinen vaihtelu noin). Jakautuminen Etinyyliestradioli sitoutuu voimakkaasti (noin 98 %), mutta epäspesifisesti seerumin albumiiniin, ja indusoi SHBG-pitoisuuden nousua seerumissa. Etinyyliestradiolin absoluuttinen jakautumistilavuus on 5 l/kg. Biotransformaatio Etinyyliestradiolin presysteeminen konjugaatio tapahtuu sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradioli metaboloituu pääasiassa aromaattisen hydroksylaation kautta. Reaktiossa muodostuu

16 laajasti erilaisia hydroksyloituja ja metyloituja metaboliitteja, jotka esiintyvät seerumissa vapaina metaboliitteina ja konjugoituneina glukuronidien ja sulfaattien kanssa. Metabolinen puhdistuma seerumista on 5 ml/min/kg. Eliminaatio Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa pienenee kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat noin 1-2 tuntia ja noin 20 tuntia. Etinyyliestradioli ei erity muuttumattomassa muodossa. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 4:6. Puoliintumisaika on noin 1 vrk. Vakaa tila Etinyyliestradiolipitoisuus seerumissa lisääntyy noin 40 % 150 mg levonorgestreelia ja 30 mg etinyyliestradiolia sisältävien tablettien jatkuvan käytön yhteydessä. Johtuen seerumin puhdistuman terminaalivaiheen vaihtelevasta puoliintumisajasta ja päivittäisestä annostelusta vakaa tila saavutetaan noin 5 päivän annostuksen kuluttua. Levonorgestreeli Imeytyminen Suun kautta otettu levonorgestreeli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus seerumissa, noin 3 4 ng/ml, saavutetaan suun kautta otetun 150 mikrogramman levonorgestreeliannoksen jälkeen 1 tunnissa. Biologinen hyötyosuus on lähes 100 %. Jakautuminen Levonorgestreeli sitoutuu seerumin albumiiniin ja sukupuolihormonia sitovaan globuliiniin (SHBG). Vain 1,5 % lääkkeen kokonaismäärästä seerumissa esiintyy vapaana steroidina, noin 65 % on spesifisesti sitoutuneena SHBG:hen ja noin 35 % epäspesifisesti sitoutuneena albumiiniin. Etinyyliestradiolin indusoima SHBG-pitoisuuden nousu vaikuttaa levonorgestreelin suhteelliseen jakautumiseen eri proteiinifraktioihin. Sitojaproteiinin induktion seurauksena SHBG:hen sitoutunut fraktio lisääntyy ja albumiiniin sitoutunut fraktio vähenee. Biotransformaatio Levonorgestreeli metaboloituu elimistössä täysin steroidimetabolismin tyypillisiä reittejä. Puhdistuma seerumista on noin 1,5 ml/min/kg. Eliminaatio Levonorgestreelin pitoisuus seerumissa vähenee kahdessa vaiheessa. Ensimmäisen vaiheen puoliintumisaika on noin 1 tunti ja jälkimmäisen vaiheen puoliintumisaika on noin 20 tuntia. Levonorgestreeli metaboloituu täysin ennen erittymistä. Sen metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen (ulosteeseen) suhteessa noin 1:1. Metaboliittien eliminaation puoliintumisaika on noin 1 päivä. Vakaa tila Leverette-tablettien jatkuvan käytön yhteydessä levonorgestreelipitoisuus seerumissa nousee noin nelinkertaiseksi ja vakaa tila saavutetaan hoitosyklin toisella puoliskolla. SHBG:n pitoisuus seerumissa, joka

17 estradiolin vaikutuksesta kasvaa 1,7-kertaiseksi, vaikuttaa levonorgestreelin farmakokinetiikkaan, minkä seurauksena puhdistuma seerumista ja jakautumistilavuus ovat vakaassa tilassa alhaisempia, noin 0,7 ml/min/kg. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa (yleiset toksisuustutkimukset, genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset sekä lisääntymistoksikologiset tutkimukset) ei ole havaittu muita kuin sellaisia vaikutuksia, joiden voidaan katsoa perustuvan etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin tunnettuun hormoniprofiiliin. On kuitenkin muistettava, että sukupuolisteroidit saattavat edistää tiettyjen hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vaikuttavia aineita sisältävät tabletit (keltainen): Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Povidoni K30 Krospovidoni, tyyppi A Magnesiumstearaatti Päällyste: Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolisoitu Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 3350 Talkki (E553b) Keltainen rautaoksidi (E172) Kalvopäällysteiset lumetabletit (valkoinen): Tabletin ydin: Vedetön laktoosi Povidoni K30 Magnesiumstearaatti Tabletin kalvopäällyste: Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolisoitu Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 3350 Talkki (E553b) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys

18 Säilytä alle 30 ºC. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Alumiiniläpipainopakkaus ja PVC/PVDC-läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 1 x 21+7 kalvopäällysteistä tablettia (21 vaikuttavaa ainetta sisältävää tablettia plus 7 lumetablettia) 3 x 21+7 kalvopäällysteistä tablettia (21 vaikuttavaa ainetta sisältävää tablettia plus 7 lumetablettia) 6 x 21+7 kalvopäällysteistä tablettia (21 vaikuttavaa ainetta sisältävää tablettia plus 7 lumetablettia) 13 x 21+7 kalvopäällysteistä tablettia (21 vaikuttavaa ainetta sisältävää tablettia plus 7 lumetablettia) Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole saatavilla. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Exeltis Healthcare S.L. Av. Miralcampo 7-Poligono Ind. Miralcampo 19200, Azuqueca de Henares Guadalajara Espanja 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ